Neisseria meningitidis (менингококк) выявляется в носоглотке человека у 10% населения и редко попадает в кровоток, вызывая разрушительное инвазивное заболевание, такое как менингит и менингококковая септицемия (менингококкемия). Несмотря на то что в большинстве стран это редкое эндемическое заболевание, эпидемиология менингококковой инфекции широко варьирует во времени и в разных географических регионах, при этом наблюдаются как гиперэндемические, так и эпидемические заболевания.
Начало заболевания у восприимчивых людей может быть очень быстрым, в течение нескольких часов, а уровень летальности высок, особенно среди пациентов с септическим шоком, несмотря на доступ к современной реанимации. Известно, что индивидуальная восприимчивость включает сложную взаимосвязь между факторами окружающей среды, хозяина и бактериями, а профилактика менингококковой инфекции путем модификации поведения (напр., избегать табачного дыма) и вакцинация предлагает наилучшие перспективы для борьбы.
а) Этиология. Neisseria meningitidis — избирательный, инкапсулированный, оксидазо-положительный аэробный гр/о-диплококк. Различия в химическом составе полисахаридной капсулы позволяют определить 12 (ранее считалось, что это 13) серологически различных групп менингококка, из которых 6, обозначенные А, В, С, W (ранее обозначенные W135), X и Y, ответственны практически за все случаи заболевания.
Штаммы менингококков можно подразделить на подклассы на основе АГн-изменчивости двух пориновых белков, обнаруженных в наружной мембране, PorB (серотип) и PorA (сероподтип), и липополисахарида (иммунотип), с использованием серологии.
Серологическое типирование заменяется методами молекулярного типирования, которые нацелены на гены под иммунным отбором, чтобы обеспечить типирование последовательности АГн (на основе изменения аминокислот в различных поверхностных белках, включая РогА и FetA). Секвенирование генов АГн (напр., PorА, fHbp, NadA, NHBA) должно стать важным средством мониторинга давления на популяции менингококков с помощью вакцин на основе белков.
Поскольку менингококки легко обмениваются генетическим материалом, типирование на основе нескольких АГн не может дать точную картину родства штаммов, что является важной целью мониторинга эпидемиологии.
Мультилокусное типирование последовательностей, которое классифицирует менингококки с использованием вариаций 7 хромосомных генов «домашнего хозяйства»*, широко используется для картирования распределения генетических линий менингококков и обеспечивает более четкую картину генетического и эпидемиологического родства штаммов.
P.S. * Гены «домашнего хозяйства» — это гены, необходимые для поддержания важнейших жизненных функций организма, которые экспрессируются практически во всех тканях и клетках на относительно постоянном уровне. Чтобы обеспечить еще более точное определение генетической изменчивости, в некоторых странах, включая Соединенное Королевство, для определения типа менингококков используется полногеномное секвенирование, которое, по-видимому, заменяет как антигенное, так и мультилокусное типирование последовательностей, поскольку это позволяет снизить затраты.
Применение молекулярных подходов к эпидемиологии установило, что (1) эндемическое менингококковое заболевание вызывается генетически гетерогенными штаммами, хотя только небольшое количество генетических линий связано с большинством случаев инвазивного заболевания; (2) вспышки являются обычно клональными, вызванными отдельными штаммами.
б) Эпидемиология. Менингококки передаются при тесном контакте через аэрозоль или при контакте с респираторными секретами, напр. при поцелуях. Микроорганизм не выживает в окружающей среде в течение длительного времени. Повышенная скорость колонизации слизистой оболочки и повышенный риск заболевания связаны с действиями, которые увеличивают вероятность контакта с новым штаммом или увеличивают близость к носителю, что облегчает передачу, включая поцелуи, посещение бара, запойное пьянство, посещение ночных клубов, секс мужчин с мужчинами, а также проживание студентов колледжей в общежитиях.
Факторы, которые повреждают слизистую оболочку носоглотки, такие как курение и ОРВИ (особенно грипп), также связаны с повышенным уровнем носительства и заболевания, возможно, за счет активации молекул адгезии хозяина, которые являются рецепторами менингококков. Носительство не характерно в раннем детстве и достигает пика в подростковом и юношеском возрасте.
Менингококковая инфекция — глобальная проблема, но показатели заболеваемости различаются в 10-100 раз в разных географических точках в один момент времени и в одном и том же месте в разное время. Большинство случаев менингококковой инфекции являются спорадическими, но небольшими вспышками (обычно в школах или колледжах, что составляет <3% случаев в США), гиперэндемическим заболеванием (повышенная частота болезни, сохраняющейся в течение десяти или более лет в результате единичного клона) и эпидемическими заболеваниями — это все распознанные закономерности.
Однако за последнее десятилетие уровень заболеваемости менингококковой инфекцией снизился в большинстве промышленно развитых стран, отчасти благодаря внедрению программ иммунизации, возможно, этому способствовало широко распространенное законодательство против курения в общественных местах. Появление гиперинвазивных штаммов и их возможное снижение в результате развития естественного иммунитета признано основным фактором изменения показателей заболеваемости с течением времени. Уровень заболеваемости в США составлял 1,1:100 000 случаев населения в 1999 г., но к 2014 г. снизился до 0,14:100 000 (рис. 1).
Рисунок 1. Уровень заболеваемости менингококковой инфекцией по годам — США, 1970-2011 гг.
Напротив, уровень заболеваемости в Ирландии в 1999 г. составил >12:100 000, а уровень 1000:100 000 был описан во время эпидемических заболеваний в странах Африки к югу от Сахары. Заболевание, вызываемое доминирующими гиперэндемичными штаммами, было признано в последнее десятилетие в Орегоне, США; Квебеке, Канада; Нормандии, Франция; и по всей Новой Зеландии. Лабораторные данные занижают уровень заболеваемости менингококковой инфекцией, поскольку до 50% случаев не подтверждаются посевом, особенно в тех случаях, когда догоспитальные АБ рекомендуются при подозрении на заболевание.
В Соединенном Королевстве для диагностики обычно используют методы ПЦР, что удваивает количество подтвержденных случаев болезни.
