Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи, инфекции слизистых оболочек МВП, слизистой оболочки прямой кишки, ротоглотки и конъюнктивы. Гонорея, передаваемая половым путем или перинатально, уступает только хламидийным инфекциям по количеству случаев, зарегистрированных в CDC. Такая высокая распространенность и развитие устойчивых к АБ штаммов привели к значительной заболеваемости.
а) Этиология. Neisseria gonorrhoeae — неподвижный, аэробный, не образующий спор гр/о-диплококк с уплощенными прилегающими поверхностями. Оптимальный рост происходит при температуре 35-37 °C и pH 7,2-7,6 в атмосфере с 3-5% углекислого газа. Образец следует сразу же засеять на свежую, влажную, модифицированную среду Тайера-Мартина или специализированную транспортную среду, поскольку гонококки не переносят высыхания.
Среда Тайера-Мартина содержит антимикробные АГн, которые подавляют более устойчивую нормальную флору, присутствующую в клинических образцах с участков слизистой оболочки, которые в противном случае могут подавить гонококки. Предположительная идентификация может быть основана на внешнем виде колоний, окраске по Граму и продукции цитохромоксидазы. Гонококки отличаются от других видов Neisseria тем, что ферментируют глюкозу, но не мальтозу, сахарозу или лактозу. Гр/о-диплококки обнаруживаются в инфицированном материале, часто в полиморфноядерных лейкоцитах.
Как и все гр/о-бактерии, N. gonorrhoeae обладает клеточной оболочкой, состоящей из внутренней цитоплазматической мембраны, среднего слоя пептидогликана и внешней мембраны. Наружная мембрана содержит липоолигосахарид (также называемый эндотоксином), фосфолипид и различные белки, которые способствуют прикреплению клеток, проникновению в ткани и устойчивости к защитным силам хозяина. Системы, ранее использовавшиеся для характеристики штаммов гонококков, включали ауксотипирование и серотипирование.
Ауксотипирование основано на генетически стабильных потребностях штаммов в определенных питательных веществах или кофакторах, определяемых способностью изолята расти на химически определенных средах.
Системы серотипирования были основаны на специфических моноклональных АТл, направленных против белка порина В (ранее Protein I или Pori), тримерного белка внешней мембраны, составляющего значительную часть структуры оболочки гонококка. Считается, что изменения в белках порина В, по крайней мере, частично — результат избирательного иммунного давления. Методы типирования на основе ДНК теперь вытеснили ауксо- и серотипирование.
Более старые методы типирования ДНК в геле, которые включали анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов геномной ДНК или рРНК (риботипирование) или типирование генов, кодирующих белок непрозрачности, были трудозатратными и иногда не позволяли точно различать штаммы. Используемые в настоящее время методы включают мультиантигенное типирование последовательностей Neisseria gonorrhoeae, которое исследует последовательности вариабельных внутренних фрагментов двух высокополиморфных генов N. gonorrhoeae (белок порин В, кодирующий PorВ, и tbpB, кодирующий субъединицу В трансферрин-связывающего белка), и мультилокусное типирование последовательностей, которое анализирует последовательности 7 хромосомных генов «домашнего хозяйства».
б) Эпидемиология. С тех пор как в 1944 г. гонорея стала заболеванием, подлежащим регистрации на национальном уровне, показатели заболеваемости в США колебались от исторического максимума в 467,7:100 000 населения в 1975 г. до исторического минимума 98,1:100 000 в 2009 г. Однако с 2009 г. заболеваемость увеличивалась почти каждый год, и в 2017 г. было зарегистрировано в общей сложности 555 608 случаев, а показатель заболеваемости составил 171,9:100 000.
Показатели зарегистрированной гонореи также самые высокие на юге (194,0:100 000); среди молодых людей 20-24 лет (684,8:100 000 женщин 20-24 лет; 705,2:100 000 мужчин 20-24 лет); среди мужчин (169,7:100 000 мужчин против 120,4:100 000 женщин) и среди афроамериканцев (548,1:100 000 против 66,4:100 000 среди людей европеоидной расы). В 2013-2017 гг. этот показатель среди мужчин увеличился на 86,3%, а среди женщин — на 39,4%, что свидетельствует либо об увеличении частоты передачи, либо об увеличении выявления случаев заболевания (напр., посредством усиленного экстрагенитального скрининга) среди геев, бисексуалов и других мужчин, практикующих секс с мужчинами.
Методы молекулярного типирования (напр., сравнение нуклеотидных последовательностей вариабельных белков Neisseria gonorrhoeae, мультилокусное секвенирование типирование) используются для анализа распространения отдельных штаммов N. gonorrhoeae в сообществе. Сохранение и последующее распространение гонококковых инфекций поддерживается за счет продолжающейся передачи бессимптомно инфицированными людьми, а также гиперэндемичной основной группой высокого риска, такой как работники коммерческого секса, мужчины, практикующие секс с мужчинами или подростки с несколькими сексуальными партнерами.
Это последнее наблюдение отражает тот факт, что большинство людей, страдающих гонореей, прекращают половую жизнь и обращаются за МП, если только экономическая необходимость или другие факторы (напр., наркомания) не способствуют постоянной сексуальной активности. Т.о., многие основные переносчики относятся к подгруппе инфицированных людей, у которых нет симптомов или которые игнорируют их и продолжают вести половую жизнь, что подчеркивает важность выявления и лечения половых контактов инфицированных лиц, обращающихся за лечением.
Оральный секс играет роль в поддержании гонореи у мужчин, практикующих секс с мужчинами, обеспечивая пул нелеченных бессимптомных инфекций глотки, и может быть причиной до 1/3 симптоматических гонококковых уретритов у мужчин, практикующих секс с мужчинами.
