Листериоз у людей вызывается в основном Listeria monocytogenes, одним из 6 видов рода Listeria, которые широко распространены в окружающей среде и по всей пищевой цепи. Инфицирование человека обычно можно связать с резервуаром животных. Заражение обычно происходит в раннем возрасте. В педиатрии преобладают перинатальные инфекции, которые обычно возникают вторично по отношению к материнской инфекции или колонизации.
Вне периода новорожденности заболевание чаще всего встречается у детей и взрослых с ослабленным иммунитетом (обычно с недостаточностью Т-лимфоцитов), а также у пожилых людей. Для большинства людей основной риск заражения Listeria — передача через пищу. В США вспышки болезней пищевого происхождения вызываются ненадлежащим образом обработанными молочными продуктами и зараженными овощами и в основном затрагивают группы людей, подверженных риску спорадических заболеваний.
а) Этиология. Члены рода Listeria являются факультативно анаэробными, неспорообразующими, подвижными гр/п каталазоположительными бациллами. В лабораторных условиях Listeria можно отличить от других гр/п бацилл по их характерным закругленным концам, жгутикам, обеспечивающим подвижность, и росту при низкой температуре (4-10°С). Шесть видов Listeria spp. разделены на 2 геномно-различные группы на основе исследований гибридизации ДНК-ДНК.
В одну группу входит вид Listeria grayi, который считается непатогенным. Во 2-ю группу входят пять видов: негемолитические виды Listeria innocua и L. welshimeri и гемолитические виды Listeria monocytogenes, L. seeligeri и L. ivanovii. Listeria ivanovii патогенна в первую очередь для животных, и подавляющее большинство болезней человека и животных вызывается L. monocytogenes.
Подтипирование изолятов L. monocytogenes для эпидемиологических целей было предпринято с использованием термостабильных соматических О и термолабильных жгутиковых АГн Н, фаготипирования, гель-электрофореза в импульсном поле, риботипирования и мультилокусного ферментного электрофореза. Электрофоретическое типирование демонстрирует клональную структуру популяций L. monocytogenes, а также распределение популяций между человеческими и животными источниками. Подтипирование является важным компонентом определения того, связаны ли случаи между собой или являются спорадическими, но обычно требует сотрудничества со специализированной лабораторией.
Селективных биохимических тестов вместе с демонстрацией подвижности, зонтичного образования под поверхностью в полутвердой среде, гемолиза и типичного теста на циклический АМФ обычно достаточно для предположительной идентификации L. monocytogenes.
б) Эпидемиология. Listeria monocytogenes широко распространена в природе, была выделена из многих объектов окружающей среды и связана с эпизоотической болезнью и бессимптомным носительством более чем у 42 видов диких и домашних животных и 22 видов птиц. Эпизоотическое заболевание у крупных животных (напр., овец, крупного рогатого скота) связано с абортом и «болезнью кружения», формой базилярного менингита.
L. monocytogenes выделяют из сточных вод, силоса и почвы, где они выживают >295 дней. Передача от человека к человеку происходит редко, за исключением передачи от матери плоду. Ежегодная заболеваемость листериозом снизилась на 36% в период 1996-2004 гг. и с тех пор остается на одном уровне. Однако вспышки болезней пищевого происхождения продолжают иметь место. В 2011 г. 84 случая заболевания и 15 смертей в 19 штатах были связаны с дынями из одного источника. Эти случаи были объединены с помощью метода гель-электрофореза в импульсном поле, который показал, что 4 различных штамма связаны с одним и тем же источником.
Уровень заражения Listeria варьирует в зависимости от штата. Эпидемический листериоз человека был связан с передачей через пищевые продукты в нескольких крупных вспышках, особенно в связи с выдержанными мягкими сырами; неправильно пастеризованным молоком и молочными продуктами; зараженной сырой и готовой к употреблению говядиной, свининой и птицей, а также упакованным мясом и салатами; овощами, свежими и замороженными, собранными на фермах, где земля загрязнена фекалиями инфицированных животных. Вспышки болезней пищевого происхождения в 2016 г. связаны с сырым молоком, упакованными салатами и замороженными овощами.
