Термин «нервно-мышечные заболевания» определяет расстройства двигательного аппарата и исключает влияние на мышечную функцию ЦНС. Двигательная единица состоит из четырех компонентов: двигательного нейрона в стволе ГМ/передних рогах спинного мозга; его аксона, который вместе с др. аксонами образует периферический нерв; нервно-мышечного соединения; и всех мышечных волокон, иннервируемых одним двигательным нейроном.
Размер двигательной единицы варьирует у разл. мышц и в зависимости от требуемой точности мышечной функции. В больших мышцах, таких как ягодичная и четырехглавая мышцы бедра, сотни мышечных волокон иннервируются одним двигательным нейроном; в маленьких, тонко настроенных мышцах, таких как стременная мышца/экс-траокулярные мышцы, м.б. соотношение 1:1.
Двигательную единицу контролирует супрасегментарный/верхний мотонейрон, который изменяет св-ва мышечного тонуса, точность движений, взаимное торможение антагонистических мышц во время движения и последовательность мышечных сокращений для достижения плавных, скоординированных движений. Супрасегментарные импульсы также усиливают/подавляют моносинаптический рефлекс растяжения; кортикоспинальный тракт тормозит этот рефлекс.
Заболевания двигательного аппарата часто встречаются у детей. Эти нервно-мышечные заболевания м.б. генетически обусловленными, врожденными/приобретенными, острыми/хроническими, прогрессирующими/статическими. Поскольку специфическая терапия доступна для многих заболеваний, а также из-за генетических и прогностических последствий, важен точный диагноз; из-за сходных клинических проявлений для большинства заболеваний требуется лабораторное подтверждение.
а) Генетическое тестирование. В результате исследований генетических связей и выделения, и клонирования специфических генов выявлено, что специфические нервно-мышечные заболевания связаны со многими хромосомными локусами. В некоторых случаях, напр. при мышечной дистрофии Дюшенна (Duchenne), генетический дефект представляет собой делецию нуклеотидных последовательностей и обусловлен наличием дефектного белкового продукта — дистрофина.
В др. случаях, напр. при миотонической мышечной дистрофии, генетический дефект представляет собой расширение/повторение, а не делецию в кодоне (набор из трех последовательных нуклеотидных повторов, кодирующих одну аминокислоту) со многими копиями определенного кодона (в этом примере они также вызваны аномальной информационной РНК). Некоторые заболевания проявляются в виде АуД и АуР-признаков в разных родословных.
Эти разл. менделевские генотипы м.б. результатом разл. генетических мутаций на разных хромосомах (немалиновая миопатия)/небольших различий в одном и том же гене в одном и том же хромосомном локусе (врожденная миотония), несмотря на многие общие фенотипические особенности и общие гистопатологические данные при мышечной биопсии. Среди нескольких клинически определенных митохондриальных миопатий выделяют специфические делеции митохондриальной ДНК и точечные мутации транспортной РНК.
Паттерны наследования, хромосомные и митохондриальные локусы распространенных нервно-мышечных заболеваний, поражающих младенцев и детей, обобщены в табл. ниже.
Корреляции генотипа и фенотипа не всегда так точны, как хотелось бы для диагностики; многие генетические мутации, даже на разных хромосомах, вызывают один и тот же фенотип, верно и обратное — одна и та же генетическая мутация может привести ко многим клиническим вариациям фенотипа у разных пациентов. Даже такое стереотипное и предсказуемое заболевание, как мышечная дистрофия Дюшенна, вызвано десятками разл. генотипических вариаций вне рамок делеций и мутаций большого гена дистрофина.
Это объясняет, почему специфическая терапия м.б. эффективной у некоторых пациентов и не изменять естественное течение болезни у других.
