«Ацетаминофен» — наиболее широко используемое обезболивающее и жаропонижающее ЛС в педиатрии, доступное в разл. формах, дозировках и комбинациях. Следовательно, «Ацетаминофен» обычно доступен в домашних условиях, где он м.б. непреднамеренно проглочен маленькими детьми, принят в результате преднамеренной передозировки подростками и взрослыми или неправильно дозирован для всех возрастов.
В США токсическое воздействие «Ацетаминофена» остается наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности и основной причиной смерти от умышленного отравления.
а) Патофизиология. Токсический эффект «Ацетаминофена» проявляется в результате образования высоко реактивного промежуточного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI; англ. N-acetyl-p-benzoquinone imine). При терапевтическом использовании только небольшой процент (~5%) от дозы метаболизируется ферментом цитохрома P450 печени CYP2E1 в N-ацетил-п-бензохинонимин, который затем немедленно связывается с глутатионом с образованием нетоксичного конъюгата меркаптуровой кислоты.
При передозировке запасы глутатиона переполняются, и свободный N-ацетил-п-бензохинонимин может объединяться с макромолекулами печени, вызывая гепатоцеллюлярный некроз. Обычно считается, что разовая острая токсическая доза «Ацетаминофена» составляет >200 мг/кг для детей и более 7,5-10 г для подростков и взрослых. Повторное введение «Ацетаминофена» в дозах, превышающих терапевтические (>90 мг/кг/сут в течение последовательных дней) у некоторых детей может привести к повреждению печени или печеночной недостаточности, особенно при лихорадке, обезвоживании, плохом питании и др. состояниях, способствующих снижению уровня глутатиона.
Любой ребенок с острым отравлением, принявший >200 мг/кг (необычно для детей <6 лет) или намеренно принявший токсическую дозу ЛП, должен быть направлен в ЛПУ для клинического обследования и измерения уровня «Ацетаминофена» в сыворотке крови.
б) Клинические и лабораторные проявления. Классически описаны 4 основные стадии токсического воздействия «Ацетаминофена» (табл. 10). Т.о., диагноз отравления «Ацетаминофеном» не может основываться только на клинических симптомах, а требует изучения истории болезни пациента, симптомов и лабораторных данных. Если есть подозрение на интоксикацию, уровень «Ацетаминофена» в сыворотке крови следует измерить через 4 ч после указанного времени приема.
Для пациентов, обращающихся за МП более чем через 4 ч после приема ЛП, следует получить статический уровень «Ацетаминофена».
Уровни «Ацетаминофена», полученные менее чем через 4 ч после приема внутрь, за исключением «не обнаружено», трудно интерпретируемы и не м.б. использованы для оценки потенциальной токсичности. Др. важные базовые лабораторные тесты включают печеночные трансаминазы, тесты функции почек и параметры коагуляции.
в) Лечение. При выборе лечения для пациента с предполагаемым или подтвержденным отравлением «Ацетаминофеном» после проведения базовых обследований важно отнести пациента к одной из следующих четырех категорий.
1. Профилактическое направление. По определению, пациенты этой категории имеют нормальные показатели ACT. Если уровень «Ацетаминофена» известен и прием был осуществлен в течение 24 ч, решения о лечении базируются на падении уровня по номограмме Румака-Мэтью (рис. ниже). Любого пациента с уровнем «Ацетаминофена» в сыворотке крови в пределах возможного или вероятного диапазона гепатотоксичности, согласно номограмме, следует лечить N-ацетилцистеином. Эта номограмма предназначена только для пациентов, которые поступают в течение 24 ч после однократного приема внутрь токсических доз «Ацетаминофена» с известным временем приема.
Номограмма Румака-Мэтью при отравлении ацетаминофеном, полулогарифмический график зависимости плазменных концентраций ацетаминофена от времени. Меры предосторожности при использовании этой диаграммы: временные координаты отражают время после приема «Ацетаминофена»; сывороточные концентрации, полученные в течение 4 ч, не поддаются интерпретации; график следует использовать только в отношении однократной острой передозировки с известным временем приема. Использование этой номограммы нецелесообразно в случае хронической интоксикации, или, если время приема неизвестно, осторожное ее использование рекомендуется в случаях одновременного приема лекарственных препаратов, замедляющих перистальтику желудочно-кишечного тракта. Для определения токсичности и непосредственного лечения в США обычно используется нижняя сплошная линия, тогда как верхняя линия обычно используется в Европе.
Если лечение рекомендовано, они должны получать ацетилцистеин («N-ацетилцистеин») внутрь ацетилцистеин («Мукомист») или в/в (ацетадот*) в течение 24 или 21 ч соответственно. Следует повторить анализ крови на ACT и «Ацетаминофен» к концу этого интервала. Если ACT остается в пределах нормы, а уровень «Ацетаминофена» снижается до неопределяемого уровня, лечение м.б. прекращено. Если уровень ACT повышается, пациент переходит к следующей категории лечения (повреждение). Если «Ацетаминофен» все еще присутствует, лечение следует продолжать до тех пор, пока уровень не снизится до неопределяемого.
P.S. *В РФ не зарегистрирован.
Для пациента с задокументированным уровнем «Ацетаминофена», нормальными показателями ACT и неизвестным временем приема токсической дозы, лечение должно продолжаться до тех пор, пока уровень не снизится до неопределяемого, с нормальными показателями трансаминаз.