Гонококковая инфекция новорожденных обычно возникает в результате послеродового контакта с инфицированным экссудатом шейки матки. Острая инфекция начинается через 2-5 дней после рождения. Частота неонатальной инфекции зависит от распространенности гонококковой инфекции среди беременных, пренатального скрининга на гонорею и неонатальной офтальмологической профилактики.
в) Патогенез и патология. N. gonorrhoeae поражает в первую очередь столбчатый эпителий, поскольку многослойный плоский эпителий относительно устойчив к инвазии. Инвазия слизистой оболочки гонококками приводит к местной воспалительной реакции, в результате которой образуется гнойный экссудат, состоящий из полиморфноядерного лейкоцита, сыворотки и слущенного эпителия. Гонококковый липоолигосахарид (эндотоксин) проявляет прямую цитотоксичность, вызывая цилиостаз и отслаивание мерцательных эпителиальных клеток.
Считается, что ФНО и другие цитокины опосредуют цитотоксичность гонококковых инфекций. Липоолигосахарид активирует комплемент, который также способствует острой воспалительной реакции.
Гонококки могут подниматься по урогенитальному тракту, вызывая уретрит или эпидидимит у мужчин в постпубертатном периоде и острый эндометрит, сальпингит и перитонит (вместе называемые острым воспалительным заболеванием тазовых органов или ВЗОМТ) у женщин в постпубертатном периоде. Распространение от фаллопиевых труб через брюшину к капсуле печени приводит к перигепатиту (синдром Фитца-Хью-Кертиса). Гонококки, проникающие в лимфатические сосуды и кровеносные сосуды, могут вызывать паховую лимфаденопатию; перинеальные, перианальные, ишиоректальные и перипростатические абсцессы, а также диссеминированную гонококковую инфекцию.
Ряд факторов гонококковой вирулентности и иммунитета хозяина участвуют в проникновении гонококка через слизистый барьер и последующие проявления местной и системной инфекции. Селективное давление со стороны различных сред слизистой оболочки, вероятно, приводит к изменениям во внешней мембране микроорганизма, включая экспрессию вариантов пилей, непрозрачности или белков Ора (ранее белок II) и липоолигосахарида. Эти изменения могут усиливать прикрепление гонококков, инвазию, репликацию и уклонение от иммунного ответа хозяина.
Для того чтобы произошло инфицирование, гонококк должен сначала прикрепиться к клеткам-хозяевам. Гонококки прикрепляются к микроворсинкам эпителиальных клеток без ресничек посредством волосковидных белковых структур (пилей), которые отходят от клеточной стенки. Пили подвергаются высокочастотной антигенной изменчивости, которая может помочь организму избежать иммунного ответа хозяина и предоставить специфические лиганды для различных клеточных рецепторов. Белки непрозрачности, большинство из которых придают непрозрачный вид колониям, действуют как лиганды для членов семейства белков клеточной адгезии, связанной с карциноэмбриональным антигеном (СЕАСАМ; англ. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule), или протеогликанов гепаринсульфата для облегчения связывания с клетками человека.
Взаимодействие между рецепторами комплемента III типа (CR3) на эпителиальных клетках шейки матки и iC3b, пилями и белком порином В (РогВ) на поверхности гонококков облегчает проникновение гонококков в клетки у женщин. Напротив, взаимодействие между липоолигосахаридом и рецептором асиалогликопротеина позволяет гонококкам проникать в эпителиальные клетки уретры у мужчин. Гонококки, которые экспрессируют определенные белки Ора, прикрепляются к СЕАСАМЗ и фагоцитируются нейтрофилами человека в отсутствие сыворотки. Взаимодействие Ора с СЕАСАМ1 на CD4+ T-лимфоцитах может подавлять их активацию и пролиферацию и способствовать иммуносупрессии, связанной с гонореей. Гонококковая протеаза IgA инактивирует IgA1, расщепляя молекулу в шарнирной области, и может способствовать колонизации или инвазии слизистой оболочки хозяина.
Другие фенотипические изменения, которые происходят в ответ на стрессы окружающей среды, позволяют гонококкам поддерживать инфекцию. Эти изменения включают железорепрессируемые белки для связывания трансферрина или лактоферрина, анаэробно экспрессируемые белки и белки, которые синтезируются в ответ на контакт с эпителиальными клетками. Гонококки могут расти in vivo в анаэробных условиях или в среде с относительным недостатком железа.
Приблизительно через 24 ч после прикрепления поверхность эпителиальных клеток инвагинирует и окружает гонококк фагоцитарной вакуолью. Считается, что этот феномен опосредуется введением гонококковой внешней мембраны белка порина В в клетку-хозяина, вызывая изменения проницаемости мембраны. Впоследствии фагоцитарные вакуоли начинают высвобождать гонококки в субэпителиальное пространство посредством экзоцитоза. Затем жизнеспособные организмы могут вызывать местное заболевание (напр., сальпингит) или распространяться через кровоток или лимфатические сосуды.
Сывороточные IgG и IgM, направленные против гонококковых белков и липоолигосахарида, активируют комплемент на гонококках. У гонококков появилось несколько механизмов ослабления активации комплемента. Поглощение цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты (донорная молекула сиаловой кислоты) для сиалилирования ее липоолигосахарида — один из примеров, который снижает связывание бактерицидных АТл и одновременно усиливает связывание ингибитора комплемента, называемого фактором Н.