б) Клинические проявления. Исследование нервно-мышечной системы включает оценку мышечной массы, тонуса и силы. Тонус и силу не следует путать: пассивный тонус — это диапазон движения вокруг сустава; активный тонус — это физиол. сопротивление движению. Отставание головы при подтягивании ребенка за руки в сидячее положение из положения лежа является признаком слабости, а не низкого тонуса. Гипотония м.б. развиваться при нормальной силе/слабо-сти; увеличенные мышцы м.б. слабыми/сильными; тонкие, истощенные мышцы м.б. слабыми/иметь неожиданно нормальную силу.
Выявление этих признаков имеет диагностическое значение. В целом при миопатии слабость мышц распределяется проксимально (за исключением миотонической мышечной дистрофии); невропатии, как правило, имеют дистальное распределение (за исключением ювенильной СМА; табл. 1). Вовлечение лица, языка, нёба и экстраокулярных мышц имеет значение в ДД. Сухожильные рефлексы обычно утрачиваются при невропатиях и заболеваниях двигательных нейронов и уменьшаются, но сохраняются при миопатиях (см. табл. 1).
В диагностике некоторых нервно-мышечных заболеваний важны некоторые специфические клинические особенности.
Фасцикуляции мышц, которые часто лучше всего видны в языке, являются признаком денервации. Сенсорные нарушения указывают на невропатию. Нарастающая слабость характерна для нервно-мышечных расстройств. Миотония специфична для некоторых миопатий.
Некоторые особенности не отличают миопатию от невропатии. Мышечные боли/миалгии обусловлены острым заболеванием миопатического/нейрогенного происхождения. Острый дерматомиозит и острая полиневропатия (синдром Гийена-Барре (Guillain, Barre)) характеризуются миалгиями. Мышечные дистрофии и СМА не сопровождаются мышечной болью. Миалгии также возникают при некоторых метаболических заболеваниях мышц и при ишемической миопатии, включая сосудистые заболевания, такие как дерматомиозит.
Миалгии обозначают остроту, а не характер процесса, так что прогрессирующие, но хронические заболевания, такие как мышечная дистрофия и СМА, не являются болезненными, но острые стадии воспалительных миопатий и острой денервации мышц часто сопровождаются мышечной болью и болезненностью при пальпации. Контрактуры мышц, присутствующие при рождении/развивающиеся позже в ходе болезни, возникают как при миопатических, так и при нейрогенных заболеваниях.
У младенцев мужского пола со слабой двигательной активностью в позднем эмбриональном и в неонатальном периодах, часто не опускаются яички. Они активно втягиваются в мошонку от передней брюшной стенки парой канатиков (шнуров), состоящих из гладкой и поперечнополосатой мышцы, называемой губернакулой. Губернаку-лы ослаблены при многих врожденных нервно-мышечных заболеваниях, включая СМА, миотоническую мышечную дистрофию и многие врожденные миопатии.
ГК младенцев с врожденными нервно-мышечными заболеваниями часто имеет воронкообразную форму, а ребра тонкие и выступающие в результате слабости межреберных мышц во время в/утробного роста. Это явление характерно для детской СМА, но также встречается при миотубулярной миопатии, неонатальной миотонической дистрофии и др. расстройствах (рис. 1). Из-за небольшой мышечной массы МТР м.б. низкой для гестационного возраста.
Рисунок 1. Спинальная мышечная атрофия 1-го типа (болезнь Верднига-Гофмана (Werdnig, Hoffmann)), характерные позы младенцев: А — 6 нед; В — 1 год при выраженной слабости и гипотонии с рождения. Обратите внимание на «лягушачьи» ноги и внутреннюю («ручка кувшина») (А)/внешнюю ротацию (В) в плечах, а также на межреберную рецессию, особенно заметную на рис. В, и нормальную мимику.
Генерализованная гипотония и задержка двигательного развития являются наиболее распространенными проявлениями нервно-мышечной патологии у младенцев и детей раннего возраста (табл. 2 и рис. 2-4). Эти особенности также м.б. проявлениями разных неврологических, эндокринных, системных метаболических заболеваний и синдрома Дауна (Down), либо они м.б. неспецифическими нервно-мышечными проявлениями недостаточности питания/хронического системного заболевания (табл. 3).
