Энтерококк уже давно признан патогеном в отдельных популяциях и стал частой и важной причиной внутрибольничной инфекции (ВБИ) за последние два десятилетия. Энтерококки, ранее отнесенные к стрептококкам группы D по Lancefield вместе со Streptococcus bovis и Streptococcus equinus, выделены в отдельный род и известны как причина ВБИ с устойчивостью к АБ.
а) Этиология. Энтерококки — гр/п, каталазонегативные факультативные анаэробы, растущие парами/короткими цепочками. Большинство из них не гемолизируют овечью кровь на агаре (γ-гемолитики), хотя некоторые изоляты обладают α-/β-гемолитической активностью. Энтерококки отличаются от большинства стрептококков, входящих в группу Lancefield, своей способностью расти в желчи и гидролизовать эскулин. Кроме того, они могут расти в 6,5% р-ре NaCl и гидролизовать L-пирролидинил-β-нафтиламид — св-ва, используемые клиническими лабораториями для отличия их от стрептококков группы D. Идентификация на уровне видов проводится за счет разл. моделей ферментации углеводов.
б) Эпидемиология. Энтерококки — естественные обитатели ЖКТ человека и всего животного мира, предполагается, что они для этого достаточно развиты. Выделения из полости рта и зубной налет, ВДП, кожа и влагалище также м.б. колонизированы энтерококками. Enterococcus faecalis — преобладающий микроорганизм, колонизация которым обычно происходит в первую неделю жизни. К достижению взрослого возраста колонизация Е. faecalis в организме становится почти повсеместной, но составляет лишь незначительную часть кишечной микробиоты у ЗЛ. Колонизация Enterococcus faecium менее постоянна, хотя 25% взрослых являются носителями этой бактерии, как правило, в очень низкой численности.
Нарушение нормальной кишечной микробиоты из-за воздействия АБ/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, значительно увеличивает количество энтерококков в фекалиях и риск последующей генерализации инфекции.
Е. faecalis вызывает 80% энтерококковых инфекций, при этом почти все остальные инфекции вызываются Е. faecium. Очень редко др. виды, напр. Enterococcus gallinarum и Enterococcus casseliflavus, способствуют развитию инвазивной инфекции, они отличаются низкой устойчивостью к ванкомицину. Полное секвенирование генома предполагает, что в большинстве случаев источником энтерококковой инфекции является местная флора пациента.
Тем не менее может происходить прямая передача от человека к человеку/через зараженные мед. устройства, особенно в отделениях новорожденных и ОРИТ, где в/больничное распространение приводит к вспышкам ВБИ.
в) Патогенез. Энтерококки не являются агрессивно инвазивными микроорганизмами, обычно вызывают заболевание только у детей с повреждениями слизистых оболочек/нарушенным иммунным ответом. Их появление как причины ВБИ в основном является результатом устойчивости к АБ, обычно используемым в ЛПУ. В своем строении в/больничные энтерококки чаще не имеют элементов CRISPR* (сгруппированных с регулярными интервалами коротких палиндромных повторов).
P.S. * CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat) — особые локусы бактерий, состоящие из прямых повторяющихся последовательностей, которые разделены уникальными последовательностями.
Их разнообразный спектр устойчивости к противомикробным ЛП, вероятно, связан с недостаточной CRISPR-опосредованной защитой от опосредованного фагами горизонтального переноса генов. В патогенезе участвуют секретируемые молекулы и молекулы с поверхности клетки. Факторы, способствующие адгезии, такие как поверхностный белок Eps, вероятно, объясняют способность этих микроорганизмов вызывать эндокардит и ИМП. Способность образовывать биопленки, вероятно, облегчает колонизацию мочевых и сосудистых катетеров. Др. предложенные факторы вирулентности включают цитолизин, в-во агрегации, желатиназу и внеклеточный супероксид.
1. Устойчивость к противомикробным препаратам. Энтерококки обладают высокой устойчивостью к цефалоспоринам и полусинтетическим пенициллинам, таким как «Нафциллин», оксациллин и метициллин. Они умеренно устойчивы к пенициллинам широкого спектра действия, таким как тикарциллин и карбенициллин. Ампициллин, имипенем и пенициллин являются наиболее активными β-лактамами в отношении этих микроорганизмов. Некоторые штаммы Е. faecalis и Е. faecium демонстрируют сниженную устойчивость к β-лактамным АБ из-за мутаций в пенициллин-связывающем белке 5.
Кроме того, некоторые штаммы Е. faecalis продуцируют кодируемую плазмидой β-лактамазу, подобную той, что обнаруживается у Staphylococcus.