Невозможно переоценить важность начала терапии в/в или пероральным введением ацетилцистеина («N-ацетилцистеина») не позднее, чем через 8 ч с момента приема внутрь. Ни один пациент, независимо от объема принятого ЛП, который получил ацетилцистеин («N-ацетилцистеин») в течение 8 ч после передозировки, не должен умереть от печеночной недостаточности. Чем дольше откладывается начало лечения от отметки 8 ч, тем выше риск острой печеночной недостаточности. Любой пациент, поступивший через 8 ч после передозировки «Ацетаминофена», должен эмпирически начинать курс ацетилцистеина («N-ацетилцистеина») в ожидании лабораторных результатов.
2. Повреждение печени. Такие пациенты демонстрируют признаки гепатоцеллюлярного некроза, проявляющиеся сначала повышением уровня трансаминаз печени (обычно сначала ACT, затем АЛТ), за которым следует повышение МНО. Любому пациенту этой категории требуется терапия ацетилцистеином («N-ацетилцистеином») (в/в или внутрь). Вопрос о том, когда следует прекратить терапию у клинически здорового пациента, остается спорным, но в целом это можно сделать после того, как трансаминазы и МНО достигли пика и значительно снизились «до нормы» (они не обязательно должны быть нормальными). У большинства пациентов ферменты печени достигают пика через 3-4 сут после приема.
3. Острая печеночная недостаточность. Критерии Королевского колледжа используются для выявления пациентов, которым необходима пересадка печени.
Эти критерии включают ацидемию (pH сыворотки <7,3) после адекватной жидкостной реанимации, коагулопатию (МНО >6), почечную дисфункцию (креатинин >3,4 мг/дл) и печеночную энцефалопатию III или IV степени. Молочная кислота в сыворотке крови >3 ммоль/л (после в/в-введения жидкости) повышает чувствительность и специфичность критериев прогнозирования смерти без трансплантации печени. Степень повышения уровня трансаминаз не влияет на процесс принятия решения.
4. Многократный прием супратерапевтических доз. Пациенты, принимающие «Ацетаминофен», особенно склонны к непреднамеренной передозировке из-за приема нескольких ЛП, содержащих этот ЛП, или просто потому что люди считают его безопасным в какой бы то ни было дозе. Прием в количествах, значительно превышающих рекомендуемую суточную дозу, в течение нескольких дней или более подвергает пациента риску поражения печени. Поскольку номограмма Румака-Мэтью не используется в этом случае, применяется консервативный подход. Бессимптомному пациенту с нормальными показателями ACT и уровнем «Ацетаминофена» <10 мкг/мл, терапия не показана.
Нормальные показатели ACT и повышенный уровень «Ацетаминофена» оправдывают терапию ацетилцистеином («N-ацетилцистеином»), по крайней мере, на время, достаточное для метаболизма ЛП, при сохранении нормальных показателей ACT. При повышенном уровне ACT пациента помещают в категорию «повреждение печени», описанную выше. Пациенту с симптомами (напр., болью в правом верхнем квадранте живота, рвотой, желтухой) следует начать лечение ацетилцистеином («N-ацетилцистеином») в ожидании результатов лабораторных исследований.
Ацетилцистеин («N-ацетилцистеин»)* доступен в пероральной и в/в-формах, обе считаются одинаково эффективными (схемы дозирования пероральной и в/в-форм см. в табл. 7). В/в-форма назначается пациентам с трудноизлечимой рвотой, с признаками печеночной недостаточности и беременным. Пероральный ацетилцистеин («N-ацетилцистеин») имеет неприятный вкус и запах и для улучшения переносимости курса лечения м.б. смешан с безалкогольным напитком или фруктовым соком или введен через назогастральный зонд. В/в-введение ацетилцистеина («N-ацетилцистеина») (в виде стандартного 3% р-ра во избежание введения избытка свободной воды, обычно в 5% р-ре декстрозы), особенно начальной нагрузочной дозы, у некоторых пациентов связано с развитием анафилактоидной реакции (не опосредованные IgE).
Данные реакции обычно устраняются путем прекращения инфузии; введением дифенгидрамина, альбутерола и/или эпинефрина по показаниям; и возобновлением инфузии с более медленной скоростью, как только симптомы исчезнут. В/в-введение ацетилцистеина («N-ацетилцистеина») также связано с небольшим повышением показателей МНО (диапазон 1,2-1,5) из-за лабораторного вмешательства. Однако при в/в-введении в печень доставляется меньше ЛС по сравнению с пероральным режимом. В результате многие токсикологи теперь рекомендуют более высокие дозы ЛП для в/в-вливания пациентам с серьезными передозировками. Трансаминазы, синтетическая функция и функция почек подлежат ежедневному контролю, пока пациент получает ацетилцистеин («N-ацетилцистеин»).
Пациентам с ухудшением функции печени или клиническим статусом показано более частое лабораторное наблюдение. В настоящее время решение о прекращении терапии ацетилцистеином («N-ацетилцистеином»), о направлении пациента для трансплантации и часто для введения в/в ацетилцистеина («N-ацетилцистеина») пациентам с очень высокими уровнями «Ацетаминофена» или признаками травмы обычно принимается индивидуально. Консультации с регионального РСС и мед. токсикологом могут упростить уход за этими пациентами, в итоге сокращая продолжительность госпитализациии улучшая результаты лечения.
P.S. *В РФ зарегистрирован ацетилцистеин, противопоказан детям <14 лет (для дозировки 600 мг), <6 лет (для дозировки 200 мг), <2 лет (для дозировки 100 мг).