Способность L. monocytogenes расти при температуре до 4 °C увеличивает риск передачи от выдержанных мягких сыров и хранящихся загрязненных пищевых продуктов. Листериоз — редкая, но важная и признанная причина неонатального сепсиса и менингита. Небольшие группы в/больничных передач от человека к человеку возникали в яслях и акушерских отделениях больниц. Спорадический эндемический листериоз охарактеризован не так хорошо. Вероятные пути распространения включают инфекции пищевого происхождения и зоонозное распространение. Зоонозная передача с кожными инфекциями происходит у ветеринаров и фермеров, работающих с больными животными.
Зарегистрированные случаи листериоза выявлялись преимущественно в детском и пожилом возрасте. Некоторые исследования показывают более высокие показатели заболеваемости у мужчин и сезонное преобладание в конце лета и осенью в Северном полушарии. Вне периода новорожденности и во время беременности заболевание обычно выявляется у пациентов с подавлением иммунитета, при этом риск в 100-300 раз повышается у ВИЧ-инфицированных и пожилых людей (табл. 1). В недавнем исследовании, проведенном в Англии, на пациентов со ЗНО приходилась 1/3 случаев, при этом особый риск был у пожилых людей.
Инкубационный период, который определяется только для болезней пищевого происхождения из общего источника, составляет 21-30 дней, но в некоторых случаях м.б. дольше. Бессимптомное носительство и экскреция с калом отмечаются у 1-5% здоровых людей и у 5% рабочих на бойнях, но продолжительность выделения при исследовании короткая (<1 мес).
в) Патология. Одна из основных концепций патологии и патогенеза листерий — их способность выживать как в/клеточный патоген. Listeria вызывает мононуклеарный ответ и выработку цитокинов, вызывая мультисистемное заболевание, особенно пиогенный менингит. Гранулематозные реакции и микроабсцессы развиваются во многих органах, включая печень, легкие, надпочечники, почки, ЦНС и, особенно, плаценту. Модели на животных демонстрируют транслокацию, перенос в/просветных организмов через неповрежденную слизистую кишечника. Гистологическое исследование тканей, включая плаценту, показывает гранулематозное воспаление и образование микроабсцессов. В/клеточные организмы часто можно обнаружить с помощью специальных красителей.
г) Патогенез. Микрорганизмы Listeria обычно попадают в организм хозяина через ЖКТ. Кислотность желудочного сока обеспечивает некоторую защиту, а ЛП, повышающие pH желудочного сока, могут способствовать развитию инфекции. Исследования в/клеточного и межклеточного распространения L. monocytogenes выявили сложный патогенез. Описаны 4 патогенных стадии: интернализация путем фагоцитоза, выход из фагоцитарной вакуоли, появление актиновых филаментов и распространение от клетки к клетке. Листериолизин, гемолизин и наиболее хорошо охарактеризованный фактор вирулентности, вероятно, опосредует лизис вакуолей и отвечает за зону гемолиза вокруг колоний на твердой среде, содержащей кровь.
При межклеточном распространении передвижение осуществляется посредством цитохалазин-чувствительной полимеризации актиновых филаментов, которые вытесняют бактерии в псевдоподии, которые в свою очередь фагоцитируются соседними клетками, что требует выхода из двухмембранной вакуоли. Этот механизм защищает в/клеточные бактерии от гуморального звена иммунитета и отвечает за хорошо известную потребность в опосредованной Т-клетками активации моноцитов лимфокинами для устранения инфекции и установления иммунитета. Похоже, что секреция циклического диАМФ бактериями побуждает хозяина вырабатывать IFN, который активирует иммунную систему для борьбы с возбудителем.
Значительный риск листериоза у пациентов с пониженным Т-клеточным иммунитетом говорит о роли этого звена иммунной системы. Роль опсонизирующих АТл в защите от инфекции неясна. Кроме того, сидерофоры поглощают железо у хозяина, усиливая рост возбудителя и, вероятно, объясняя относительно высокий риск листериоза при синдромах перегрузки железом.
д) Клинические проявления. Клиническая картина листериоза во многом зависит от возраста пациента и обстоятельств инфекции.
1. Листериоз при беременности. У беременных женщин повышенная восприимчивость к инфекционным Listeria (в ~20 раз выше, чем у небеременных женщин), вероятно, из-за относительного нарушения клеточно-опосредованного иммунитета. L. monocytogenes был выращен из плацентарных и фетальных культур беременностей, закончившихся самопроизвольным абортом. Обычное проявление во II и в III триместрах — гриппоподобное заболевание, которое может привести к инфицированию содержимого матки в результате бактериемии. Материнский листериоз редко бывает тяжелым, но сообщалось о менингите во время беременности. Распознавание и лечение на этом этапе связаны с нормальным исходом беременности, но плод может не заразиться, даже если листериоз у матери не лечился.