Это свойство часто теряется при субкультивировании гонококков на среде, в которой отсутствует цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовая кислота, и поэтому оно называется «нестабильной сывороточной резистентностью». Напротив, «стабильная сывороточная резистентность» (резистентность к комплементу, независимая от сиалирования липоолигосахарида) часто наблюдается у гонококков, которые экспрессируют определенные белки порина (большинство PorB.1As и некоторые PorB.lBs), что позволяет им связываться с ингибиторами комплемента, такими как фактор Н и С4b-связывающий белок (С4ВР). Такие штаммы часто связаны с диссеминированным заболеванием. N. gonorrhoeae по-разному снижает эффективность комплемента и изменяет воспалительные реакции, вызываемые инфекцией человека.
Изоляты из случаев диссеминированной гонококковой инфекции обычно «стабильно» устойчивы к сыворотке, показывают меньшее отложение С3b на своей поверхности, инактивируют С3b быстрее, генерируют меньше С5а и приводят к меньшему воспалению на локальных участках. Изоляты ВЗОМТ чувствительны к сыворотке, откладывают больше С3b на своей поверхности, относительно медленно инактивируют СЗЬ, генерируют больше С5а и приводят к большему воспалению на локальных участках. Антитело IgG, направленное против белка, модифицирующего гонококковую редукцию, блокирует опосредованное комплементом уничтожение N. gonorrhoeae.
АТл, блокирующие белок, модифицирующий редукцию, могут обладать специфичностью в отношении последовательностей белков внешней мембраны (напр., белок А внешней мембраны — OmpА), общих с другими видами Neisseria spp. или Enterobacteriaceae, могут быть направлены против уникальной последовательности белка, модифицирующего редукцию перед общей областью ОтрА, которая включает петлю цистеина, или и то, и другое.
Существующие ранее АТл, направленные против белка, модифицирующего редукцию, способствуют передаче гонококковой инфекции подвергшимся воздействию женщинам; белок, модифицирующий редукцию высоко консервативен у N. gonorrhoeae, и блокирование защитных механизмов слизистой оболочки может быть одной из его функций. Гонококковая адаптация также, по-видимому, важна для предотвращения уничтожения нейтрофилами, напр, сиалирование липоолигосахарида, увеличение продукции каталазы и изменение экспрессии поверхностных белков.
Факторы-хозяина могут влиять на частоту и проявления гонококковой инфекции. Девочки препубертатного возраста подвержены вульвовагиниту и редко болеют сальпингитом. N. gonorrhoeae инфицирует некорнифицированный эпителий, а тонкий некорнифицированный вагинальный эпителий и щелочной pH вагинального муцина предрасполагают эту возрастную группу к инфекции нижних отделов половых путей. Вызванное эстрогеном ороговение вагинального эпителия у новорожденных и зрелых женщин препятствует инфекции. Женщины в постпубертатном периоде более восприимчивы к сальпингиту, особенно во время менструации, когда сниженная бактерицидная активность цервикальной слизи и отток крови из полости матки в маточные трубы способствует прохождению гонококков в верхние половые пути.
Группы риска по диссеминированной гонококковой инфекции включают бессимптомных носителей, новорожденных, женщин во время менструации, беременных и после родов, мужчин, практикующих секс с мужчинами, и лиц с дефектами комплемента. Бессимптомное состояние носительства подразумевает неспособность иммунной системы хозяина распознавать гонококк как патоген, способность гонококка избегать гибели или и то, и другое. Колонизация глотки была предложена как фактор риска диссеминированной гонококковой инфекции.
Это явление может объясняться высокой частотой бессимптомной инфекции при глоточной гонорее. Женщины подвергаются большему риску развития ВЗОМТ во время менструации, беременности и послеродового периода, предположительно из-за максимального эндоцервикального выделения и снижения бактерицидной активности пероксидазы цервикальной слизи в эти периоды. Считается, что недостаток неонатальных бактерицидных АТл IgM является причиной повышенной чувствительности новорожденных к диссеминированная гонококковая инфекция. Лица с дефицитом терминального компонента комплемента (С5-С9) подвергаются значительному риску развития повторных эпизодов диссеминированной гонококковой инфекции.
г) Клинические проявления. Гонорея проявляется целым рядом клинических проявлений, от бессимптомного носительства до характерных локализованных инфекций слизистых оболочек и диссеминированной системной инфекции.
1. Бессимптомная гонорея. Заболеваемость бессимптомной гонореей у детей не установлена. Гонококки были выделены из ротоглотки маленьких детей, подвергшихся сексуальному насилию со стороны мужчин, контактировавших с ними; ротоглоточные симптомы обычно отсутствуют. Большинство инфекций половых путей проявляются симптомами у детей. Однако до 80% половозрелых женщин с инфекциями урогенитальной гонореи протекают бессимптомно в условиях, когда большинство инфекций выявляется посредством скрининга или других усилий по выявлению случаев заболевания. Эта ситуация отличается от ситуации у мужчин, которые протекают бессимптомно только в 10% случаев.
Бессимптомное ректальное носительство N. gonorrhoeae зарегистрировано у 26-68% женщин с урогенитальной инфекцией. У большинства людей с положительными результатами посева из прямой кишки симптомы отсутствуют. Большинство гонококковых инфекций глотки протекают бессимптомно, редко могут возникать острый тонзиллофарингит или шейная лимфаденопатия. Фарингеальная гонорея легко передается в результате фелляции и может составлять значительную долю уретральной гонореи у мужчин, практикующих секс с мужчинами. Глоточная гонорея становится все более распространенной, особенно среди подростков и молодых людей, и связана с общим увеличением распространенности орального секса.
2. Неосложненная локализованная гонорея. Инкубационный период генитальной гонореи — 2-5 дней у мужчин и 5-10 дней у женщин. Первичная инфекция развивается в уретре мужчин, вульве и влагалище женщин препубертатного возраста и шейке матки женщин в постпубертатном возрасте. Неонатальный офтальмит (ophthalmia neonatorum) встречается у обоих полов.