Рисунок 2. Центральная гипотония
Рисунок 3. Периферическая гипотония
Рисунок 4. Комбинированная гипотония
Пренатальный анамнез снижения двигательной активности плода и ЗВУР часто встречаются у пациентов с такими симптомами при рождении. Нарушение развития, как правило, имеет медленное начало с последующим прогрессированием. Острый вялый паралич у младенцев и детей требует проведения ДД (табл. 4).
в) Лабораторные данные:
1. Сывороточные ферменты. Некоторые лизосомальные ферменты высвобождаются поврежденными/дегенерированными мышечными волокнами и м.б. измерены в сыворотке крови. Наиболее полезной из этих ферментов является КФК, которая обнаруживается только в трех органах и м.б. классифицирована на соответствующие изоферменты: ММ для скелетных мышц, МВ для сердечной мышцы и ВВ для ГМ. Определение КФК в сыворотке крови не является универсальным скрининговым тестом на нервно-мышечные заболевания, поскольку многие заболевания двигательного аппарата не сопровождаются повышением уровня ферментов.
Уровень КФК характерно повышен при некоторых заболеваниях, напр. мышечной дистрофии Дюшенна, а степень повышения зависит от отдельных заболеваний. КФК также м.б. повышена при некоторых нейромышечных расстройствах (табл. 5).
Рабдомиолиз — частое драматическое явление, сопровождающееся высоким уровнем КФК в плазме, миоглобинурией и мышечной болью/болезненностью. Он может возникать (табл. 6 и рис. 5) вследствие метаболических заболеваний (табл. 7) или спонтанно/вторично по отношению к разл. триггерам (рис. 6).
Рисунок 5. Примеры состояний, сопровождающиеся рабдомиолизом. В отдельных случаях как генетические, так и экологические факторы могут сочетаться, вызывая рабдомиолиз; наиболее характерным примером является рабдомиолиз, вызванный анестезией. VLCAD — длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа; CPTII — карнитин-пальмитоилтрансфераза II; MAD — множественная ацил-КоА-дегидрогеназа; тРНК — транспортная рибонуклеиновая кислота; DGUOK — ген дезоксигуанозинкиназы; RYR1 — ген рецептора рианодина 1; SIL1 — Saccharomyces cerevisiae, гомолог;TSEN54: сплайсинг тРНК ген эндонуклеазы 54,5. cerevisiae, гомолог; ANO5 — ген аноктамина 5; DYSF— ген дисферлина; FKRP — ген белка, связанного с фукутином.
Рисунок 6. Примеры разл. триггеров рабдомиолиза. Идентификация триггеров может помочь в определении с генетическим тестированием, а также в интерпретации вариантов неопределенной значимости, выявленных при секвенировании следующего поколения у пациентов с данной патологией.
2. Молекулярно-генетические маркеры. Многие ДНК-маркеры наследственных миопатий, в т.ч. мышечных дистрофий и невропатий, можно получить из лейкоцитов в образцах крови. Если клинические проявления указывают на конкретное заболевание, то эти тесты могут дать окончательный диагноз, что позволяет не подвергать ребенка более инвазивным процедурам, таким как биопсия мышц. Др. молекулярные маркеры имеются только в мышечном биоптате.
3. Скорость нервной проводимости. Скорость моторной и сенсорной нервной проводимости м.б. электрофизиологически измерена с помощью поверхностных электродов. Невропатии разл. типов выявляются по снижению проводимости. Место травматического повреждения нерва также м.б. локализовано. Значение нервной проводимости при рождении составляет примерно половину зрелого значения, достигаемого в возрасте 2 лет. Доступны таблицы нормальных значений в разл. возрастах, в т.ч. у недоношенных детей.
