Заболевания спектра оптиконевромиелита классически проявляются эпизодами неврита зрительного нерва и/или продольно обширным поперечным миелитом. Открытие патогенных АТл к белку водного канала астроцитов AQP4 и включение этих АТл в пересмотренные ДК 2015 г. не только позволило клиницистам четко отличить расстройства, обусловленные наличием АТл к AQP4, от др. демиелинизирующих состояний, но и расширило спектр группы расстройств, включив синдромы ствола ГМ (напр., синдром area postrema) и рецидивирующие формы неврита зрительного нерва и поперечного миелита (см. табл. 1).
АТл к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину недавно были идентифицированы во многих АТл «-» презентациях, причем сообщений о наличии обоих видов АТл у одного человека не поступало.
а) Эпидемиология. АТл к AQP4 при данном заболевании обычно наблюдается у пожилых людей, а к гликопротеину — у детей и молодых людей, но оба вида АТл могут присутствовать в широком возрастном диапазоне. Популяционные исследования значительно различаются, но предполагают, что случаи заболеваний у детей составляет 0,5-4,5%.
AQP4-АТл-управляемый нейромиелит значительно чаще встречается у женщин, а гликопротеин-АТл-ассоциированные расстройства имеют лишь незначительное преобладание женского пола. Данная форма заболевания оптического спектра нейромиелита характернее для азиатов, чем для негроидной/белой расы, и, по-видимому, имеет более высокий уровень смертности у лиц африканского происхождения.
Хотя большинство случаев оптического нейромиелита являются идиопатическими, и сообщалось лишь о единичных семейных случаях, существует несколько известных генетических факторов риска, включая аллель HLA-DRB1*0301 и однонуклеотидный полиморфизм CD58, которые способствуют развитию заболевания в определенных группах населения.
б) Патогенез. Водные каналы, против которых направлено АТл класса IgG к AQP4, наиболее распространены на отростках астроцитов в перивентрикулярных областях, стволе ГМ, зрительных нервах и спинном мозге. АТл, в основном подтипа IgG1, связывается с внеклеточными петлями белка AQP4, активируя классический путь комплемента с компонентами С5b-С9, что приводит к притяжению и дегрануляции лейкоцитов и вызывает гибель астроцитов.
Хемокины из гибнущих астроцитов и активированных лейкоцитов притягивают макрофаги, приводя к гибели олигодендроцитов и нейронов с последующим некрозом/даже кавитацией в пораженных тканях.
в) Клинические признаки. Заболевания спектра оптиконейромиелита чаще всего проявляются невритом зрительного нерва, поперечным миелитом, синдромом поражения area postrema с характерными трудно купируемыми рвотой/икотой. Симптомы и признаки поперечного миелита зависят от уровня и стадии воспалительных изменений в спинном мозге.
Неврит зрительного нерва/поперечный миелит могут возникать одновременно/быть разделены во времени неделями/годами. У некоторых пациентов наблюдаются судороги и энцефалопатия, имитирующие острый диссеминированный энцефаломиелит. У др. манифестируют эндокринопатии, напр. синдром неадекватной секреции АДГ, несахарный диабет/гиперинсулинемия, нарушение полового созревания/ожирение. Заболевания спектра оптиконейромиелита м.б. обусловлены др. аутоиммунными состояниями, напр. СКВ, синдром Шегрена, СД и тиреоидитом.
г) Визуализация и лабораторные результаты. Нейровизуализирующие исследования должны охватывать весь спинной мозг, зрительные нервы при наличии зрительных симптомов и ГМ. Результаты визуализации ГМ м.б. в норме, м.б. представлены негрубыми изменениями в трактах белого в-ва/большими туманными плохо определяемыми поражениями белого в-ва и/или вовлечением серого в-ва, напр. таламических ядер. Поражения ГМ часто локализуются в областях с высокой экспрессией АТл к AQP4, напр. периакведуктальном сером в-ве, дорсальной части ствола ГМ и промежуточном мозге (рис. ниже).
