Ряд видов Nocardia был идентифицирован как источник местного и диссеминированного заболевания у детей и взрослых. Эти микроорганизмы в первую очередь условно-патогенные и поражают людей с ослабленным иммунитетом. Инфекция, вызванная этими бактериями, называется нокардиозом, который может протекать в виде острых, подострых или хронических гнойных инфекций с тенденцией к ремиссиям и обострениям.
а) Этиология. Nocardia spp. — облигатные аэробы, растут на различных питательных средах, в т.ч. на простом кровяном агаре, агаре для инфузии мозга и сердца и средах Левенштейна-Йенсена. Колонии могут появиться уже через 48 ч, но обычно рост Nocardia происходит медленнее, чем у других бактерий, и может длиться 1-2 нед. Рост выглядит как восковидные, складчатые или нагроможденные колонии по краям, и лучше всего достигается в условиях, включающих температуру 37 °C (98,6 °F) с 10% двуокиси углерода.
Однако многие изоляты Nocardia термофильны и могут расти при температуре до 50 °C (122 °F). Микроскопически Nocardia spp. — слабые гр/п палочковидные нитчатые бактерии. Для некоторых изолятов могут быть чередующиеся области гр/п- и гр/о-окрашивания, что дает вид гранул (часто описываемый для Nocardia'). Эти микроорганизмы также обладают слабой кислотостойкостью, и модифицированная методика кислотостойкого окрашивания по Киньюну может быть полезна для идентификации бактерий в клинических образцах, таких как биопсия ткани или бронхоальвеолярный лаваж.
Были идентифицированы около 100 различных видов Nocardia spp., почти 20 из которых были связаны с инфекцией человека. Распространение Nocardia spp. как причин болезни варьирует в разных обсервационных исследованиях, отчасти из-за изменений в таксономической классификации с течением времени. В настоящее время преобладающими видами, вызывающими заболевание, являются Nocardia farcinica, N. cyriacigeorgica, N. abscessus и N. nova.
Идентификация видов может иметь решающее значение для получения оптимальных клинических результатов из-за вариабельности стратегий вирулентности и профилей устойчивости к АБ (см. раздел «Лечение»).
Традиционные подходы к видообразованию требуют биохимической обработки, которая может быть трудоемкой и неэффективной. Такие методы, как ПЦР 16S рДНК или масс-спектрометрия с лазерной десорбцией/ионизацией по времени пролета (вероятно, станет более доступной в клинических микробиологических лабораториях в ближайшем будущем), могут более эффективно определять Nocardia.
б) Эпидемиология. Когда-то считавшийся редким заболеванием человека, нокардиоз обнаруживается все чаще и диагностируется у людей всех возрастов. Особому риску подвержены дети с нарушенным клеточным иммунитетом, включая получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации солидных органов или стволовых клеток, XT при ЗНО, длительной терапии ГКС, детей с плохо контролируемой ВИЧ-инфекцией или детей с первичным иммунодефицитом, особенно хронической гранулематозной болезнью.
Примечательно, что нокардиоз был описан у пациентов без идентифицированного иммунного дефекта, хотя в этих клинических сценариях часто присутствуют другие предрасполагающие факторы, такие как бронхоэктазы.
Множественные современные ретроспективные исследования были выполнены в Австралии, Франции и Испании, чтобы лучше определить эпидемиологию нокардиоза у детей и взрослых. Заболеваемость нокардиозом составляет 6 случаев на 100 000 госпитализаций. Этот показатель намного выше у восприимчивых хозяев, напр. у реципиентов трансплантата «твердых» органов, у которых этот показатель достигает 20 на 1000 трансплантатов.
в) Патогенез. Микроорганизмы Nocardia — сапрофиты окружающей среды, которые повсеместно встречаются в почве и разлагающихся растительных в-вах и были выделены из почвы по всему миру. Заражение происходит не от человека к человеку, а, как правило, при вдыхании предположительно пыли в виде аэрозоля. Инфекция также может быть передана при прямом заражении через кожу, в т.ч. после укусов членистоногих или кошек. Около 70-80% инфекций Nocardia возникают в паренхиме легких, а 10-25% составляют первичные кожные заболевания.