Уретрит обычно характеризуется гнойными выделениями и дизурией без позывов или частоты. Нелеченный уретрит у мужчин проходит самопроизвольно в течение нескольких недель или может осложняться эпидидимитом, отеком полового члена, лимфангитом, простатитом или семенным везикулитом. В отделяемом обнаруживаются гр/о в/кл.-диплококки. У мужчин, практикующих секс с мужчинами, слизистая оболочка прямой кишки может инфицироваться после рецептивного анального полового акта. Симптомы варьируют от безболезненных слизистогнойных выделений и скудного ректального кровотечения до явного проктита с сопутствующей ректальной болью и тенезмами.
У женщин препубертатного возраста вульвовагинит обычно характеризуется гнойными выделениями из влагалища с опухшей, эритематозной, болезненной и раздраженной вульвой. Может возникнуть дизурия. Гонококковую инфекцию следует предполагать у любой девушки с выделениями из влагалища, даже если нет подозрений на сексуальное насилие. Если гонококковая инфекция диагностируется у детей препубертатного возраста после неонатального периода, необходимо однозначно учитывать возможное сексуальное насилие. У женщин в постпубертатном периоде симптоматический гонококковый цервицит и уретрит характеризуются гнойными выделениями, надлобковой болью, дизурией, межменструальным кровотечением и диспареунией.
Шейка матки может быть воспаленной и болезненной. При урогенитальной гонорее, ограниченной нижними отделами половых путей, боль не усиливается при смещении шейки матки, а придатки матки не чувствительны при пальпации. Гнойный материал может выделяться из уретры или протоков бартолиновой железы. Ректальная гонорея часто протекает бессимптомно, но может вызывать проктит с симптомами анальных выделений, зуда, кровотечения, боли, тенезмов и запоров. Бессимптомная ректальная гонорея может быть не из-за анального полового акта, но может представлять собой транслокацию инфицированных выделений в результате цервиковагинальной инфекции.
Гонококковый офтальмит может быть односторонним или двусторонним и может возникать в любой возрастной группе после инокуляции глаза инфицированными выделениями. Офтальмия новорожденных, вызванная N. gonorrhoeae, обычно появляется через 1-4 дня после рождения. Глазная инфекция у пожилых пациентов возникает в результате инокуляции или аутоинокуляции из половых органов. Инфекция начинается с легкого воспаления и серозно-кровянистых выделений. В течение 24 ч выделения становятся густыми и гнойными, возникает напряженный отек век с выраженным хемозом. Если заболевание не лечить вовремя, это может привести к образованию язвы, разрыву роговицы и слепоте.
3. Распространенная гонококковая инфекция. Гематогенное распространение происходит в 1-3% всех гонококковых инфекций, чаще после бессимптомных первичных инфекций, чем после симптоматических инфекций. Раньше женщины составляли большинство случаев, симптомы начинались через 7-30 дней после заражения и примерно в половине случаев в течение 7 дней после менструации, но позднее описывается больше случаев у мужчин, чем у женщин.
Наиболее частые проявления — асимметричная артралгия, петехиальные или пустулезные поражения гладкой кожи, теносиновит, гнойный артрит и редко кардит, менингит и остеомиелит. Самый частый начальный симптом — острое начало полиартралгии с лихорадкой. Лишь 25% пациентов жалуются на поражения кожи. Большинство отрицают симптомы со стороны МПС; тем не менее первичная инфекция слизистой оболочки документально подтверждена посевом из мочеполовых органов.
Результаты 80-90% посевов из шейки матки у женщин с ВЗОМТ положительны. У мужчин положительные результаты посева: из уретры в 50-60%, из глотки в 10-20% и из ректального канала в 15% случаев.
Диссеминированная гонококковая инфекция подразделяется на два клинических синдрома, у которых есть некоторые частично совпадающие черты. Более распространенный синдром тендосиновита-дерматита характеризуется лихорадкой, ознобом, кожными повреждениями и полиартралгией, преимущественно затрагивающей запястья, руки и пальцы. Результаты посевов крови положительные в 30-40% случаев, а результаты посевов синовиальной жидкости почти всегда отрицательные.
При синдроме гнойного артрита системные симптомы и признаки менее выражены, чаще встречается моноартикулярный артрит, поражающий колено. Фаза полиартралгии может предшествовать моноартикулярной инфекции. В случаях моноартикулярного поражения результаты посева синовиальной жидкости положительны в 45-55% случаев, а результаты исследования синовиальной жидкости соответствуют септическому артриту. Результаты посева крови обычно отрицательные. Диссеминированная гонококковая инфекция у новорожденных обычно протекает как полиартикулярный гнойный артрит.
Дерматологические поражения обычно начинаются с болезненных, дискретных, розовых или красных пятен размером 1-20 мм, которые прогрессируют до макулопапулезных, везикулярных, буллезных, пустулезных или петехиальных поражений. Типичная некротическая пустула на эритематозной основе неравномерно распределена по конечностям, включая ладонную и подошвенную поверхности, обычно щадя лицо и кожу головы. Количество поражений — 5-40, а 20-30% могут содержать гонококки. Хотя иммунные комплексы могут присутствовать при диссеминированной гонококковой инфекции, уровни комплемента в норме, и роль иммунных комплексов в патогенезе неясна.
Острый эндокардит — редкое (1-3%), но часто летальное проявление диссеминированной гонококковой инфекции, которое обычно приводит к быстрому разрушению аортального клапана. Острый перикардит редко описывается у пациентов с диссеминированной гонореей. Задокументирован менингит, вызванный N. gonorrhoeae, а признаки и симптомы аналогичны симптомам любого острого бактериального менингита.