Магнитно-резонансная томография спинного мозга и зрительного нерва при заболеваниях спектра оптиконейромиелита. Визуализация спинного мозга в контексте острого миелита при вышеуказанном заболевании обычно выявляет продольно обширный поперечный миелит, распространяющийся на ≥3 позвоночных сегмента. Сагиттальная Т2-взвешенная магнитно-резонансная томограмма грудного отдела спинного мозга (A) демонстрирует типичный продольно обширный поперечный миелит, вовлекающий большую часть грудного отдела спинного мозга (стрелки). Это поражение способствует развитию синдрома фиксированного спинного мозга, как показано на осевых Т2-взвешенных (B; стрелки) и T1-взвешенных томограммах с гадолинием (C; стрелки). Цервикальный продольно обширный поперечный миелит может распространяться в продолговатый мозг, характерный паттерн заболеваний спектра оптиконейромиелита, демонстрируемый в части D (стрелки; сагиттальная Т2-взвешенная магнитно-резонансная томограмма) и E (стрелки; сагиттальная Т1-взвешенная магнитно-резонансная томограмма с гадолинием). Острые поражения м.б. представлены в/просветной гипоинтензией, как показано на сагиттальной T1-взвешенной магнитно-резонансной томограмме (F — стрелка); в этом примере область гипоинтензии окружена ободком усиления гадолиния. Хронические последствия продольно обширного поперечного миелита могут включать продольно обширные сегменты атрофии спинного мозга, как показано на Т2-взвешенной магнитно-резонансной томограмме с использованием сагиттальной плоскости (G — две стрелки указывают на атрофический сегмент, а верхняя стрелка — на нормальный диаметр незатронутого шейного отдела спинного мозга) и осевую плоскость (H — стрелка указывает на атрофичный участок спинного мозга). Быстрая спиновая эхо-Т2-взвешенная магнитно-резонансная томограмма с подавлением жира в аксиальной (I) и корональной (J) плоскостях демонстрирует повышение сигнала на протяжении большей части длины левого зрительного нерва, особенно его задней части (стрелки). Аксиальная T1-взвешенная магнитно-резонансная томограмма с гадолинием выявляет усиление оптической хиазмы (K — стрелки). Продемонстрированы изображения двух разных пациентов с острой болью при заболеваниях спектра оптиконейромиелита.
При визуализации спинного мозга м.б. выявлен короткий/продольно обширный поперечный миелит; продольно обширный неврит зрительного нерва с вовлечением хиазмы чаще встречается при АТл к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину, но может встречаться в обоих вариантах.
Результаты визуализации обычно можно отличить от таковых при рассеянном склерозе по отсутствию дискретных, четко очерченных овальных поражений в перивентрикулярном белом в-ве, но АТл-ассоциированный нейромиелит не м.б. надежно диагностирован только по результатам визуализации.
AQP4-ATл можно обнаружить как в сыворотке, так и в ликворе, причем сыворотка более чувствительна. АТл к гликопротеину чаще выявляется в сыворотке крови, что подразумевает экстратекальную их выработку. Если существует высокое клиническое подозрение на АТл-ассоциированное расстройство, но тест отрицательный, важно понимать, что существует ряд методов с разл. чувствительностью, в связи с чем м.б. показано повторное обследование. СМЖ у пациентов с нейромиелитом часто содержит большое количество лейкоцитов, причем при АТл к гликопротеину это значение выше. В отличие от PC, олигоклональные полосы при данной патологии обычно отсутствуют.
д) Диагностика и дифференциальная диагностика. Международная группа экспертов по диагностике оптического нейромиелита опубликовала новые критерии заболеваний спектра оптиконейромиелита в 2015 г. Они уделяли большое внимание наличию/отсутствию AQP4-АТл (см. табл. 1). У серопозитивных пациентов после исключения альтернативных диагнозов требуется только один основной ДК: неврит зрительного нерва, поперечный миелит, синдром поражения area postrema, нарколепсия, диэнцефальный синдром с соответствующими поражениями на МРТ.