Эти изоляты полностью устойчивы к пенициллинам, что требует комбинации (пенициллин + ингибитор β-лактамазы)/использования имипенема/ванкомицина. Любого активного ЛП м.б. недостаточно, если он используется в качестве монотерапии при тяжелых инфекциях, когда требуется высокая бактерицидная активность (табл. 1 и 2).
Всем энтерококкам присуща низкая устойчивость к аминогликозидам, поскольку эти АБ плохо проникают через клеточную стенку энтерококков. Одновременное применение активного агента клеточной стенки, такого как β-лактамный/гликопептидный АБ, улучшает проницаемость клеточной мембраны для аминогликозидов, что приводит к синергетическому уничтожению. Однако некоторые изоляты демонстрируют высокий уровень устойчивости, определяемый средней ингибирующей концентрацией >2000 мкг/мл, в результате модификации/инактивации аминогликозидных ЛП.
На штаммы, демонстрирующие высокий уровень устойчивости, и даже на некоторые изоляты с умеренной устойчивостью не оказывают синергетического воздействия аминогликозиды и АБ, действующие на клеточную мембрану. Среди энтерококков описана устойчивость почти ко всем др. классам АБ, включая тетрациклины, макролиды и хлорамфеникол, что требует индивидуального тестирования на чувствительность к этим АБ, если рассматривается возможность их использования. Несмотря на очевидную чувствительность in vitro, триметоприм/сульфаметоксазол имеет низкую активность in vivo и не должен использоваться в качестве основного ЛП при энтерококковой инфекции.
В то время как ампициллин и ванкомицин по-прежнему обладают высокой активностью против Е. faecalis, Е. faecium устойчив к обоим АБ. Устойчивость к ванкомицину, определяемая средней ингибирующей концентрацией >32 мкг/мл, и др. гликопептидам, включая тейкопланин, встречается в >30% инвазивных инфекций Е. faecium. Частота встречаемости резистентных к ванкомицину энтерококков (ВРЭ) увеличилась в >2 раза с 2000 г. и стала серьезной проблемой при лечении госпитализированных пациентов. Смертность у пациентов при ВРЭ-инфекциях кровотока высока, лечение осложняется частой резистентностью ВРЭ и к большинству др. классов АБ. Устойчивость как высокого, так и среднего уровня описана у Е. faecalis и Е. faecium.
Резистентность высокого уровня (средняя ингибирующая концентрация >64 мкг/мл) может передаваться путем конъюгации и обычно является результатом плазмид-опосредованного переноса гена vanA. Устойчивость высокого уровня наиболее распространена среди Е. faecium, но все чаще встречается среди изолятов Е. faecalis. Резистентность среднего уровня (средняя ингибирующая концентрация 8-256 мкг/мл) является результатом действия хромосомного гомолога vanA, известного как vanB. Изоляты, несущие ген vanB, обладают умеренной устойчивостью к ванкомицину и изначально демонстрируют чувствительность к тейкопланину, хотя устойчивость может возникать во время терапии. Резистентность к новым ЛП, включая линезолид и даптомицин, пока встречается редко.
Устойчивость к линезолиду является результатом мутаций в субъединице 26S рибосомы, тогда как к даптомицину вызвана мутациями в генах, необходимых для синтеза и восстановления мембран.
г) Клинические проявления. Инфекции, вызванные энтерококками, традиционно встречались преимущественно у новорожденных; однако все чаще они стали регистрироваться у детей старшего возраста. Большинство инфекций, вызванных энтерококками, возникают у пациентов с нарушением нормальных физиол. барьеров, таких как ЖКТ, кожа и МВП. Др. факторы риска инфекции Enterococcus включают XT рака, длительную госпитализацию, постоянные сосудистые катетеры, предшествующее использование АБ и ослабленный иммунитет.
1. Неонатальные инфекции. Энтерококк составляет до 15% всех неонатальных бактериемий и сепсисов. Как и в случае инфицирования стрептококками группы В, у новорожденных инфекции Enterococcus наблюдаются в двух разл. вариантах. Инфекция с ранним началом (возраст <7 дней) может имитировать сепсис, вызванный стрептококком группы В, с ранним началом, но, как правило, протекает в более легкой форме. Энтерококковый сепсис с ранним началом чаще всего встречается у доношенных детей, которые в остальном здоровы.
Поздняя инфекция (возраст >7 дней) обусловлена такими факторами риска, как крайняя недоношенность, наличие в/сосудистого катетера и некротического энтероколита, либо она возникает после в/брюшных хирургических манипуляций. Симптомы инфекции с поздним началом более тяжелые, чем симптомы при раннем начале, и включают апноэ, брадикардию и ухудшение дыхательной функции. Сопутствующие очаговые инфекции представлены абсцессом кожи головы и катетерной инфекцией. Смертность варьирует от 6% при сепсисе с ранним началом до 15% при инфекциях с поздним началом на фоне некротического энтероколита.