д) Диагностика. Лабораторное подтверждение гонококковой инфекции имеет важное значение, учитывая юридические последствия потенциального сексуального насилия над детьми и необходимость направления половых партнеров подростков и взрослых для лечения. С появлением высокочувствительных и специфических тестов МАНК перестало быть опраданным использование менее чувствительных, неамплифицированных технологий, таких как тесты гибридизации нуклеиновых кислот/зондового тестирования, тесты генетической трансформации нуклеиновых кислот или иммуноферментные анализы.
По-прежнему необходимо поддерживать возможность проведения культурального исследования и тестирования на восприимчивость из-за недостаточности данных для рекомендации некультуральных тестов в случаях сексуального насилия у мальчиков препубертатного возраста и воздействия на экстрагенитальные анатомические участки у девочек препубертатного возраста. Кроме того, культуральные исследования необходимы для оценки предполагаемых случаев неэффективности лечения гонореи и мониторинга развития резистентности к текущим схемам лечения.
1. Окраска по граму и культура. Окрашивание по Граму может быть полезно при первоначальной оценке пациентов с подозрением на гонококковую инфекцию. У мужчин с симптоматическим уретритом предположительный диагноз гонореи может быть установлен путем выявления гр/о в/кл.-диплококков (внутри лейкоцитов) в выделениях из уретры. Подобного обнаружения у женщин недостаточно, потому что Mima polymorpha и Moraxella, которые являются нормальной микрофлорой влагалища, имеют похожий внешний вид. Чувствительность окраски по Граму для диагностики гонококкового цервицита и бессимптомных инфекций также невысока. Наличие комменсалов Neisseria spp. в ротоглотке предотвращает использование окраски по Граму для диагностики глоточной гонореи.
Культивирование может быть выполнено с любого участка, в т.ч. негенитального. Преимущества культивирования включают доступность изолята для дальнейших исследований, в т.ч. тестирования чувствительности к АБ. К недостаткам культивирования относятся более строгие требования к транспортировке и выращиванию, меньшая чувствительность, чем у МАНК, и задержка получения результатов. Материал для посева из шейки матки получают следующим образом. После протирания экзоцервикса (внешней часть шейки матки, которая соприкасается с влагалищем) тампон помещают в зев шейки матки и осторожно вращают в течение нескольких секунд. Образцы уретры у мужчин получают путем помещения небольшого тампона на 2-3 см в уретру. Ректальные мазки лучше всего получать, вводя мазок на 2-4 см в анальный канал; образцы, сильно загрязненные фекалиями, следует выбросить.
Для получения оптимальных результатов культивирования образцы лучше получить с помощью тампонов, отличных от ватных [напр., тампонов с кончиком из уретрогенитального альгината кальция (Calgiswab, Puritan Medical Products, Guilford, ME)], и потом провести посев непосредственно на культуральные планшеты и немедленно отправить в инкубатор.
Выбор анатомических участков для посева зависит от участков, подверженных воздействию, и клинических проявлений. Если симптомы присутствуют, образцы из уретры и прямой кишки могут быть культивированы для мужчин, а образцы из эндоцервикса и прямой кишки могут быть культивированы для всех женщин, независимо от анального полового акта в анамнезе. Образец посева из глотки должен быть получен как у мужчин, так и у женщин, если присутствуют симптомы фарингита при недавнем оральном контакте или оральном контакте с человеком, о котором известно, что у него генитальная гонорея.
В случае подозрения на сексуальное насилие над детьми посев остается рекомендуемым методом выявления N. gonorrhoeae в образцах уретры от мальчиков и на экстрагенитальных участках (конъюнктива, глотка и прямая кишка) у всех детей, поскольку МАНК еще не были достаточно оценены для этих популяции и выборочных участков. Посев эндоцервикса не следует проводить до достижения половой зрелости.
Образцы из участков, которые обычно заселяются другими организмами (напр., шейка матки, прямая кишка, глотка), следует инокулировать на селективную культуральную среду, такую как модифицированная среда Тайера-Мартина (обогащенная ванкомицином, колистином, нистатином и триметопримом для ингибирования роста местной флоры). Образцы из участков, которые обычно стерильны или минимально загрязнены (напр., синовиальная жидкость, кровь, СМЖ), следует засеять на неселективную среду с шоколадным агаром. При подозрении на диссеминированную гонококковую инфекцию следует делать посев крови, глотки, прямой кишки, уретры, шейки матки и синовиальной жидкости (если присутствует). Культивированные образцы следует незамедлительно инкубировать при температуре 35-37 °C в 3-5% диоксиде углерода.
Когда образцы доставят в центральную лабораторию для посева культуры, среда с пониженным содержанием питательных веществ (т.е. модифицированная Амисом среда Стюарта) сохраняет образцы с минимальной потерей жизнеспособности в течение 6 ч.
Если транспортировка может задержать посев на культуру более чем на 6 ч, предпочтительно засеять образец непосредственно на культуральную среду и транспортировать его при температуре окружающей среды в атмосфере, обогащенной СО2. Системы Transgrow и JEMBEC (биологическая экологическая камера Джона Э. Мартина) модифицированной среды Тайера-Мартина — альтернативные транспортные системы.
2. Тесты на амплификацию нуклеиновых кислот. FDA одобрило МАНК для использования с эндоцервикальными мазками, вагинальными мазками, мазками из уретры у мужчин и утренней порции мочи у женщин и мужчин. Преимущества использования МАНК включают менее строгие условия транспортировки, более быстрое время обработки, гибкость источника отбора проб (что обеспечивает дополнительную возможность тестирования в условиях, когда физический осмотр не проводится) и предпочтение пациентом менее инвазивного отбора проб.