Нокардия может распространяться из первичного очага инфекции в любой орган или любое место скелетно-мышечной системы. Распространение инфекции после первичной легочной инфекции - обычное явление у 15-50% пациентов; люди с основным заболеванием с ослабленным иммунитетом с большей вероятностью будут иметь диссеминированное заболевание. ЦНС — наиболее опасный и наиболее частый вторичный очаг инфекции, ее поражение осложняет до 25% заболеваний легких. Хотя и редко, описано изолированное заболевание ЦНС.
В то время как большинство случаев — результат воздействия окружающей среды, описание раневых инфекций, вызванных N. farcinica в области грудины, среди пациентов, перенесших операцию на открытом сердце, подчеркивает возможность нозокомиального источника.
г) Клинические и радиографические проявления. Клиническая картина может быть неспецифической: лихорадка отмечается у 60% пациентов, кашель — у 30%, одышка — у 25%. Внелегочные признаки и симптомы могут соответствовать очагу инфекции. В частности, о неврологическом дефиците сообщалось до 25% всех случаев и более чем у половины пациентов с поражением ЦНС. Неврологические жалобы могут включать головную боль, спутанность сознания или изменение психического статуса, слабость и нарушение речи.
Почечный нокардиоз может вызывать дизурию, гематурию или пиурию, а поражение ЖКТ может быть связано с тошнотой, рвотой, диареей, вздутием живота или меленой. Кожная инфекция проявляется в виде споротрихоидного нокардиоза или поверхностных язв (рис. ниже). Мицетома — хроническая прогрессирующая инфекция, развивающаяся от нескольких дней до нескольких месяцев после заражения, обычно в дистальных отделах конечностей.
2-летняя девочка со множественными пустулами, вызванными Nocardia brasiliensis, на тыльной стороне правой стопы
Учитывая неспецифические симптомы и признаки нокардиоза (за исключением кожных поражений), часто необходима рентгенографическая визуализация для определения локализации и степени заболевания. Легочная инфекция может проявляться как уплотнение, соответствующее типичной бактериальной пневмонии, или даже как некротическая пневмония с плевральным выпотом или без него. Кроме того, описаны единичные или множественные узелки и полостные поражения. Поражения полостей чаще встречаются у пациентов с основным иммунодефицитным состоянием.
Заболевание ЦНС может принимать форму менингита или очаговых поражений. Менингит проявляется в виде плеоцитоза с преобладанием нейтрофилов или лимфоцитов, повышенного содержания белка в СМЖ и гипогликорахии. При очаговых поражениях КТ или МРТ ГМ часто выявляют очаги с усилением одного или нескольких колец. Как и в случае с мозгом, когда задействованы другие органы или мягкие ткани, КТ или МРТ также обычно выявляют одно- или многокольцевые очаги, усиливающие поражение, что указывает на абсцесс или абсцедирование.
д) Диагностика. Для подтверждения диагноза нокардиоз необходимы микробиологические данные. По оценкам, 25% пациентов с нокардиозом будут диагностированы с помощью обычного посева крови. У остальных пациентов необходима инвазивная процедура, такая как бронхоскопия, биопсия ткани или аспирация абсцесса, чтобы получить образцы для диагностического исследования.
Гистопатологическое окрашивание такого материала может выявить гранулированные, слабо гр/п или модифицированные кислотоустойчивые нитчатые бактерии. Гистопатология также может показать деликатно ветвящиеся бактерии, склонные к фрагментации. Видообразование Nocardia становится все более зависимым от технологий 16S рДНК ПЦР или масс-спектрометрии с лазерной десорбцией/ионизацией по времени пролета.
Учитывая, что Nocardia spp. может колонизировать дыхательные пути, мокрота или культура жидкости бронхоальвеолярного лаважа, которая дает вид Nocardia, сама по себе не является подтверждением нокардиоза. Однако положительный микробиологический тест на вид Nocardia из одного из этих образцов в сочетании с клиническими и рентгенографическими данными убедительно свидетельствует о нокардиозе.
При постановке диагноза нокардиоз следует уделить особое внимание оценке диссеминированного заболевания даже при отсутствии признаков или симптомов, особенно у хозяина с ослабленным иммунитетом. Хотя данные ограничены, большинство экспертов сходятся во мнении, что как минимум следует проводить МРТ ГМ у пациента с ослабленным иммунитетом и нокардиозом.
е) Лечение. Выбор, доза и продолжительность АБТ зависят от места и степени инфицирования, иммунного статуса пациента, начального клинического ответа, а также от вида и тестирования чувствительности изолята Nocardia. Для лечения нокардиоза существует ряд терапевтических возможностей, но сравнительных исследований эффективности для определения оптимального терапевтического режима не проводилось.