Самый высокий уровень менингококковой инфекции встречается у детей <1 года, вероятно, в результате иммунологической «неопытности» (АТл, распознающие менингококковые АГн, естественным образом приобретаются в более позднем детстве), незрелости альтернативных путей и системы комплемента и, возможно, слабой реакции у младенцев на бактериальные полисахариды. В отсутствие иммунизации показатели заболеваемости снижаются в детстве, за исключением пика заболеваемости среди подростков и молодых людей, что может быть связано с увеличением возможностей заражения в результате социальной активности.
В США большинство случаев заболевания в 1 год жизни вызывается капсульными штаммами группы В. У детей >1 года 85% случаев заболевания распределяются примерно одинаково между штаммами капсульных групп В и С, а остальные — штаммами группы Y. В большинстве других промышленно развитых стран капсульные штаммы группы В преобладают во всех возрастных группах, отчасти из-за введения рутинной MenC среди младенцев и/или детей ясельного возраста. По непонятным причинам болезнь у детей, вызываемая штаммами группы Y, была редкостью в США до 1990-х гг., а затем стала расти.
Частота заболеваний, вызываемых этой капсульной группой, также увеличилась в нескольких других странах, но снижается в США. Заболевание, вызываемое штаммами капсульной группы W, увеличилось в Соединенном Королевстве в результате гиперинвазивного штамма, который, по-видимому, возник в Латинской Америке.
Крупные вспышки менингококкового заболевания группы А произошли во время и сразу после Первой мировой войны и Второй мировой войны как в Европе, так и в США, но с 1990-х гг. почти все случаи, вызванные штаммами капсульной группы А, произошли в Восточной Европе, России и развивающихся странах. Самая высокая заболеваемость капсульной болезнью группы А наблюдалась в полосе Африки к югу от Сахары, поясе менингита, с ежегодными показателями эндемичности 10-25 на 100 000 населения.
На протяжении более столетия в этом регионе каждые 7-10 лет случаются крупные эпидемии менингококковой инфекции (серогруппы А) с ежегодными показателями до 1000:100 000 населения. Заболевания в регионе к югу от Сахары обычно начинаются в засушливый сезон, что может быть связано с высыханием и повреждением слизистой оболочки носоглотки; уменьшаются с наступлением сезона дождей и могут появиться снова в следующем засушливом сезоне.
Частота менингококковой инфекции группы А в настоящее время снижается в этом регионе в результате массового внедрения вакцины против штаммов, содержащих полисахарид А. Однако как эндемическая, так и эпидемическая менингококковая инфекция в этом регионе также вызывается штаммами групп С, W и X. Серогруппа А и группа X — нечастые причины заболеваний в других регионах мира, хотя штаммы А и W были связаны со вспышками заболеваний среди паломников, возвращающихся из хаджа.
в) Патогенез и патофизиология. Колонизация носоглотки N. meningitidis — первый шаг либо к носительству, либо к инвазивному заболеванию. Заболевание обычно возникает через 1-14 дней после заражения возбудителем. Первоначальный контакт менингококков с эпителиальными клетками хозяина опосредуется через пили на поверхности бактерий, которые могут взаимодействовать с молекулой CD46 хозяина или трансмембранными клеточными рецепторами (интегринами). Затем тесная адгезия опосредуется связыванием Ора и Орс с рецепторами молекул клеточной адгезии карцино-эмбрионального АГн (СЕА; англ. carcinoembryonic antigen) и интегринами соответственно.
Последующая интернализация менингококков эпителиальными клетками сопровождается трансцитозом в базолатеральные ткани и распространением в кровоток. Протеаза IgAl, секретируемая инвазивными бактериями, разрушает секреторный IgA на поверхности слизистой оболочки, обходя этот механизм защиты хозяина первой линии.
Попадая в кровоток, менингококки быстро размножаются до высоких уровней, вызывая сепсис (менингококкемию). Пациенты с более высокой бактериальной нагрузкой имеют более быстрое клиническое ухудшение и более длительный период госпитализации, а также более высокий риск смерти и необратимых последствий. Устойчивость к комплемент-опосредованному лизису и фагоцитозу в значительной степени опосредуется полисахаридной капсулой и липополисахаридом. Везикулы внешней мембраны, высвобождаемые с поверхности организма, содержат липополисахариды, белки внешней мембраны, периплазматические белки и фосфолипиды и играют важную роль в воспалительном каскаде, который приводит к тяжелому заболеванию.
Большая часть повреждений тканей вызвана иммунными механизмами хозяина, активируемыми менингококковыми компонентами, в частности липополисахаридами. Во время инвазивного заболевания липополисахарид связывается с циркулирующим белком плазмы, известным как липополисахарид-связывающий белок. Рецепторный комплекс хозяина для липополисахарида состоит из Toll-подобного рецептора (TLR)-4, CD14 и белка миелоидной дифференцировки 2. Связывание липополисахарида с TLR-4, которое активируется циркулирующими лейкоцитами во время сепсиса, приводит к активации ряда различных типов клеток.
Интенсивная воспалительная реакция возникает в результате секреции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО (TNF-α; англ. Tumor Necrosis Factor-α), IL-1β, IL-6, IL-8 и фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов-макрофагов, уровни которых близко связаны с плазменными уровнями липополисахарида. Основные противовоспалительные цитокины IL-1Rα, IL-2, IL-4 и IL-12 и трансформирующий фактор роста β присутствуют в очень низких количествах. Как высокие, так и низкие уровни наблюдались для IL-10 и интерферона-γ.
Патофизиологические явления, возникающие при менингококковой сепсисе, в значительной степени связаны с повреждением микрососудов. Это приводит к повышенной проницаемости сосудов и синдрому повышенной проницаемости капилляров, патологической вазодилатации и вазоконстрикции, ДВС и глубокой дисфункции миокарда. Повышенная проницаемость сосудов может привести к резкой потере жидкости и тяжелой гиповолемии.
Синдром повышенной проницаемости капилляров с агрессивной инфузионной терапией или без нее (что важно в тяжелых случаях) приводит к отеку легких и ДН. Начальная вазоконстрикция — компенсаторный механизм в ответ на гиповолемию, она приводит к клиническим проявлениям типа бледности и похолодания конечностей. После реанимации некоторые пациенты испытывают теплый шок, то есть интенсивную вазодилатацию сосудов с учащающимся пульсом и теплыми конечностями, несмотря на стойкую гипотензию и метаболический ацидоз.