Однако МАНК не может дать результатов чувствительности к противомикробным ЛП, поэтому в случаях стойкой гонококковой инфекции после лечения клиницисты должны выполнить как посев, так и тест на чувствительность к противомикробным ЛП. Хотя образцы мочи приемлемы для женщин, чувствительность скрининга ниже, чем у образцов вагинальных или эндоцервикальных мазков. Напротив, чувствительность и специфичность образцов мочи и мазков из уретры, взятых у мужчин, аналогичны, поэтому утренняя порция мочи — рекомендуемый тип образцов для скрининга уретры у мужчин. Инструкция продукта каждого поставщика МАНК должна быть тщательно изучена для оценки текущих показаний и допустимых образцов. МАНК не одобрены FDA для использования с образцами из прямой кишки, глотки, конъюнктивы, суставной жидкости, крови или СМЖ.
Тем не менее большинство коммерческих лабораторий и лабораторий общественного 30 установили технические характеристики, чтобы соответствовать требованиям Центров соответствующих национальных программ МП США для соответствия поправкам FDA по улучшению клинических лабораторий при тестировании и представлении результатов для образцов ректальных и глоточных мазков, облегчая их использование для клинического ведения (скрининг на гонорею ректальных и глоточных проб с помощью МАНК рекомендуется не реже одного раза в год, если мужчины, практикующие секс с мужчинами сообщают о ректальных или оральных пассивных половых контактах).
Данные об использовании МАНК у детей ограничены. В многоцентровом исследовании МАНК с использованием амплификации замещения цепей или транскрипционной амплификации у детей, оцениваемых на предмет сексуального насилия, моча девочек препубертатного возраста была надежной альтернативой вагинальному культивированию для выявления N. gonorrhoeae. Тем не менее посев по-прежнему остается рекомендуемым методом тестирования для всех других участков отбора проб среди детей препубертатного возраста. Из-за юридических последствий постановки диагноза инфекции N. gonorrhoeae у ребенка все положительные образцы должны быть сохранены для дополнительного подтверждающего тестирования.
е) Лечение. Все пациенты, у которых предполагается или доказано наличие гонореи, должны быть обследованы на наличие сопутствующего сифилиса, ВИЧ и инфекции С. trachomatis. Частота сочетанной инфекции хламидиоза 15-25% среди мужчин и 35-50% среди женщин. Пациенты после неонатального периода должны лечиться предположительно от инфекции Chlamydia trachomatis, если отрицательный результат МАНК для хламидий не зарегистрирован во время начала лечения гонореи. Однако, если результаты теста на хламидии недоступны или если результат теста на хламидиоз, не связанный с МАНК, — отрицательный, пациенты должны лечиться как от гонореи, так и от хламидийной инфекции.
Лица, которым поставлен диагноз гонорея, должны быть проинструктированы воздерживаться от половой жизни в течение 7 дней после лечения и до тех пор, пока все половые партнеры не получат соответствующее лечение (7 дней после получения лечения и исчезновения симптомов, если таковые имеются).
Половых партнеров, подвергшихся воздействию в течение предшествующих 60 дней, следует обследовать, собрать образцы и начать предполагаемое лечение.
N. gonorrhoeae постепенно развивает устойчивость к АБ, используемым для его лечения на протяжении многих лет. Устойчивость к противомикробным ЛП у N. gonorrhoeae проявляется в виде плазмид-опосредованной устойчивости к пенициллину и тетрациклину и хромосомно-опосредованной устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, спектиномицину, фторхинолонам, цефалоспоринам и азитромицину. Появление резистентности к цефалоспоринам во всем мире побудило CDC обозначить для N. gonorrhoeae «срочный» уровень угрозы устойчивости к АБ.
Данные эпиднадзора, полученные в рамках проекта CDC по надзору за изолятами гонококков, свидетельствуют о колебаниях МИК цефалоспорина цефиксима для приема внутрь и цефалоспорина третьего поколения для инъекций цефтриаксона заставили CDC пересмотреть свои рекомендации по лечению гонореи в США в 2012 г. в сторону двойной терапии в попытке сохранить последнее коммерчески доступное эффективное лечение. Существуют теоретические предпосылки для использования двух противомикробных ЛП с разными молекулярными мишенями для повышения эффективности лечения и потенциального замедления появления и распространения устойчивости к цефалоспоринам.
В табл. 1 обобщены схемы лечения гонококковой инфекции для новорожденных, детей (вес <45 кг), подростков и взрослых. Локализованные инфекции слизистой оболочки поддаются лечению однократными дозами; диссеминированные инфекции лечат минимум 1 нед. Хотя двойная терапия не рекомендуется при неонатальных и детских инфекциях, она применяется при всех инфекциях у взрослых и подростков (включая детей с МТ >45 кг). Использование азитромицина в качестве второго противомикробного ЛП предпочтительнее доксициклина из-за удобства и преимуществ одноразовой терапии и более высокой распространенности устойчивости гонококков к тетрациклину по сравнению с азитромицином среди изолятов гонококковых наблюдений, особенно в штаммах с повышенной МИК для цефиксима.
Альтернативные схемы лечения существуют для подростков и взрослых, но их количество крайне ограничено. У пациентов с аллергией на цефалоспорин рекомендуется комбинация [гентамицин (240 мг в/м) + азитромицин (2 г внутрь)], которая вылечила 100% неосложненных урогенитальных случаев в исследовании с участием американских пациентов в 15-60 лет. Комбинация гемифлоксацин (320 мг внутрь) (не лицензирована для использования в возрасте <18 лет) плюс азитромицин (2 г внутрь) вылечила >99% неосложненных урогенитальных случаев в том же исследовании, но была ограничена 8% пациентов, у которых развилась рвота в течение 1 ч после двойного приема ЛП внутрь.