Если AQP4-АТл нет, диагноз подтверждается двумя основными ДК. ДД включает др. демиелинизирующие расстройства, напр. рассеянный склероз/острый диссеминированный энцефаломиелит; васкулит и ревматологические расстройства, напр. СКВ, болезнь Бехчета и нейросаркоидоз (обычно сопровождающиеся др. неврологическими проявлениями); идиопатический поперечный миелит, тропический спастический парапарез и вирусный энцефаломиелит (ни один из которых не имеет АТл, характерных нейромиелиту, в сыворотке крови/ликворе); генетические расстройства, напр., гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/мутация в гене DAR.S; метаболические причины, такие как дефицит биотинидазы и рибофлавин-чувствительные состояния; идиопатические причины изолированного неврита зрительного нерва/др. острых форм монокулярной/бинокулярной потери зрения (табл. 10).
Дополнительно, в зависимости от локализации поражения, в ДД включают лимфому, гистиоцитоз клеток Лангерганса, туберкулез и дефицит витаминов В12/Е.
е) Лечение. Лечение включает:
1) немедленное начало и длительную санацию от АТл;
2) минимизацию повреждения ЦНС;
3) симптоматическую терапию.
Лечение первых эпизодов и рецидивов в остром периоде проводят метилпреднизолоном 20-30 мг/кг в сутки (максСД 1000 мг/сут) обычно 5 дней, но при тяжелом течении лечение м.б. продлено. Рекомендуется прием внутрь, особенно если нет результатов анализа на АТл при выписке. Если наблюдается минимальное улучшение в остром периоде, то до/после в/в Ig (2 г/кг 2-5 дней) и повторного курса ГКС м.б. рассмотрено проведение плазмафереза. Ритуксимаб можно применять как в остром периоде, так и для предотвращения дальнейших рецидивов.
При взрослом AQP4-АТл-положительном нейромиелите эффективные варианты болезнь-модифицирующей терапии включают азатиоприн, микофенолата мофетил и ритуксимаб. Небольшие ретроспективные исследования AQP4-АТл-положительного нейромиелита у детей подтвердили преимущество применения мофетила микофенолата и ритуксимаба с целью снижения частоты рецидивов. Предварительные данные у взрослых свидетельствуют о том, что экулизумаб, моноклональное АТл против белка комплемента С5, снижает вероятность рецидива и инвалидизации у пациентов с тяжелым нейромиелитом. Пилотное исследование тоцилизумаба, моноклонального АТл к ИЛ-6, продемонстрировало эффективность при AQP4-АТл-ассоциированном нейромиелите у взрослых.
В настоящее время продолжаются испытания сатрализумаба, гуманизированного моноклонального АТл к ИЛ-6, как у взрослых, так и у детей. ЛП, используемые в лечении рассеянного склероза, неэффективны/могут усугубить рецидив, что еще раз подчеркивает важность точного диагноза.
ж) Прогноз. Большинство AQP4-АТл-положительных пациентов имеют рецидивирующий фенотип с прогрессирующим нарастанием инвалидности, тогда как пациенты с АТл к гликопротеину могут иметь монофазное течение заболевания. В рецидивирующих фенотипах частота рецидивов выше у пациентов с AQP4-АТл-ассоциированными расстройствами, нежели при наличии АТл к гликопротеину, и некоторые исследования указывают на более полное выздоровление и благоприятный долгосрочный прогноз при втором варианте нейромиелита. Как и у взрослых с нейромиелитом, у детей часто сохраняется неврологический дефицит, влияющий на остроту зрения, поля зрения, цветовое зрение, моторную и сенсорную функцию, баланс и функцию кишечника/мочевого пузыря, а наилучшие результаты терапии достигаются при мультидисциплинарном подходе.