Поскольку исследование скорости нервно-мышечной проводимости измеряется только у самых быстрых проводящих волокон в нерве, то для выявления нарушений проводимости должны быть вовлечены 80% всех нервных волокон.
4. Электромиография. При ЭМГ вводят иглу в брюшко мышцы и регистрируют электрические потенциалы в разл. состояниях сокращения. Она менее информативна в педиатрии, чем у взрослых, отчасти из-за технических трудностей регистрации этих потенциалов у маленьких детей и потому, что лучшие результаты требуют сотрудничества пациента с целью полного расслабления и максимального произвольного сокращения мышцы.
Многие дети слишком напуганы. Характерные ЭМГ-паттерны отличают денервацию от миопатического поражения. Конкретный тип миопатии обычно окончательно не диагностируется, но м.б. подтверждены некоторые специализированные миопатические состояния, такие как миотония. ЭМГ может временно повысить уровень КФК в сыворотке крови.
ЭМГ в сочетании с повторяющейся электрической стимуляцией двигательного нерва, может помочь получить миастенические декрементные реакции. Для таких исследований используются небольшие мышцы, напр., мышца, отводящая мизинец. Дополнительные специализированные тесты, напр. ЭМГ одиночного мышечного волокна, в отдельных случаях могут предоставить дополнительные доказательства, но выполняются только в крупных мед. центрах.
г) Визуализация мышц и центральной нервной системы. УЗИ, КТ и чаще всего МРТ применяются с целью получения изображения мышц при многих нервно-мышечных заболеваниях. Хотя эти методы не всегда позволяют поставить окончательный диагноз, однако в опытных руках они являются дополнительным средством оценки прогрессирования заболевания с течением времени. МРТ весьма информативна при выявлении воспалительных миопатий иммунного (дерматомиозит)/инфекционного (вирусного, бактериального, паразитарного) происхождения.
МРТ — исследование выбора для визуализации спинного мозга, если подозревается опухоль/др. структурное поражение спинного мозга как причина дисфункции мышц, нервных корешков и сплетений (напр., плечевого сплетения). МРТ ГМ показана при некоторых миопатиях, напр., врожденных мышечных дистрофиях, при которых ВПР ГМ часто сопровождают миопатию, поскольку мутантный ген экспрессируется как в мышцах, так и в развивающемся ГМ.
д) Биопсия мышц. Биопсия мышц традиционно является наиболее важным и специфическим диагностическим исследованием большинства нервно-мышечных расстройств. Молекулярно-генетическая диагностика мышечную биопсию заменяет/оттесняет на второй план по диагностической значимости. Мышечная биопсия обычно применяется, если окончательный диагноз наследственного заболевания после молекулярно-генетического анализа крови не установлен.
Т.о., мышечная биопсия не является необходимой процедурой для диагностики СМА, большинства мышечных дистрофий и врожденных миопатий. Однако в некоторых случаях она проводится для получения морфологических деталей и метаболических профилей, не выявленных генетическим анализом, либо в качестве первичной диагностической процедуры, если генетическое исследование неоднозначно/отрицательно. При биопсии мышц различают не только нейрогенные и миопатические процессы, но и тип миопатии и специфические ферментативные нарушения.
Кроме того, существуют состояния, которые м.б. связаны с идентифицируемыми патологическими генами у большинства, но не у всех пациентов.
Наиболее часто исследуется vastus lateralis (четырехглавая мышца бедра). Дельтовидную мышцу исследовать не стоит, поскольку в ней 60-80% преобладание волокон типа I, в связи с чем трудно определить характер распределения типов волокон. Мышечная биопсия — простая амбулаторная процедура, которая м.б. выполнена под местной анестезией с/без блокады бедренного нерва. В некоторых центрах предпочитают пункционную биопсию, но чрескожно она не проводится, требуется разрез кожи, аналогичный открытой биопсии; для проведения адекватного исследования ткани должны быть взяты многочисленные образцы, предоставляющие недостаточно сведений.