Для пациентов с аллергией на азитромицин (100 мг внутрь 2 р/сут 7 дней) можно использовать доксициклин вместо азитромицина в качестве альтернативного второго противомикробного ЛС. Если цефтриаксон недоступен, альтернативные цефалоспорины, которые следует использовать в комбинации с азитромицином или доксициклином при неосложненной аноректальной и урогенитальной инфекции, включают цефиксим внутрь (400 мг внутрь), который не обеспечивает таких высоких или устойчивых бактерицидных уровней в крови, как доза цефтриаксона 250 мг в/м, и имеет ограниченную эффективность при глоточной гонорее и других режимах однократного введения цефалоспоринов, таких как цефтизоксим (500 мг в/м), цефокситин (2 г в/м) с пробенецидом (1 г внутрь) или цефотаксим (500 мг в/м), ни один из которых не дает никаких преимуществ перед цефтриаксоном при урогенитальной инфекции, а их эффективность против инфекции глотки менее очевидна.
Беременным женщинам с гонококковой инфекцией следует назначать стандартную двойную терапию для взрослых. Если аллергия не позволяет проводить стандартное лечение, рекомендуется проконсультироваться со специалистом-инфекционистом. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и гонококковой инфекцией лечатся так же, как и ВИЧ-отрицательные пациенты.
Контрольный тест санации не рекомендуется лицам с диагнозом неосложненной урогенитальной или ректальной гонореи, получающим рекомендованные или альтернативные схемы лечения. Тем не менее любой человек с глоточной гонореей, который лечится по альтернативной схеме, должен быть обследован через 14 дней после лечения для проверки эрадикации с использованием культуры, МАНК или того и другого, поскольку глоточную гонорею искоренить труднее.
Симптомы, сохраняющиеся после лечения, следует оценивать с помощью посева на N. gonorrhoeae (с одновременным применением МАНК или без него), а любые выделенные гонококки проверять на чувствительность к противомикробным ЛП. Неэффективность лечения следует предполагать у (1) лиц, симптомы которых не исчезают в течение 3-5 дней после соответствующего лечения и которые не сообщают об отсутствии половых контактов во время последующего наблюдения после лечения, и (2) лиц с положительным результатом теста на лечение (т.е. положительный посев >72 ч или положительный результат МАНК >7 дней после получения рекомендованного лечения), которые не сообщают об отсутствии половых контактов во время последующего наблюдения после лечения.
ж) Осложнения. Своевременная диагностика и правильное лечение обеспечивают полное выздоровление от неосложненного гонококкового заболевания. Осложнения гонореи возникают в результате распространения гонококков из места инвазии. Осложнения и необратимые последствия могут быть связаны с отсроченным лечением, рецидивирующей инфекцией, метастатическими очагами инфекции (мозговые оболочки, аортальный клапан) и отсроченной или местной терапией гонококковой офтальмии.
Интервал между первичным инфицированием и развитием осложнения обычно составляет от нескольких дней до недель. У женщин в постпубертатном периоде может возникнуть эндометрит, особенно во время менструации, и он может прогрессировать до сальпингита, тубовариального абсцесса и перитонита (ВЗОМТ). Проявления ВЗОМТ включают признаки инфекции нижних половых путей (напр., выделения из влагалища, надлобковая боль, болезненность шейки матки) и инфекции верхних половых путей (напр., лихорадка, лейкоцитоз, повышение СОЭ, болезненность или образованием в месте придатков). ДД включает гинекологические заболевания (киста яичника, опухоль яичника, внематочная беременность) и внутрибрюшные расстройства (аппендицит, ИМП, ВЗК). Хотя N. gonorrhoeae и С. trachomatis участвуют во многих случаях ВЗОМТ, этот синдром охватывает спектр инфекционных заболеваний верхних отделов половых путей, вызываемых N. gonorrhoeae, С. trachomatis и эндогенной флорой (стрептококки, анаэробы, гр/о-палочки). Следовательно, лечение должно быть широким.
Для женщин с более серьезными симптомами (невозможность исключить неотложное хирургическое вмешательство, наличие тубовариального абсцесса, тяжелое заболевание, тошнота, рвота или высокая температура тела (ТТ)), беременность или отсутствие ответа на амбулаторное лечение в течение 72 ч, парентеральную терапию следует начинать в больнице. Решение о госпитализации подростков с острой ВЗОМТ должно основываться на тех же критериях, которые используются для женщин старшего возраста, поскольку клинический ответ на амбулаторное лечение одинаков у молодых и пожилых женщин.
Рекомендуемые парентеральные схемы: цефотетан (2 г в/в Q12H) или цефокситин (2 г в/в Q6H) плюс доксициклин (100 мг внутрь или в/в Q12H) или клиндамицин (900 мг в/в Q8H) плюс ударная доза гентамицина (2 мг/кг в/в или в/м) с последующим поддерживающим гентамицином (1,5 мг/кг Q8H). Альтернативный парентеральный режим — ампициллин + сульбактам (3 г в/в Q6H) плюс доксициклин (100 мг внутрь или в/в Q12H). Клиническая картина определяет переход к пероральной терапии, которую обычно можно начать в течение 24 ч после улучшения. Напр., назначают внутрь клиндамицин (по 450 мг внутрь 4 р/сут) или доксициклин (по 100 мг внутрь 2 р/сут) до 14 дней общей терапии, если есть тубовариальный абсцесс — клиндамицин (по 450 мг внутрь 4 р/сут) или метронидазол (по 500 мг внутрь 2 р/сут) для завершения 14 дней терапии с более эффективным анаэробным покрытием. Прием ЛП внутрь или парентеральная терапия, по-видимому, схожи по клинической эффективности для молодых и пожилых женщин с ВЗОМТ от легкой до средней степени тяжести.