В др. случаях листериоз плаценты развивается из-за инфекции плода, которая м.б. связана с мертворождением или преждевременными родами. Рождение инфицированного недоношенного плода связано с очень высокой младенческой смертностью. Распространенное заболевание проявляется при рождении, часто с диффузной пустулезной сыпью. Инфекция у матери обычно проходит без специальной терапии после родов, но могут возникнуть послеродовая лихорадка и инфицированные лохии.
2. Неонатальный листериоз. В листериозе новорожденных выделяют две клинические формы: заболевание новорожденных с ранним началом (<5 дней, обычно в течение 1-2 дней после рождения), которое проявляется преимущественно септицемической формой, и заболевание новорожденных с поздним началом (>5 дней, в среднем 14 дней жизни), манифестирующее преимущественно менингитной формой (табл. 2). Основные характеристики этих двух проявлений напоминают клинические синдромы, описанные для стрептококков группы В.
Заболевание с ранним началом возникает при более легких трансплацентарных или восходящих инфекциях женских половых путей. Есть выраженная ассоциация с выделением L. monocytogenes из половых путей матери, акушерскими осложнениями, недоношенностью и неонатальным сепсисом с полиорганным поражением, включая сыпь, но без локализации в ЦНС (рис. ниже). Смертность составляет 20-30%.
Listeria monocytogenes. Генерализованная макулопапулезная сыпь, появившаяся при рождении, исчезла в течение нескольких часов жизни
Эпидемиология заболевания с поздним началом плохо изучена. Начало обычно через 5 дней, но может затягиваться до 30-дневного возраста. Заболевшие младенцы часто являются доношенными, а у матери наблюдается отрицательная культура и бессимптомность. Ведущий синдром обычно представляет собой гнойный менингит с поражением паренхимы ГМ, смертность от которого при адекватном лечении составляет <20%.
3. Постнеонатальные инфекции. Листериоз после периода новорожденности может редко возникать у здоровых детей, но чаще всего встречается в сочетании со ЗНО (особенно лимфомами) или иммуносупрессией. Когда заболевание связано со вспышками пищевых инфекций, оно может вызывать симптомы со стороны ЖКТ или любой из синдромов листериоза. Клиническими проявлениями обычно являются менингит, реже сепсис и редко др. поражения ЦНС, такие как церебрит, менингоэнцефалит, абсцесс ГМ, абсцесс спинного мозга или очаг за пределами ЦНС, напр. гнойный артрит, остеомиелит, эндокардит, перитонит (связанный с перитонеальным диализом) или абсцесс печени. Неизвестно, являются ли частые признаки и симптомы ЖКТ результатом кишечной инфекции, потому что способ заражения часто неизвестен.
е) Диагностика. Листериоз следует включать в ДД инфекций во время беременности, неонатального сепсиса и менингита, а также сепсиса или менингита у детей старшего возраста, у которых есть основные ЗНО (лимфомы), которые получают иммуносупрессивную терапию или перенесли трансплантацию. Диагноз устанавливается посевом на L. monocytogenes из крови или СМЖ. Посевы из шейки матки, влагалища, лохий и плаценты матери следует по возможности выполнять, если в/утробные инфекции приводят к преждевременным родам или раннему развитию сепсиса новорожденных. Необходимо предупредить лабораторию о подозреваемых случаях заболевания, чтобы изоляты листерий не выбрасывались как контаминированные дифтероидами.
Кроме того, м.б. полезно гистологическое исследование плаценты. В настоящее время коммерчески доступны молекулярные анализы для обнаружения L. monocytogenes в образцах ЦНС. Серодиагностические тесты не принесли пользы.
ж) Дифференциальный диагноз. Листериоз клинически не отличим от неонатального сепсиса и менингита, вызванного др. микроорганизмами. Наличие повышенных моноцитов периферической крови свидетельствует о листериозе. Моноцитоз или лимфоцитоз м.б. умеренными или заметными. После неонатального периода инфекция ЦНС, вызванная L. monocytogenes, связана с лихорадкой, головной болью, судорогами и признаками раздражения мозговых оболочек. Может быть характерно поражение ствола ГМ. Концентрация лейкоцитов может варьировать от нормальной до слегка повышенной, а лабораторные данные по СМЖ различны и менее очевидны, чем при более распространенных причинах бактериального менингита.