Практически все антитромботические механизмы, по-видимому, не работают во время менингококкового сепсиса, что приводит к прокоагулянтному состоянию и ДВС-синдрому. Все эти факторы способствуют подавлению функции миокарда, но существует также прямой отрицательный цитокиновый эффект на сократимость миокарда, который, как считается, в значительной степени опосредован IL-6. Гипоксия, ацидоз, гипогликемия, гипокалиемия, гипокальциемия и гипофосфатемия — все это общие черты тяжелой септицемии и дальнейшего угнетения сердечной функции.
Некоторые пациенты перестают реагировать на положительные инотропные эффекты катехоламинов и требуют высоких уровней инотропной поддержки во время интенсивной терапии. Эти процессы приводят к нарушению микрососудистого кровотока по всему телу и в конечном итоге к полиорганной недостаточности, которая является причиной большей части смертельных исходов.
После попадания в кровоток менингококки могут также проникать через ГЭБ и попадать в СМЖ, чему способствуют пили и, возможно, Орс. Оказавшись там, бактерии продолжают размножаться, а липополисахарид и другие продукты внешней мембраны могут стимулировать провоспалительный каскад реакций, аналогичный тому, который наблюдается в крови. Это приводит к усилению регуляции определенных молекул адгезии и привлечению лейкоцитов в СМЖ.
Поражение ЦНС происходит непосредственно из-за воспаления менингеальной оболочки и косвенно из-за недостаточности кровообращения и вызывает высокий уровень неврологических осложнений у пораженных пациентов. Смерть может наступить от отека ГМ, который приводит к повышению ВЧД и дислокации ГМ или мозжечка.
1. Иммунитет. Существует обратная корреляция между заболеваемостью и распространенностью комплемент-зависимых сывороточных бактерицидных АТл (SBA). Уровень SBA самый высокий при рождении и среди взрослых и самый низкий у детей от 6 мес до 2 лет, когда наблюдается самая высокая частота заболевания. Такие АТл естественным образом индуцируются при бессимптомном носительстве патогенных и непатогенных Neisseria, таких как Neisseria lactamica, и других антигенно связанных гр/о-бактерий. Подобная взаимосвязь была описана для отдельных групп А, В и С.
Эти более ранние выводы подтверждаются испытаниями вакцин. Для менингококковой капсульной конъюгированной вакцины группы С титр SBA >1:8 сильно коррелировал с эффективностью вакцины после лицензирования. Для капсульного заболевания группы В данные менее достоверны, но пропорции реципиентов капсульной вакцины группы В с ≥4-кратным увеличением SBA после вакцинации или титрами SBA ≥1:4 коррелировали с клинической эффективностью в исследованиях вакцин на основе везикул наружных мембран.
Именно поэтому эти пороговые значения в настоящее время используются для утверждения новых менингококковых вакцин регулирующими органами. Четкая связь между риском заболевания и генетической изменчивостью человеческого фактора комплемента Н дополнительно подтверждает важность опосредованной комплементом защиты от болезни.
Есть данные о том, что механизмы, отличные от комплемент-зависимых бактерицидных АТл, имеют важное значение в определении защиты от менингококковой инфекции. Заболевание у людей с дефицитом комплемента имеет различное возрастное распределение, менее тяжелые клинические проявления и часто поражает необычные капсульные группы. В частности, дефицит комплемента явно не связан с повышенным риском капсулярной болезни группы В. Альтернативные суррогатные маркеры защиты включают опсонофагоцитарный анализ и авидность АТл, но никакие исследования не смогли связать эти лабораторные тесты с эффективностью вакцины или даже защитой населения, как это было обнаружено с SBA.
2. Факторы хозяина. Восприимчивость хозяина сильно зависит от возраста, как описано ранее, что указывает на то, что иммунологическая реактивность и/или «наивность» в младенчестве и раннем детстве являются ключевыми детерминантами риска. Комплемент — ключевой фактор защиты от менингококковой инфекции. Лица с наследственной недостаточностью пропердина, фактора D или компонентов терминального комплемента имеют в 1000 раз более высокий риск развития менингококковой инфекции, чем имеющие достаточный уровень комплемента.
Риск менингококкового заболевания также повышается у пациентов с приобретенным дефицитом комплемента, связанным с такими заболеваниями, как нефротический синдром, СКВ и печеночная недостаточность, а также у пациентов, получавших экулизумаб, моноклональные АТл против белка комплемента С5.
Среди лиц с дефицитом комплемента менингококковая инфекция более распространена в позднем детстве и подростковом возрасте, когда частота носительства выше, чем у детей <10 лет; менингококковые инфекции у этих пациентов могут быть рецидивирующими. Хотя менингококковая инфекция иногда может быть крайне тяжелой у пациентов с «поздним» дефицитом компонентов комплемента, эти случаи чаще описываются как менее тяжелые, чем у лиц с достаточным уровнем комплемента (за исключением дефицита пропердина). Возможно, эти случаи часто вызваны необычными изолятами менингококка. В одном исследовании одна треть людей с менингококковой инфекцией, вызванной серогруппами X, Y и W, имела дефицит комплемента.
Несмотря на то что он защищает от ранней инфекции, обширная активация комплемента и бактериолиз могут вносить вклад в патогенез тяжелого заболевания после бактериальной инвазии.
Соотношение риска развития менингококковой инфекции у братьев и сестер аналогично таковому для других заболеваний, восприимчивость к которым имеет полигенную наследственность, и в настоящее время определен ряд генетических факторов хозяина, влияющих либо на предрасположенность к менингококковой инфекции, либо на тяжесть заболевания. Вовлеченные молекулы включают белки на эпителиальных поверхностях, каскад комплемента, рецепторы распознавания образов, факторы свертывания и медиаторы воспаления.
Нарушения в путях комплемента последовательно связаны с повышенным риском менингококкового заболевания, при этом специфические полиморфизмы в маннозосвязывающем лектине и факторе Н связаны с восприимчивостью к заболеванию.