Рекомендуемые схемы: однократная доза цефтриаксона (250 мг в/м) плюс доксициклин (по 100 мг внутрь 2 р/сут) с метронидазолом (по 500 мг внутрь 2 р/сут) или без него в течение 14 дней; однократные дозы цефокситина (2 г в/м) и пробенецида (1 г внутрь) плюс доксициклин (по 100 мг внутрь 2 р/сут) с или без метронидазола (по 500 мг внутрь 2 р/сут) в течение 14 дней.
Попав внутрь брюшины, гонококки могут инфицировать капсулу печени, вызывая перигепатит с болью в правом верхнем квадранте (синдром Фитц-Хью-Куртиса) с признаками сальпингита или без них. Перигепатит также может быть вызван С. trachomatis. Прогрессирование до ВЗОМТ происходит в 20% случаев гонококкового цервицита, а N. gonorrhoeae выделяется в 40% случаев ВЗОМТ в США. Нелеченные случаи могут привести к гидросальпинксу, пиосальпинксу, тубоварианскому абсцессу и возможному бесплодию. Даже при адекватном лечении ВЗОМТ риск бесплодия в результате двусторонней окклюзии маточных труб приближается к 20% после первого эпизода сальпингита и >60% после трех и более эпизодов. Риск внематочной беременности увеличивается примерно в 7 раз после одного или более эпизодов сальпингита.
Дополнительные последствия ВЗОМТ включают хроническую боль, диспареунию и повышенный риск рецидива ВЗОМТ.
Урогенитальная гонококковая инфекция, приобретенная в I триместре беременности, сопряжена с высоким риском септического аборта. После 16 нед беременности инфекция приводит к хориоамниониту, который является основной причиной преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов.
У мужчин без лечения гонококковый уретрит обычно проходит спонтанно в течение нескольких недель или месяцев. Эпидидимит, острый или хронический простатит — редкие осложнения; у большинства мужчин с гонококковым эпидидимитом также есть уретрит. Еще более необычные осложнения включают отек полового члена, связанный с дорсальным лимфангитом или тромбофлебитом полового члена, периуретральный абсцесс или свищ, семенной везикулит и баланит у необрезанных мужчин.
з) Профилактика. Попытки разработать вакцины против гонококка, обеспечивающие широкую перекрестную защиту, пока не увенчались успехом. Пилусная вакцина вызвала ответ АТл и обеспечила защиту от заражения гомологичным штаммом, но не защитила от заболевания в испытании с участием 3250 добровольцев. Высокая степень межштаммовой и внутриштаммовой АнГ-изменчивости пилей представляет собой серьезный барьер на пути разработки единой эффективной пилусной вакцины.
Вакцина, основанная на внешней мембране гонококков, которая была обогащена белком порином В, также вызвала ответ АТл, но не смогла защитить мужчин-добровольцев от заражения гомологичным штаммом, вероятно, потому что небольшие количества модифицирующего редукцию белка, присутствующие в вакцине, вызвали синтез разрушающих вакцину АТл. Испытания цельноклеточной вакцины, убитой формалином, на 62 добровольцах из популяции инувиков в Канаде также не смогли обеспечить никакой защиты. Поверхностные структуры гонококков, такие как белок порин (выделенный без загрязнения белка, модифицирующего редукцию), белки, экспрессируемые в различных стрессовых условиях, которые могут встречаться in vivo и были идентифицированы протеомным и транскриптомным подходами, а также липоолигосахариды могут оказаться более перспективными в качестве кандидатов на вакцины.
В отсутствие вакцины профилактика гонореи у подростков и взрослых может быть достигнута путем обучения, использования барьерных средств защиты (особенно презервативов), скрининга групп высокого риска в соответствии с рекомендациями Целевой группы профилактических служб США и CDC (напр., сексуально активные женщины в возрасте до 24 лет; мужчины практикующие секс с мужчинами; лица, ранее инфицированные гонореей), а также путем раннего выявления и лечения контактов — все половые партнеры в течение 60 дней, предшествующих появлению симптомов или диагнозу гонореи, или, если таких нет, последний сексуальный партнер должны быть осмотрены и пройти лечение.
Для гетеросексуальных пациентов ускоренная партнерская терапия цефиксимом (400 мг) и азитромицином (1 г) может быть предоставлена пациентом, специалистом по расследованию заболевания или сотрудничающей аптекой в соответствии с законом. Доказано, что ускоренная партнерская терапия безопасна и эффективна для предотвращения повторного инфицирования гонореей и одобрена ААР, Американской академией семейных врачей и Обществом здоровья и медицины подростков, а также другими клиническими организациями для использования, когда личное обследование и лечение партнера нецелесообразно. Из-за высокого риска сосуществования недиагностированных ИППП, таких как ВИЧ, ускоренная партнерская терапия не считается стандартной стратегией управления партнером для мужчин, практикующих секс с мужчинами.
У ребенка, рожденного от женщины с цервикальной гонококковой инфекцией, риск заражения офтальмологической инфекцией составляет ~30%, по сравнению с риском <5% при проведении офтальмологической профилактики. Гонококковую офтальмию новорожденных можно предотвратить, закапывая эритромициновую 0,5% офтальмологическую мазь в конъюнктивальный мешок. Если эритромициновая мазь недоступна, младенцам из группы риска по N. gonorrhoeae (особенно родившимся от матери с нелеченой гонококковой инфекцией или без пренатальной МП) можно вводить цефтриаксон 25-50 мг/кг в/в или в/м, но максРД не >250 мг.