Могут преобладать полиморфноядерные лейкоциты или мононуклеарные кл. со сдвигом от полиморфноядерных к мононуклеарным кл. в образцах. Концентрация глюкозы в СМЖ м.б. нормальной, но низкий уровень отражает тяжесть заболевания. Концентрация белка в СМЖ умеренно повышена. L. monocytogenes выделяется из крови в 40-75% случаев менингита, вызванного микроорганизмом. Глубокоочаговые инфекции, вызванные L. monocytogenes, такие как эндокардит, остеомиелит и абсцесс печени, также клинически неотличимы от таких инфекций, вызванных более распространенными микроорганизмами. Кожные инфекции следует подозревать у пациентов, ранее контактировавших с животными.
з) Лечение. Возникновение полиантибиотической устойчивости требует регулярного тестирования всех изолятов на чувствительность. Рекомендуемая терапия — ампициллин (в/в 100-200 мг/кг в сутки, разделенные на Q6H; если присутствует менингит — в/в 200-400 мг/кг в сутки разделенные на Q6H), отдельно или в комбинации с аминогликозидами (в/в 5,0-7,5 мг/кг в сутки, разделенные на Q8H). Аминогликозид усиливает бактерицидную активность и обычно рекомендуется при эндокардите и менингите. Доза для взрослых — ампициллин, 4-6 г/сут, разделенный на прием Q6H, плюс аминогликозид. При менингите доза ампициллина увеличивается вдвое.
Особое внимание к дозированию требуется новорожденным, которым требуются более длительные интервалы между приемами из-за более длительного периода полураспада АБ в их организме. L. monocytogenes не восприимчив к цефалоспоринам, включая цефалоспорины третьего поколения. Если эти агенты используются для эмпирической терапии неонатального сепсиса или менингита у новорожденного, необходимо добавить ампициллин для возможной инфекции L. monocytogenes. Ванкомицин, ванкомицин + аминогликозид, триметоприм-сульфаметоксазол и эритромицин являются альтернативами ампициллину.
Продолжительность терапии обычно 2-3 нед, при этом 3 нед рекомендуется для лиц с ослабленным иммунитетом и пациентов с менингитом. Более длительный курс необходим при эндокардите, абсцессе ГМ и остеомиелите. При гастроэнтерите без инвазивного заболевания лечение АБ не требуется.
и) Прогноз. Ранний гестационный листериоз м.б. связан с абортом или мертворождением, хотя сообщалось об инфицировании матери с сохранением плода. Нет убедительных доказательств того, что L. monocytogenes связан с повторными самопроизвольными абортами у людей. Смертность для недоношенных новорожденных, инфицированных in utero, составляет >50%, для неонатального сепсиса с ранним началом — 30%, для неонатального менингита с поздним началом — 15% и для детей старшего возраста при своевременном назначении соответствующей противомикробной терапии — <10%. У выживших после листериозного менингита отмечаются умственная отсталость, гидроцефалия и др. последствия для ЦНС.
к) Профилактика. Листериоз можно предотвратить пастеризацией и тщательным приготовлением пищи. Облучение мясных продуктов также м.б. полезным. Следует избегать употребления непастеризованных или неправильно обработанных молочных продуктов, особенно выдержанных мягких сыров, полуфабрикатов из мяса, которые хранились при 4 °C в течение длительного времени, а также немытых овощей (табл. 3). Это особенно важно во время беременности и для людей с ослабленным иммунитетом. По возможности следует избегать заражения домашних животных. Просвещение по вопросам снижения риска нацелено, в частности, на беременных женщин и людей, получающих лечение от рака.
Тщательное мытье рук необходимо для предотвращения нозокомиального распространения в акушерских и неонатальных отделениях. Пациенты с ослабленным иммунитетом, получающие профилактику триметоприм-сульфаметоксазолом, защищены от инфекций Listeria. О случаях заболевания и особенно о вспышках следует немедленно сообщать ООЗ, чтобы можно было своевременно начать расследование и прервать передачу от зараженного источника.