Общегеномное ассоциативное исследование 7522 человек в Европе выявило однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, кодирующих фактор комплемента Н (CFH) и связанный с CFH белок 3 (CFHR3), которые были связаны с восприимчивостью хозяина к менингококковой инфекции. Известно, что комплемент-опосредованный бактериолиз чрезвычайно важен для защиты от менингококковой инфекции, что придает этим ассоциациям биологическую достоверность. В частности, фактор Н присоединяется к различным связывающим белкам, экспрессируемым на бактериальной поверхности, подавляя активацию комплемента и позволяя организму уклоняться от ответов хозяина.
Что касается тяжести заболевания, метаанализ данных небольших исследований показал, что SNP в генах, кодирующих ингибитор 1 активатора плазминогена (SERPINE1), антагонист рецептора IL-1 (JL1RN) и IL-1β (IL1B), связаны с повышенной смертностью, от менингококковой инфекции, что отражается в патофизиологических изменениях, возникающих при инвазивном заболевании.
г) Клинические проявления. Самая частая форма менингококковой инфекции — бессимптомное носительство организма в носоглотке. В редких случаях, когда возникает инвазивное заболевание, клинический спектр менингококковой инфекции широко варьируется, но самая высокая доля случаев приходится на менингококковый менингит (30-50%). Другие известные проявления включают бактериемию без сепсиса, менингококковую септицемию с менингитом или без него, пневмонию, хроническую менингококцемию и скрытую бактериемию. Очаговые инфекции различных участков (напр., миокарда, суставов, перикарда, костей, глаз, брюшины, пазух, среднего уха) хорошо распознаются, и все они могут прогрессировать до диссеминированного заболевания.
Кроме того, могут возникать уретрит, цервицит, вульвовагинит, орхит и проктит.
Острый менингококковый сепсис невозможно отличить от других вирусных или бактериальных инфекций сразу после появления симптомов (табл. 1). Типичные неспецифические ранние симптомы включают жар, раздражительность, летаргию, респираторные симптомы, отказ от питья и рвоту. Реже сообщается о диарее, болях в горле и ознобе. Макулопапулезная сыпь, неотличимая от высыпаний, наблюдаемых после вирусных инфекций, проявляется в 10% случаев на ранних этапах инфицирования (рис. 2). Боль в конечностях, миалгия или отказ от ходьбы могут быть первичной жалобой в 7% клинически неожиданных случаев.
Рисунок 2. Менингококцемия. Макулопапулезная негеморрагическая сыпь, которая впоследствии стала петехиальной.
По мере прогрессирования заболевания холодные руки или ноги и ненормальный цвет кожи могут быть важными признаками, время наполнения капилляров увеличивается, и более чем в 80% случаев появляется не бледнеющая или петехиальная сыпь. При фульминантной менингококковой сепсисе болезнь быстро прогрессирует в течение нескольких часов от лихорадки с неспецифическими признаками до септического шока, характеризующегося выраженными петехиями и пурпурой (молниеносной пурпурой) с плохой периферической перфузией, тахикардией (для компенсации уменьшения объема крови в результате утечки капилляров), повышенной ЧДД (для компенсации отека легких), гипотонией (поздний признак шока у маленьких детей), спутанностью сознания и комой (в результате снижения церебральной перфузии).
Могут развиться коагулопатия, электролитное нарушение (особенно гипокалиемия), ацидоз, кровоизлияние в надпочечники, почечная недостаточность, миокардиальная недостаточность (рис. 3). Может присутствовать менингит.
Рисунок 3. Пурпурная сыпь у 3-летнего ребенка с менингококкемией (А). Молниеносная пурпура у 11-месячного ребенка с менингококкемией (В).
Менингококковый менингит неотличим от менингита, вызванного другими бактериями. Преобладают неспецифические симптомы и признаки (см. табл. 1), включая жар и головную боль, особенно у молодых людей и в начале болезни. Дети <5 лет редко жалуются на головную боль. Могут развиваться более специфические симптомы, такие как светобоязнь, ригидность затылочной кости, выпуклость родничка и клинические признаки раздражения менингеальных сосудов, но у младенцев они возникают редко. Судороги и очаговые неврологические симптомы возникают реже, чем у пациентов с менингитом, вызванным Streptococcus pneumoniae или Hib.
Может возникнуть картина, похожая на менингоэнцефалит, связанная с быстро прогрессирующим отеком ГМ и смертью от повышенного ВЧД, что может быть более распространено при капсульной инфекции группы А.
Скрытая менингококковая бактериемия проявляется лихорадкой с сопутствующими симптомами или без них, и может напоминать незначительную вирусную инфекцию. Разрешение бактериемии может происходить без АБ, но стойкая бактериемия в 60% случаев приводит к менингиту и отдаленному инфицированию других тканей.
Хроническая менингококкемия, которая встречается редко, характеризуется лихорадкой, нормальным внешним видом, артралгией, головной болью, спленомегалией и макулопапулезной или петехиальной сыпью (рис. 4). Симптомы прерывистые, средняя продолжительность болезни 6-8 нед. Результаты посева крови обычно положительные, но посевы изначально могут быть стерильными. Хроническая менингококкемия может разрешиться спонтанно, но в нелеченых случаях может развиться менингит. Некоторые случаи были связаны с дефицитом комплемента, а другие — с терапией сульфаниламидами. В одном отчете показано, что до 47% изолятов от пациентов с хронической менингококкемией (по сравнению с <10% в острых случаях) имеют мутацию в гене lpxl1, что приводит к снижению воспалительного ответа и более легкому течению инфекции.
Рисунок 4. Сыпь при хронической менингококкемии
д) Диагностика. Первоначальный диагноз менингококковой инфекции следует ставить на основании клинической оценки, чтобы избежать задержки в проведении соответствующей терапии. Лабораторные данные различаются, но могут включать лейкоцитопению или лейкоцитоз, часто с повышенным процентом нейтрофилов и полосовых форм, а также анемию, тромбоцитопению, протеинурию и гематурию. Может наблюдаться повышение СОЭ и СРБ, но у пациентов с быстрым началом заболевания эти значения могут быть в пределах нормы при поступлении. Повышение СРБ при лихорадке и петехиях делает диагноз вероятным.
Гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипогликемия и метаболический ацидоз, часто с повышенным уровнем лактата, наиболее часто встречаются у пациентов с менингококковой септицемией. У пациентов с коагулопатией наблюдается снижение сывороточных концентраций протромбина и фибриногена и увеличение времени коагуляции.
Подтвержденный диагноз менингококковой инфекции устанавливается путем выделения N. meningitidis из обычно стерильной жидкости организма, такой как кровь, СМЖ или синовиальная жидкость. Менингококки могут быть идентифицированы в препарате для окрашивания по Граму и/или культуре петехиальных или пурпурных поражений кожи, хотя эта процедура выполняется редко, и иногда они обнаруживаются при окрашивании по Граму слоя лейкоцитной пленки центрифугированного образца крови. Хотя посев крови может быть положительным в >2/3 случаев до использования АБ, результаты посева часто бывают отрицательными, если пациент лечился АБ до взятия образца культуры; данные показывают, что <50% являются положительными по культуре.
Изоляция организма от носоглотки не является диагностическим признаком инвазивного заболевания, поскольку организм является обычным комменсалом.
ПЦР с использованием праймеров, специфичных для менингококковых генов (напр., ctrA), имеет высокую чувствительность и специфичность для обнаружения менингококков с использованием образцов цельной крови и увеличила количество подтвержденных случаев подозреваемых случаев на >40% в Соединенном Королевстве.
Люмбальная пункция должна выполняться для установления диагноза менингококкового менингита у пациентов без противопоказаний, включая наличие септического шока, коагулопатии, тромбоцитопении, РДС, судорог, повышенного ВЧД или местной инфекции. У пациентов с менингококковым менингитом клеточные и химические характеристики СМЖ соответствуют острому бактериальному менингиту, при котором до 75% случаев обнаруживаются гр/о-диплококки. Результаты посева СМЖ могут быть положительными у пациентов с менингококкемией при отсутствии плеоцитоза СМЖ или клинических признаков менингита; и наоборот, положительные образцы СМЖ, которые являются гр/п, иногда являются отрицательными по культуре.
Чрезмерно обесцвеченные пневмококки в препаратах для окрашивания по Граму могут быть ошибочно приняты за менингококки, и поэтому эмпирическую терапию не следует сужать до инфекции N. meningitidis только на основании результатов окрашивания по Граму.
Обнаружение капсульных полисахаридных АГн с помощью быстрых тестов латексной агглютинации на СМЖ может подтвердить диагноз в случаях, клинически совместимых с менингококковой инфекцией, но тесты не выполнялись должным образом в клинической практике (низкая чувствительность и перекрестная реактивность капсульного теста группы В с Escherichia coli К1 АГн) и были заменены методами молекулярной диагностики. Тест на АГн в моче нечувствителен, и его не следует использовать. Были разработаны анализы на основе ПЦР для обнаружения менингококков в крови и СМЖ, а в некоторых лабораториях используются мультиплексные ПЦР-анализы, которые выявляют несколько видов бактерий, связанных с менингитом, включая менингококк.
е) Дифференциальный диагноз. Менингококковая инфекция может быть похожа на сепсис или менингит, вызванные многими другими гр/о-бактериями, S. pneumoniae, золотистым стафилококком или стрептококком группы А; на ПЛСГ; эрлихиоз или эпидемический сыпной тиф; на бактериальный эндокардит. В некоторых случаях следует учитывать вирусную и другие инфекционные этиологии менингоэнцефалита.
Петехиальные высыпания распространены при вирусных инфекциях (энтеровирусы, грипп и другие респираторные вирусы, вирус кори, ВЭБ, ЦМВ, парвовирус), и их можно спутать с менингококковой инфекцией. Петехиальные или пурпурные высыпания также связаны с дефицитом протеина С или S, нарушениями тромбоцитов (включая ИТП), пурпурой Шенляйна-Геноха, нарушениями соединительной ткани, высыпаниями от ЛС и травмами, включая неслучайное повреждение. Не петехиальную бледную пятнисто-папулезную сыпь, наблюдаемую в некоторых случаях менингококковой инфекции, особенно на ранних стадиях ее течения, можно сначала спутать с вирусной экзантемой.
ж) Лечение:
1. Антибиотики. Эмпирическую антимикробную терапию следует начинать сразу после подозрения на инвазивную менингококковую инфекцию и получения культур с использованием цефалоспоринов третьего поколения для покрытия наиболее вероятных бактериальных патогенов до подтверждения диагноза. В регионах с высоким уровнем резистентности к β-лактамам S. pneumoniae рекомендуется эмпирическое добавление ванкомицина в/в в ожидании результатов идентификации бактерий и чувствительности, но это не требуется в других условиях, где цефалоспорин-резистентность пневмококков встречается очень редко (в этих условиях следует проводить оценку риска в каждом случае).
После лабораторного подтверждения диагноза менингококковой инфекции, чувствительной к β-лактамам, некоторые специалисты рекомендуют перейти на пенициллин. Однако даже при отсутствии доказательств того, что результаты выживания различаются, ограниченные данные одного исследования показывают, что при менингококковой пурпуре некротические поражения кожи реже встречаются у детей, получавших цефтриаксон, чем пенициллин. Кроме того, это может быть рентабельным при использовании ежедневной дозы цефтриаксона для лечения детей младшего возраста, и эта практика рекомендована в Соединенном Королевстве (табл. 2).
Нет адекватных исследований оптимальной продолжительности терапии для детей, но курс обычно составляет 5-7 дней.
Раннее лечение менингококковых инфекций может предотвратить серьезные последствия, но своевременная ранняя диагностика часто затруднена из-за отсутствия петехиальных или пурпурных кожных проявлений. От 1 до 10% детей с петехиальной сыпью могут иметь основное менингококковое заболевание. Были разработаны протоколы, гарантирующие, что эти пациенты будут идентифицированы, не подвергая >90% случаев без менингококковой инфекции ненужной парентеральной терапии АБ (рис. 5).