Триметоприм-сульфаметоксазол — ЛП сульфонамида, который рекомендуется, хотя использовались сульфадиазин и сульфизоксазол. Растущее признание устойчивости к триметоприм-сульфаметоксазолу у Nocardia spp. подчеркивает важность видообразования изолятов Nocardia и проведения испытаний на чувствительность в сертифицированной микробиологической лаборатории. Показатели устойчивости к триметоприм-сульфаметоксазолу колеблются от 3 до 10%, с более высокими показателями для определенных видов.
В частности, в некоторых отчетах определены уровни устойчивости 20% для обычно идентифицируемых видов N. cyriacigeorgica и N. farcinica. Интересно, что введение триметоприм-сульфаметоксазола в качестве профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, не всегда защищает от нокардиоза, и поэтому клиницисты не должны исключать этот диагноз из дифференциала у пациентов, получающих профилактику триметоприм-сульфаметоксазолом.
Другие АБ с активностью in vitro в отношении Nocardia spp. включают, но не ограничиваются ими, амикацин, ампициллин-клавуланат, цефтриаксон, ципрофлоксацин, кларитромицин, имипенем, линезолид и миноциклин. Крупные исследования, посвященные устойчивости клинических изолятов in vitro, показывают, что линезолид имеет наименьшую устойчивость среди всех видов. Так, в ожидании тестирования чувствительности у пациентов с Nocardia, выделенных из клинических образцов, может быть разумным назначать линезолид эмпирически.
При принятии последующих терапевтических решений руководствоваться окончательными результатами чувствительности, а также учетом локализации инфекции и фармакокинетики доступных агентов. Неясно, превосходит ли парентеральное введение энтеральных ЛП. Однако большинство экспертов поддерживает парентеральную терапию при более тяжелых заболеваниях, включая эндокардит или заболевание ЦНС.
Модели на животных in vitro и in vivo показали преимущества комбинированных схем лечения нокардиоза. Нет клинических данных, подтверждающих необходимость комбинированной терапии, но на основании доклинических данных существует экспертная поддержка использования комбинированной терапии при диссеминированном заболевании и у детей с основным иммунодефицитным состоянием. В описаниях клинических случаев были предложены различные комбинированные терапии, такие как (амикацин + цефтриаксон) или (амикацин + имипенем).
Поскольку данные о комбинированной терапии ограничены, при выборе АБ в первую очередь следует руководствоваться тестированием на чувствительность клинического изолята Nocardia.
Хирургическое дренирование абсцессов может помочь ускорить разрешение нокардиоза. Тем не менее сравнительные данные не подтвердили улучшение общих результатов при дополнительном хирургическом вмешательстве, и сообщалось об успехе только при лечении глубоко расположенных абсцессов, даже в ЦНС. Следовательно, решение о хирургическом вмешательстве должно быть сбалансировано с потенциальными последствиями хирургической процедуры по дренированию абсцесса.
Необходимая продолжительность терапии нокардиоза зависит от клинической картины и состояния пациента. Обычно для лечения поверхностной кожной инфекции требуется не менее 6-12 нед, лечение легочного или системного нокардиоза составляет 6-12 мес, а инфекции ЦНС — не менее 12 мес. Эти интервалы рассматривать только как ориентировочные для ожидаемой продолжительности лечения. Окончательная продолжительность должна определяться клиническим и рентгенологическим разрешением заболевания.
ж) Прогноз. Исторически сложилось так, что нокардиоз был связан со значительной смертностью. К счастью, в более поздних отчетах документально подтверждено улучшение показателя полного излечения до ~80%. Как и следовало ожидать, показатели смертности в разных случаях зависят от формы заболевания. Летальных исходов, связанных с кожными заболеваниями, нет, но 10-20% летальных исходов отнесены к диссеминированным и висцеральным заболеваниям. Заболевания ЦНС имеют самые высокие показатели летальности, достигающей 25%.
Важно отметить, что большая часть данных о показателях летальности получена из преимущественно взрослых когорт, и, следовательно, у детей может быть меньше летальных исходов. Тем не менее ранняя диагностика и вмешательство важны для снижения заболеваемости и смертности от нокардиоза, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом и повышенным риском диссеминированного заболевания.