Энтерококки — редкая причина менингита. В частности, у новорожденных менингит обычно возникает как осложнение сепсиса. Альтернативно микроорганизмы могут проникать в ЦНС, напр., через дефект нервной трубки/при наличии в/желудочкового шунта. Энтерококковый менингит может проявляться минимальным отклонением от нормы в СМЖ.
2. Инфекции у детей старшего возраста. Энтерококк редко вызывает ИМП у здоровых детей, но составляет 15% случаев в/больничных ИМП как у детей, так и у взрослых. Наличие постоянного мочевого катетера является основным фактором риска в/больничных ИМП. Энтерококк часто выделяется при в/брюшных инфекциях после перфорации кишечника/хирургического вмешательства. Значение энтерококков в полимикробных инфекциях было поставлено под сомнение, хотя зарегистрированные показатели смертности выше, когда причины в/ брюшных инфекций включают энтерококки.
Энтерококк становится все более распространенной причиной ВБИ, включая катетер-ассоциированные инфекции кровотока; на эти микроорганизмы приходится 10% указанной патологии у детей, что соответствует 3-му месту после коагулазонегативных стафилококков и золотистого стафилококка. Факторы, предрасполагающие к энтерококковой бактериемии и эндокардиту, включают наличие постоянного ЦБК, операцию на ЖКТ, иммунодефицит и ССЗ. Среди факторов риска бактериемии ВРЭ — пребывание в гематологическом/онкологическом отделении, длительная механическая ИВЛ, иммуносупрессия и недавнее воздействие АБ широкого спектра действия.
д) Лечение. При лечении инвазивных энтерококковых инфекций необходимо учитывать, что эти микроорганизмы устойчивы к антимикробным ЛП, часто используемым в качестве эмпирической терапии. В частности, не следует полагаться на цефалоспорины в ситуациях, когда известно/подозревается наличие энтерококка. Как правило, у иммунокомпетентного хозяина незначительные локализованные инфекции, вызванные чувствительными энтерококками, можно лечить одним ампициллином. АБ, содержащие ингибиторы Р-лактамазы (клавуланат/сульбактам), обеспечивают преимущество только при наличии немногих микроорганизмов, устойчивость которых возникает в результате продукции β-лактамазы.
При неосложненных ИМП эффективен нитрофурантоин при сохранении чувствительности к этому антимикробному ЛП.
Инвазивные инфекции, напр. сепсис, менингит и эндокардит, обычно лечат пенициллином/ампициллином, если микроорганизм к ним восприимчив. Традиционно предлагалось добавление аминогликозидов, но в связи с нефротоксичностью при неосложненной энтерококковой инфекции кровотока их лучше не использовать. Ванкомицин может заменить пенициллины у пациентов с аллергией, но его следует использовать в сочетании с аминогликозидами, т.к. сам по себе он не является бактерицидным. Эндокардит, вызванный штаммами, обладающими высокой устойчивостью к аминогликозидам, может рецидивировать даже после длительной терапии.
Для лечения этих инфекций у взрослых были предложены высокие дозы/непрерывная инфузия пенициллина, но в конечном итоге может потребоваться замена клапана. У пациентов с энтерококковой катетер-ассоциированной бактериемией в большинстве случаев катетер следует удалять незамедлительно, хотя инфицированные катетеры иногда м.б. оставлены при применении комбинации [ампициллин/ванкомицин + аминогликозид].
1. Ванкомицин-устойчивые энтерококки. Особенно сложно лечить тяжелые инфекции, вызванные полирезистентными и устойчивыми к ванкомицину штаммами. Линезолид, оксазолидиноновый АБ, ингибирующий синтез белка, обладает бактериостатическим действием в отношении большинства изолятов Е. faecium и Е. faecalis, включая изоляты ВРЭ. Частота ответа обычно >90%, включая случаи бактериемии и сепсиса, и этот АБ стал предпочтительным ЛП при лечении инфекций ВРЭ во многих ЛПУ. Отдельные сообщения свидетельствуют об успехе линезолида в лечении менингита, вызванного ВРЭ. К сожалению, как и в случае с др. АБ, существует устойчивость к линезолиду, и эти микроорганизмы могут распространяться в/больнично.
Линезолид после длительного применения часто вызывает обратимое угнетение функции костного мозга и редкие случаи лактоацидоза и необратимой периферической нейропатии. Серотониновый синдром может наблюдаться у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС. Разрабатываемые оксазолидиноны включают тедизолид, который обладает большей активностью in vitro против энтерококков и, по-видимому, имеет благоприятные фармакокинетические профили и профили токсичности по сравнению с линезолидом.