Рисунок 5. Алгоритм ведения пациента с петехиальной сыпью
Изоляты N. meningitidis со сниженной чувствительностью к пенициллину (МИК пенициллина 0,1-1,0 мг/мл) были зарегистрированы в Европе, Африке, Канаде и США (4% изолятов в 2006 г.). Снижение восприимчивости, по крайней мере частично, вызвано измененным пеницил-лин-связывающим белком 2 и, по-видимому, не оказывает отрицательного влияния на терапию. Изоляты с пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения были описаны во Франции, но уровень пониженной чувствительности вряд ли повлияет на терапевтические результаты, если эти агенты используются для лечения.
2. Поддерживающая терапия. Большинство детей с менингококковой инфекцией можно вылечить с помощью АБ и простой поддерживающей терапии, и состояние их здоровья быстро улучшится. Однако при общем уровне летальности 5-10% приоритетом в начале лечения детей с менингококковой инфекцией является выявление опасных для жизни признаков заболевания: шока и повышенного ВЧД.
Отсроченное начало поддерживающей терапии связано с плохим исходом, поэтому были разработаны протоколы, помогающие клиницистам применять поэтапный подход (http://www.meningitis.org). Всем детям с менингококковой инфекцией следует проводить оценку проходимости ДП, поскольку проходимость ДП может быть нарушена в результате пониженного уровня сознания (повышенное ВЧД при менингите или плохая перфузия ГМ при шоке). У пациентов с менингококковой септицемией следует использовать дополнительный кислород для лечения гипоксии, которая вызвана отеком легких (из-за утечки капилляров), а некоторым пациентам может потребоваться эндотрахеальная интубация.
Гиповолемия требует как восполнения объема, так и инотропной поддержки для поддержания сердечного выброса. Поскольку продолжающаяся инфузионная терапия может привести к отеку легких, эндотрахеальную интубацию и вентиляцию следует начинать у пациента, который остается в компенсированном шоке после инфузии 40 мл/кг жидкостей, чтобы улучшить оксигенацию и облегчить дыхание. Биохимические и гематологические нарушения являются обычными при менингококковой сепсисе, и протоколы рекомендуют прогнозирование, оценку и коррекцию глюкозы, калия, кальция, магния, фосфата, факторов свертывания крови и анемии.
Детей с менингококковым менингитом следует осторожно лечить с помощью поддерживающих объемов жидкостей (ограничение жидкости не рекомендуется и может быть вредным), а детям с повышенным ВЧД следует уделять пристальное внимание маневрам для поддержания нормальной церебральной перфузии. Если шок на фоне повышенного ВЧД, следует его тщательно скорректировать, чтобы обеспечить поддержание церебрального перфузионного давления.
Многие дополнительные методы лечения применялись у пациентов с тяжелой менингококковой септицемией, но лишь немногие из них были подвергнуты рандомизированным контролируемым испытаниям. Данных недостаточно, чтобы рекомендовать использование антикоагулянтов или фибринолитиков, экстракорпоральной мембранной оксигенации, плазмафереза или ГБО.
В хорошо спланированных клинических испытаниях АТл, направленное против эндотоксина (НА1А), не принесло пользы детям с менингококковой инфекцией, и, хотя изначально было многообещающим при сепсисе взрослых, активированный протеин С не был полезен при детском сепсисе и был связан с повышенным риском кровотечения. Рекомбинантный бактерицидный белок, увеличивающий проницаемость, был изучен в недостаточно обширном исследовании (конечная точка выживания) и показал некоторые потенциально положительные эффекты против вторичных конечных точек (ампутации, переливание крови, функциональный результат) и требует дальнейшего изучения.
Хотя преимущества кортикостероидов для дополнительной терапии при детском бактериальном менингите, вызванном Н. influenzae типа b, общепризнаны, педиатрические данные конкретно не демонстрируют положительного эффекта при менингококковом менингите. Тем не менее некоторые авторитетные источники экстраполируют данные на животных, опыт с Hib и убедительные данные о менингите взрослых и рекомендуют кортикостероиды в качестве дополнительной терапии при детском менингококковом менингите вместе с первой дозой АБ или вскоре после нее.
Терапевтические дозы кортикостероидов не следует регулярно использовать при менингококковой сепсисе. Некоторые реаниматологи рекомендуют заместительные дозы кортикостероидов у пациентов с рефрактерным к лечению септическим шоком, поскольку тяжелый сепсис, вызванный менингококком, связан с надпочечниковой недостаточностью в результате некроза надпочечников или кровоизлияния (синдром Уотерхауса-Фридериксена).
з) Осложнения. Во время острой инфекции могут возникать кровоизлияние в надпочечники, эндофтальмит, артрит, эндокардит, перикардит, миокардит, пневмония, абсцесс легкого, перитонит и инфаркт почек . Почечная недостаточность, требующая диализа, может быть следствием преренальной недостаточности. Реактивация латентных инфекций ВПГ обычна во время менингококковой инфекции.
Самоограничивающийся иммуннокомплексный васкулит может возникать обычно в первые 10 дней после начала заболевания, приводя к различным проявлениям, включая лихорадку, сыпь, артрит и, в редких случаях, ирит, перикардит или кардит. Артрит бывает моноартикулярным или олигоартикулярным, поражает крупные суставы и связан со стерильными выпотами, которые поддаются лечению НПВС. Поскольку у большинства пациентов с менингококковым менингитом начинается лихорадка к 7-му дню госпитализации, сохранение или возобновление лихорадки после 5 дней приема АБ требует обследования на предмет осложнений, опосредованных иммунными комплексами.
Наиболее частым осложнением острой тяжелой менингококковой септицемии является очаговый инфаркт кожи, который обычно поражает нижние конечности и может привести к значительному рубцеванию и потребовать пересадки кожи. Дистальный некроз тканей при молниеносной пурпуре может потребовать ампутации (которую следует отложить, чтобы провести демаркацию) у ~2% выживших. Аваскулярный некроз эпифизов и эпифизарно-метафизарные дефекты могут быть результатом генерализованного ДВС и привести к нарушению роста и поздним деформациям скелета.
