Гетерогенная группа врожденных нервно-мышечных нарушений известна как врожденные миопатии (табл. 1 и 2). Большинство из этих нарушений имеют субклеточные аномалии, которые м.б. продемонстрированы только биопсией мышц, с помощью гистохимии, иммуноцитохимии и электронной микроскопии.
В др. случаях аномалия биопсии мышц — это не субклеточный анат. дефект, а аберрация в соотношении и размерах определенных типов миофибрилл. Генетическая этиология показана при многих врожденных миопатиях, и молекулярно-генетическое тестирование образцов крови может подтвердить диагноз без биопсии мышц при некоторых врожденных миопатиях, мышечных дистрофиях и СМА.
Большинство врожденных миопатий являются непрогрессивными состояниями, но у некоторых пациентов наблюдается медленное клиническое ухудшение, сопровождающееся дополнительными изменениями в гистологии мышц.
При некоторых врожденных миопатиях, таких как тяжелая неонатальная немалиновая миопатия, клиническое проявление м.б. опасным для жизни из-за дисфагии и ДН и/или СН. Кардиомиопатия развивается у некоторых больных с врожденными миопатиями (табл. 3 и 4).
Большинство заболеваний в категории врожденных миопатий являются наследственными, некоторые из них являются классическими с менделевскими чертами, а др. спорадическими или новыми точечными мутациями. Хотя клинические особенности, включая фенотип, могут вызвать подозрение на врожденную миопатию, окончательный диагноз определяется гистопатологическими данными в образце мышечной биопсии или генетическим тестированием в лимфоцитах, если подозревается определенная известная мутация.
Морфологические и гистохим. нарушения значительно отличаются при мышечных дистрофиях, СМА и невропатиях, но могут иметь место коэкспрессия, примером которой может служить врожденная диспропорция типа мышечных волокон при инфантильной миотонической дистрофии. Многие из них напоминают эмбриологическое развитие мышц, тем самым предполагаются возможные дефекты в генетической регуляции развития мышц.
Врожденные миопатии чаще связаны с генетическими нарушениями, чем считалось ранее, имеющими совершенно различные патологические фенотипы в мышечной биопсии и отличающиеся клинической экспрессией. Мутация гена тропомиозина-3 (ТРМ3) является одной из хорошо документированных причин немалиновой миопатии, но идентичные генетические мутации этого гена также способны вызывать изолированную врожденную диспропорцию типа волокон без немалиновых стержней, капиллярную миопатию, центронуклеарную («миотубулярную») миопатию и заболевание центрального стрежня.
а) Миогенные регуляторные гены и генетические локусы наследственных заболеваний мышц. Семейство из четырех миогенных регуляторных генов разделяет кодирующие факторы транскрипции основных белков спираль-петля-спираль, связанных с общими нуклеотидными последовательностями ДНК.
Эти гены управляют дифференцировкой поперечнополосатой мышцы от любой недифференцированной мезодермальной клетки. Самый ранний базовый ген спираль-петля-спираль, программирующий дифференцировку миобластов, — это миогенный фактор 5 (MYF5). Второй ген, миогенин, способствует слиянию миобластов с образованием миотрубок.
Геркулин (также известный как MYF6) и MYOD1 являются двумя др. миогенными генами. Myf5 не может поддерживать миогенную дифференцировку без миогенина, MyoD и MYF6. Каждый из этих четырех генов может активировать экспрессию по крайней мере одного и, при определенных обстоятельствах, может также автоактивироваться.
Др. ген, известный как миомакер, также способствует слиянию миобластов. Экспрессия MYF5 и геркулина проходящая в раннем онтогенезе, но возвращается позже в эмбриональной жизни и сохраняется во взрослой жизни.
Человеческий локус гена MY0D1 находится на хромосоме 11, очень близко к домену, связанному с эмбриональной рабдомиосаркомой. Гены Myf5 и геркулин находятся на хромосоме 12, а миогенин - на хромосоме 1.
Миогенные гены активируются во время регенерации мышц, повторяя процесс развития; MyoD, в частности, необходим для активации миогенных стволовых клеток (клеток-сателлитов-предшественников) во взрослой мышце. Гены РАХЗ, РАХ7 и WNT3a также играют важную роль в миогенезе и взаимодействуют с каждым из четырех основных генов, упомянутых выше.
Др. ген, миостатин, является отрицательным регулятором развития мышц, препятствуя дифференцировке миоцитов. Точная интегративная роль миогенных генов в развитии миопатий еще не полностью определена.
Миогенные гены важны не только для миогенеза плода, но и для регенерации мышц в любом возрасте, особенно при дегенеративных заболеваниях, таких как мышечные дистрофии, и аутоиммунные воспалительные миопатии, а также при повреждениях мышц, вторичных по отношению к травме или токсинам.
Клетки-сателлиты зрелых мышц, опосредующие регенерацию, имеют то же семитическое происхождение, что и клетки-предшественники эмбриональных мышц, но гены, регулирующие их, отличаются. Рах3 и Рах7 опосредуют миграцию примитивных предшественников миобластов из миотомов сомитов в их периферические мышечные участки в эмбрионе, но только один из двух генов Рах7 продолжает действовать постнатально для выживания сателлитных клеток.
Тогда после ювенильного периода не требуется, чтобы мышечные сателлитные (т.е. стволовые) клетки активизировались для регенерации мышц.
б) Лечение врожденных миопатий. Лечение остается в значительной степени поддерживающим при ДН, трудностях с кормлением и глотанием, но генетические подходы, специфичные для выявленных мутаций, изучаются и могут в конечном итоге обратить вспять некоторые из наиболее инвалидизирующих клинических дефицитов.
Введение ГКС, а также др. НПВС, которое полезно многим пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна, неэффективно при врожденных миопатиях. Отдаленные исходы некоторых врожденных миопатий показаны на рис. 1 и 2.
Рисунок 1. Двигательные способности: A — максимальная двигательная способность: все пациенты с мутациями SEPN1 и NEB ходили независимо, в то время как двигательная способность была более изменчивой с др. генетическими фонами; B — возраст ходьбы: большинство пациентов ходили позже (39,3%) или на верхней границе нормы в 18 мес (23,6%). В последнем наблюдении 3,2% были <18 мес. C — кривая Каплана-Мейера*, показывающая использование инвалидных колясок у пациентов, достигших самостоятельного передвижения: 20:89 (22,5%) начали с ручной инвалидной коляски на большие расстояния, тогда как дальнейшее ухудшение двигательных показателей наблюдалось 8:20, которые стали прикованными к инвалидным коляскам. АСТА1, α-актин скелетных мышц; СМ, врожденная миопатия; МТМ1, миотубуларин; NEB, небулин; RYR1, рецептор рианодина типа 1; SEPN1, селенопротеин N.
Рисунок 2. Респираторные, пищевые и ортопедические процедуры: A — распространенность NNIV, G/J и 55 в зависимости от генетического фона: в целом ~ 1/3 случаев требовали введения NNIV и G/J. Лишь в незначительном числе случаев потребовалось хирургическое вмешательство при сколиозе; B — кривые Каплана-Мейера, показывающие искусственную вентиляцию легких, G/J и пациентов без SS: NNIV был начат в среднем возрасте 8,53 года, тогда как G/J был помещен раньше, в среднем возрасте 2,74 года, обычно в течение первого года. 55 проводилась в среднем в возрасте 12,0 года. СМ, врожденные миопатии; G/J, гастростомия/еюностомия; NNIV-ночная неинвазивная вентиляция легких; 55-хирургия сколиоза.