Даптомицин представляет собой циклический липопептид, обладающий быстрым бактерицидным действием в отношении широкого круга гр/п-микроорганизмов. Этот АБ проникает в стенку бактериальной клетки, вызывая деполяризацию мембраны и гибель клеток. Он был одобрен для лечения взрослых с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей, правосторонним эндокардитом и бактериемией, вызванной чувствительными микроорганизмами. Большинство штаммов ВРЭ (как Е. faecium, так и Е. faecalis) in vitro чувствительны к даптомицину, эффективность которого у взрослых пациентов с ВРЭ, по-видимому, аналогична эффективности линезолида. Опыт применения даптомицина у детей ограничен, особенно при инфекциях, вызванных Enterococcus.
Однако, основываясь на опыте со взрослыми пациентами, даптомицин м.б. альтернативой линезолиду, когда резистентность/побочные эффекты ограничивают применимость этого АБ. Дозировки даптомицина у детей м.б. выше, чем у взрослых, из-за более высокого почечного клиренса.
АБ имеет низкую активность при инфекции легких, поэтому его не следует использовать в качестве единственного ЛП при лечении пневмонии. Резистентность Staphylococcus aureus и Enterococcus к даптомицину, иногда возникающая во время терапии, описывается редко.
Хинупристин/далфопристин — комбинированный АБ группы стрептограмина, который подавляет синтез бактериального белка на 2-х разл. стадиях. Он обладает активностью против большинства штаммов Е. faecium, включая штаммы с ВРЭ. Примерно 90% штаммов Е. faecium in vitro чувствительны к хинупристин/далфопристину. Примечательно, что он неактивен в отношении Е. faecalis и, следовательно, не должен использоваться в качестве единственного ЛП против гр/п микроорганизмов, пока результаты бактериологического посева не исключат присутствие Е. faecalis. Исследования на детях показывают, что этот АБ эффективен и в целом хорошо переносится, хотя во время терапии сообщалось об эпизодах артралгии и миалгии. Возникновение устойчивости к хинупристин/далфопристину редко, но возможно.
Тигециклин — первый клинически доступный глицилциклиновый АБ, производное семейства тетрациклинов широкого спектра действия. Ингибирует синтез белка, связываясь с 30S рибосомой, и обладает бактериостатическим действием против чувствительных микроорганизмов. Тигециклин обладает выраженной активностью в отношении гр/п, гр/о и анаэробных микроорганизмов, включая MRSA и ВРЭ, одобрен для лечения взрослых с инфекциями кожи и мягких тканей, в/брюшными инфекциями, вызванными чувствительными микроорганизмами. В клинических испытаниях при инфекциях ВРЭ эффективность этого АБ еще не продемонстрирована, и пока имеется мало опубликованных данных об использовании тигециклина у детей. Как и др. АБ тетрациклинового ряда, тигециклин может влиять на эмаль зубов, поэтому его следует избегать у детей <8 лет. Побочные эффекты со стороны ЖКТ встречаются часто и м.б. очень тяжелыми.
Цефтаролин, цефалоспорин пятого поколения с активностью против MRSA, обладает активностью против многих штаммов Е. faecalis и может иметь высокий синергетический эффект с даптомицином против штаммов, нечувствительных к даптомицину. Цефтаролин имеет низкую активность против Е. faecium, и его нельзя использовать как единственный ЛП при лечении инфекций, вызванных этим микроорганизмом.
е) Профилактика. Стратегии профилактики энтерококковых инфекций включают своевременное удаление мочевых и в/в-катетеров, некротизированной ткани. Стратегии инфекционного контроля, в т.ч. культуральные исследования, когортация пациентов и персонала, строгое использование халатов и перчаток, эффективны для снижения показателей обсеменения ВРЭ. К сожалению, эти микроорганизмы могут сохраняться на неодушевленных предметах, напр. стетоскопах, что затрудняет попытки ограничить их в/больничное распространение. Чтобы предотвратить появление и распространение ВРЭ, CDC разработали серию руководств по разумному применению ванкомицина. Считается, что АБ с высокой активностью против анаэробных микроорганизмов способствуют формированию ВРЭ, это позволяет предположить, что разумное их использование может способствовать ограничению распространения ВРЭ.
Были предприняты попытки деколонизации, но они, как правило, неэффективны в устранении кожного/желудочно-кишечного носительства ВРЭ. В частности, для этой цели не показана АБТ. Роль пробиотических ЛП в устранении колонизации ВРЭ в настоящее время неясна, но они м.б. полезным дополнением к разумному использованию противомикробных ЛП и др. мерам инфекционного контроля в ограничении нозокомиального распространения ВРЭ.