Глухота — наиболее частое неврологическое последствие менингита, которое встречается у 5-10% детей. В тяжелых случаях может развиться церебральный артериальный или венозный тромбоз с последующим инфарктом мозга. Менингококковый менингит редко осложняется субдуральным выпотом, эмпиемой или абсцессом ГМ. Другие редкие неврологические последствия включают атаксию, судороги, слепоту, паралич ЧМН, гемипарез или квадрипарез и обструктивную гидроцефалию (проявляется через 3-4 нед после начала заболевания). Часто сообщается о поведенческих и психосоциальных осложнениях болезни.
и) Прогноз. Летальность при инвазивном менингококковом заболевании составляет 5-10%, с четкими различиями, связанными с возрастом пациента и генотипом менингококка. Большинство смертей у детей с менингококкемией наступает в течение 48 ч после госпитализации. Плохие прогностические факторы при поступлении включают гипотермию или крайнюю гиперпирексию, гипотонию или шок, молниеносную пурпуру, судороги, лейкопению, тромбоцитопению (включая ДВС), ацидоз и высокие уровни эндотоксина и TNF-α в крови. Наличие петехий менее чем за 12 ч до госпитализации, отсутствие менингита и низкое или нормальное СОЭ указывают на быстрое, стремительное прогрессирование и худший прогноз.
Поскольку дефицит комплемента является редким после капсульной инфекции группы В, скрининг вряд ли будет полезен для выявления случаев, вызванных этой группой, но некоторые авторитетные источники рекомендуют рутинный скрининг в этих случаях. Однако с учетом того, что 1/3 или более случаев заболевания, вызванного группами X, Y и W, очевидно, связаны с дефицитом комплемента, уместно провести скрининг после инфицирования капсульными группами, отличными от В.
к) Профилактика:
1. Вторичная профилактика. Повышенному риску инфицирования подвергаются лица, имеющие тесные контакты с пациентами с менингококковой инфекцией, поскольку такие люди, вероятно, будут колонизированы штаммом первичного (гиперинвазивного) штамма. Профилактика АБ должна быть предложена как можно скорее людям, которые непосредственно подвергались воздействию выделений из ротовой полости пациента, для которых риск может в 1000 раз превышать фоновый уровень в популяции.
Инфицирование может вызвано ведением общего домашнего хозяйства, поцелуями и близкими семейными контактами с больными, а также уходом за детьми и недавними контактами в дошкольных учреждениях в США. До 30% случаев возникают в первую неделю, но риск сохраняется до 1 года после представления индексного случая. Несмотря на то что профилактика эффективна для предотвращения вторичных случаев, сопутствующие первичные случаи могут возникнуть в первые дни после представления индексного случая, и контакты должны быть тщательно оценены, если у них появятся симптомы. Рекомендации по ведению не близких контактов, напр. в детских садах, школе и других учреждениях, различаются в разных странах, потому что риск вторичного случая в этой ситуации низкий, а мнения об оценке риска различаются.
Цефтриаксон и ципрофлоксацин — наиболее эффективные ЛС для профилактики, а в некоторых странах предпочтительный ЛП — ципрофлоксацин. Рифампицин используется наиболее широко, но в 15% случаев не устраняет колонизацию (табл. 3). Профилактика для медперсонала обычно не рекомендуется, за исключением тех, кто подвергается воздействию аэрозолей с выделениями из ДП, таких как реанимация через рот, интубация или отсасывание до или в течение 24 ч после начала АБТ в индексном случае.
Ни пенициллин, ни ампициллин не устраняют носоглоточное носительство и не должны регулярно использоваться для профилактики. Т.о., пациенты с менингококковой инфекцией, получавшие только пенициллин или ампициллин, подвергаются риску рецидива или передачи при тесном контакте и должны получить противомикробную профилактику одним из агентов, перечисленных в табл. 3, перед выпиской из больницы. Предпочтительно использовать цефтриаксон для лечения первого случая, и в этом случае дальнейшая профилактика не требуется. Для госпитализированных пациентов в течение 24 ч следует соблюдать меры предосторожности в отношении инфекционного контроля после начала эффективной терапии. Обо всех подтвержденных или вероятных случаях менингококковой инфекции необходимо сообщать в местные ОЗО в соответствии с национальными или региональными правилами.
Близкие контакты больных также могут быть иммунизированы для дальнейшего снижения риска вторичной инфекции, как описано ниже.
2. Вакцинация. Менингококковые простые полисахаридные вакцины, содержащие капсульные полисахариды из капсульных групп А+С или капсульных групп А, С, W, Y, доступны с 1960-х гг. и используются для борьбы со вспышками и эпидемиями, а также для групп высокого риска. Однако полисахаридные вакцины слабо иммуногенны для младенцев, не вызывают иммунологической памяти и связаны с иммунологической гипореактивностью (сниженный ответ на будущие дозы полисахарида).
Полисахаридные вакцины были заменены вакцинами на основе конъюгированных менингококковых белков и полисахаридов, которые, как правило, более иммуногенны, чем простые полисахариды, обладают иммуногенностью с раннего детства, вызывают иммунную память и не связаны с гипореактивностью. Конъюгированные вакцины содержат менингококковые полисахариды, химически конъюгированные с белком-носителем.
Три белка-носителя используются в различных менингококковых конъюгированных вакцинах: столбнячный анатоксин, дифтерийный токсин и мутантный дифтерийный токсин CRM197. Однако, хотя простые полисахаридные вакцины следует считать избыточными в большинстве промышленно развитых стран, в которых доступны конъюгаты нового поколения, они все же могут играть роль в некоторых регионах, где конъюгаты еще не доступны.
Первой использованной менингококковой конъюгированной вакциной была MenС, представленная в Соединенном Королевстве в 1999 г. и вводимая всем детям и молодым людям до 19 лет в рамках массовой кампании по наверстыванию упущенного до включения в график плановой иммунизации младенцев. Вакцина МепС доказала свою высокую (>95%) эффективность в борьбе с болезнями за счет как прямой защиты вакцинированного населения, так и индукции коллективного иммунитета, защищая широкие слои населения.