Объем ткани при пункционной биопсии обычно недостаточен для всех необходимых исследований, включая дополнительные биохим. исследования, напр. на ферменты дыхательной цепи митохондрий; поэтому предпочтительно выполнение небольшой чистой открытой биопсия.
Гистохим. исследования замороженных участков мышцы обязательны при всех биопсиях мышц у детей, поскольку многие врожденные и метаболические миопатии не м.б. диагностированы по парафиновым срезам с использованием обычных гистологических пятен. Иммуногистохимия является важным дополнением в некоторых случаях, напр., для определения дистрофина при подозрении на мышечную дистрофию Дюшенна/мерозина при врожденной мышечной дистрофии. Часть биоптата должна быть зафиксирована для потенциальной электронной микроскопии, но ультраструктура имеет дополнительную диагностическую ценность только в отдельных случаях.
Интерпретация образцов мышечной биопсии сложна и должна выполняться опытным патологом. Часть замороженной мышечной ткани следует регулярно сохранять для возможного биохим. анализа (митохондриальные цитопатии, карнитин-пальмитоилтрансфераза, кислотная мальтаза).
Иммуноцитохим. исследования м.б. применены к фиксированным формалином, пропитанным парафином срезам, замораживания не требуется. Некоторые показатели, такие как медленный и быстрый миозин, помогают различать типы волокон и, следовательно, могут заменить гистохим. окрашивание миофибриллярной АТФ в замороженных срезах. М.б. выявлено большее число региональных белков сарколеммы, специфичных для каждой из мышечных дистрофий и включают дистрофины, мерозин, саркогликаны и дистрогликаны. Также м.б. выявлены рианодиновые рецепторы, имеющие значение при миастении и злокачественной гипертермии.
Кроме того, иммуноцитохим. реактивность позволяет определять разл. типы воспалительных клеток при аутоиммунных миопатиях, включая Т-/В-лимфоциты и макрофаги.
е) Биопсия нерва. Биопсия нерва применяется реже из-за точности диагностики многих наследственных периферических невропатий с помощью менее инвазивного и более специфичного генетического исследования. В некоторых случаях, когда генетическое тестирование не дает окончательного диагноза, биопсия нерва может предоставить ценную диагностическую информацию. Наиболее часто исследуется суральный нерв — исключительно сенсорный нерв, который снабжает небольшой участок кожи на боковой поверхности стопы. М.б. взяты целые/фасцикулярные биоптаты этого нерва. Когда суральный нерв перерезан за боковой лодыжкой, его регенерация происходит в >90% случаев, так что не возникает необратимой сенсорной потери.
Суральный нерв часто поражается при многих невропатиях, при которых клинические проявления носят преимущественно двигательный характер.
Электронная микроскопия проводится для большинства образцов биопсии нервов, поскольку многие морфологические изменения не м.б. выявлены при световой микроскопии. Препараты волокон иногда нужны для подтверждения сегментарной демиелинизации, аксональных опухолей и др. специфических аномалий, но эти трудоемкие процедуры не проводятся на регулярной основе. Специальные пятна м.б. нанесены на обычные замороженные/парафиновые срезы биопсийного материала нерва для изучения миелина, аксоплазмы и продуктов метаболизма.
ж) Оценка сердечной недостаточности. Диагностика состояния сердца важна вследствие его поражения при мышечных дистрофиях, а также при воспалительных и метаболических миопатиях (табл. 8). ЭКГ часто выявляет раннюю кардиомиопатию/дефекты проводимости, которые клинически бессимптомны. Иногда требуется более полное обследование сердца, включая ЭхоКГ и консультацию детского кардиолога. При мышечных дистрофиях и др. хронических/прогрес-сирующих заболеваниях двигательного аппарата следует также проводить серийные исследования функции легких.