Коллективный иммунитет индуцируется за счет воздействия конъюгированных вакцин на колонизацию, уменьшения носительства и блокирования передачи менингококков среди подростков и молодых людей. Моновалентные вакцины МепС широко используются в промышленно развитых странах Западной Европы, Канаде и Австралии, где болезнь, вызываемая капсульными менингококками группы С, практически исчезла. Однако серологические исследования показывают, что уровни АТл снижаются, особенно после иммунизации младенцев, и теперь рекомендуются бустерные дозы в подростковом возрасте для поддержания индивидуального и популяционного иммунитета.
Четырехвалентные конъюгированные вакцины против менингококка А, С, Y, W (MenACWY) доступны с 2005 г. и обычно используются для подростков в США, а также в качестве однократной бустерной дозы для подростков в некоторых странах, в которых были созданы программы MenC для младенцев >10 лет назад. MenACWY был первоначально введен в виде однократной дозы в возрасте 11 лет в США, но опасения по поводу снижения иммунитета привели к принятию второй дозы.
Первоначальные отчеты об эффективности (>80%) MenACWY в программе США показывают, что эти вакцины, вероятно, обеспечат контроль над заболеванием, вызываемым капсульными группами С, W и Y (капсульная группа А в настоящее время не имеет значения), хотя в программе потребовалось некоторое время, чтобы полностью утвердиться. По мере роста популяции иммунизированных подростков и молодых людей в США влияние этих вакцин на носительство менингококков, вероятно, снизит заболеваемость среди других слоев населения за счет коллективного иммунитета при условии, что динамика передачи менингококков Y и W такая же, как и для капсульной группы С.
Несмотря на то что в настоящее время вакцины MenACWY не рекомендуются в США для регулярного использования в более младших возрастных группах в связи с низким уровнем заболеваемости, вызываемой этими капсульными группами менингококков в младенчестве, они могут обеспечить более широкую защиту в странах, которые уже используют вакцины МепС для младенцев программы. Другие комбинированные вакцины, содержащие различные конъюгаты, в т.ч. Hib-MenC (используется в Соединенном Королевстве в качестве ревакцинации через 12 мес) и Hib-MenCY, могут играть роль в расширении защиты за пределами МепС в раннем возрасте. В табл. 4 представлены текущие программные рекомендации США.
Лица с высоким риском менингококковой инфекции, напр. лица с дефицитом комплемента и путешественники в регионы, где существует риск эпидемического менингококкового заболевания, вызванного А или W, должны получать MenACWY (см. табл. 4). Риск заболевания среди лиц, тесно контактировавших с больными, может быть дополнительно снижен, если им предложат MenACWY в дополнение к антимикробной профилактике. Возможная связь между вакциной MenACWY-дифтерия и синдромом Гийена-Барре, который вызвал беспокойство сразу после того, как вакцина была впервые использована в США, не доказана.
Капсульная менингококковая конъюгированная вакцина (МепА) была разработана для использования в африканском менингитном поясе к югу от Сахары, и ее внедрение в 2010 г. посредством массовой вакцинации, по-видимому, уже прервало заболевание, вызванное этой капсульной группой. С момента внедрения вакцины вакцинировано более 235 млн человек.
Большинство заболеваний у младенцев и в большинстве промышленно развитых стран вызывается капсульными менингококками, содержащими полисахариды группы В. Эта полисахаридная капсула имеет химическую идентичность с гликозилированными белковыми АГн у плода человека и, следовательно, как «собственный» АГн не является иммуногенным для человека и приводит к теоретическому риску индукции аутоиммунитета. Именно поэтому разработка вакцины была сосредоточена на субкапсулярных белковых АГн.
Несколько стран (напр., Куба, Норвегия, Новая Зеландия) успешно боролись с эпидемиями капсульной группы В путем иммунизации специально созданными вакцинами везикул наружных мембран, приготовленными из пузырьков наружной мембраны, собранных из соответствующих эпидемических штаммов. Основным ограничением вакцин везикул наружных мембран является то, что бактерицидные ответы АТл, вызванные иммунизацией, ограничиваются вакцинным штаммом, поскольку ответ в значительной степени направлен против гомологичного белка PorA (сероподтипа), и поэтому они не рассматриваются для использования в эндемичных условиях, включая США или большинство других промышленно развитых стран.
За последнее десятилетие были разработаны многообещающие подходы к профилактике болезни, вызываемой менингококками капсульной группы В. Одна вакцина, разработанная для иммунизации подростков, была лицензирована в США в 2014 г. и содержит два варианта белка, связывающего фактор Н (2fHbp; вакцины Pfizer); он оказывается высокоиммуногенным в целевой популяции, индуцируя бактерицидные АТл, направленные против группы штаммов, несущих варианты fHbp. В настоящее время рекомендуется для использования в группах высокого риска и во время вспышек (см. табл. 4). Белок, связывающий фактор Н, по-видимому, является важной детерминантой вирулентности, способствующей выживанию менингококков в крови, и экспрессируется практически всеми штаммами.
Четырехкомпонентная менингококковая вакцина, 4СMenB (вакцины Bexsero, GSK), лицензирована в Европе и Северной Америке и доступна в других регионах. Эта вакцина содержит везикулу наружной мембраны (полученную из штамма вспышки в Новой Зеландии) и три рекомбинантных белка: единственный вариант белка, связывающего фактор Н, адгезии А нейссерии и АГн, связывающий гепарин нейссерии. Вакцина 4СMenB индуцировала бактерицидные АТл против штаммов, содержащих вакцинные АГн, у младенцев, малышей и подростков в клинических испытаниях.
Вакцина, по-видимому, имеет в целом благоприятный профиль безопасности, хотя индукция лихорадки у младенцев и боли в месте инъекции в других возрастных группах являются обычным явлением. Эта вакцина использовалась для борьбы со вспышками капсульной менингококковой инфекции группы В в США и Канаде и гиперэндемической болезнью в Квебеке, Канада. Текущие рекомендации для использования в США приведены в табл. 4. Она была рекомендована для рутинного использования в программе иммунизации младенцев в Соединенном Королевстве в 2014 г. и развернута с сентября 2015 г. Ранние данные указывают на эффективность вакцины 82,9% против всех капсульных менингококковых заболеваний группы В после двух доз в 2 и 4 мес, но ожидается, что эффективность вакцины будет выше против штаммов, на которые нацелены АГн вакцины.
