Kingella kingae все чаще является наиболее частой причиной септического артрита, остеомиелита и спондилодисцита у детей раннего возраста.
а) Этиология. Kingella kingae — избирательный, факультативно анаэробный, β-гемолитический микроорганизм семейства Neisseriaceae, который образует пары или короткие цепочки гр/о-коккобацилл с заостренными концами (рис. 1).
Рисунок 1. Типичное окрашивание по Граму флакона с «+» культурой крови ребенка с бактериемией К. kingae, показывающее пары и короткие цепочки округлых гр/о-коккобацилл. Эритроциты — красные кровяные тельца
б) Эпидемиология. К. kingae бессимптомно персистирует в задней части глотки. Колонизация обычно начинается в возрасте 6 мес, распространенность достигает 10% между 12 и 24 мес и уменьшается у детей старшего возраста. Колонизация глотки играет решающую роль в передаче микроорганизмов при тесном контакте между братьями и сестрами и товарищами по играм.
Посещение детских садов увеличивает риск колонизации и передачи, и в детских учреждениях были зарегистрированы вспышки инвазивной инфекции.
Этот вид вырабатывает 4 различных полисахаридных капсулы (a-d), которые, по-видимому, представляют важные факторы вирулентности. Колонизирующие штаммы К. kingae различаются по инвазивному потенциалу. В то время как некоторые клоны обычно встречаются в качестве колонизаторов ДП, но редко выделяются из очагов заболевания, др. клоны, обычно экспрессирующие полисахаридную капсулу а или b, легко проникают в кровоток и распространяются в скелетную систему или эндокард, органы, к которым микроорганизм имеет особый тропизм.
Инвазивная болезнь К. kingae чаще всего диагностируется у здоровых детей в возрасте от 6 мес до 3 лет, что совпадает с пиком распространенности глоточного носительства (рис. 2). Напротив, дети старшего возраста и взрослые с инфекциями К. kingae часто имеют хронические заболевания, иммунодепрессивные состояния, ЗНО или патологию сердечного клапана.
Рисунок 2. Возрастное распределение 291 ранее здоровых детей с инвазивной инфекцией К. kingae
Согласно оценкам, ежегодная заболеваемость детей >5 лет в Израиле составляет 9,4:100 000 инвазивных инфекций, подтвержденных посевом, но из-за неоптимального культивирования К. kingae этот показатель можно считать лишь минимальной оценкой.
в) Патогенез. Патогенез болезни К. kingae начинается с прикрепления организма к глоточному эпителию, опосредованному пилями и адгезином. К. kingae выделяет мощный токсин Repeats-in-Toxin (RTX), который оказывает вредное воздействие на респираторные эпителиальные клетки, макрофаги и синовиоциты, что позволяет предположить, что он может играть роль в разрушении слизистой оболочки ДП, способствуя выживанию бактерий в кровотоке и их вторжению в ткани скелетной системы.
У детей с болезнью К. kingae часто наблюдаются симптомы инфекции ВДП, признаки, схожие с энтеровирусным везикулярным стоматитом (hand-foot-and-mouth disease), герпетическим стоматитом или афтозные язвы на щеках, что свидетельствует о том, что вызванное вирусом повреждение колонизированной поверхности слизистой оболочки способствует вторжению в кровоток.
г) Клиническая картина. Септический артрит — наиболее частая инвазивная инфекция К. kingae у детей, за ним следуют бактериемия, остеомиелит и эндокардит (табл. 1). Микроорганизм является наиболее частой этиологией инфекций костной системы у детей в возрасте от 6 мес до 3 лет, по крайней мере, в некоторых странах.
За исключением пациентов с эндокардитом, инвазивные инфекции К. kingae часто проявляются в легкой форме, при ТТ <38 °C, нормальном уровне СРБ и нормальном уровне лейкоцитов, что является обычным явлением, требующим высокой степени клинической настороженности.
1. Септический артрит. Хотя артрит, вызванный К. kingae, особенно часто поражает большие, несущие нагрузку суставы, поражение мелких пястно-фаланговых, грудинно-ключичных и предплюсневых суставов не является редким. Заболевание протекает остро, и дети обращаются к врачу в среднем через 3 дня. Количество лейкоцитов в синовиальной жидкости <50 000 лейкоцитов/мкл наблюдается у 25% пациентов, а окраска синовиальной жидкости по Граму является положительной только в небольшом проценте случаев.
Поражение ТБС напоминает токсический синовит, и у детей <4 лет всегда следует подозревать возможность инфекции К. kingae при боли в бедре или хромоте.
2. Остеомиелит. Остеомиелит, вызванный К. kingae, обычно поражает длинные кости конечностей. Кроме того, часто поражаются пяточная кость, таранная кость, грудина и ключица (и редко заражаются др. бактериальными патогенами). Остеомиелит, вызванный К. kingae, развивается незаметно, и болезнь диагностируется через >1 нед у 70% пациентов.
МРТ показывает легкие изменения костей и мягких тканей. Вовлечение эпифизарного хряща, по-видимому, специфически связано с этим организмом. Несмотря на частую задержку диагностики, хронический остеомиелит и функциональные ортопедические нарушения встречаются редко.
3. Спондилодисцит. К. kingae в настоящее время является второй по распространенности бактерией, выделяемой у детей <4 лет со спондилодисцитом. Предположительно, этот микроорганизм проникает через богатую сеть кровеносных сосудов, которые проходят через замыкательные пластинки хрящей позвонков, и попадает в диск у маленьких детей во время эпизода бактериемии. Спондилодисцит, вызванный К. kingae, обычно поражает поясничные межпозвоночные пространства и с меньшей частотой грудопоясничный, грудной, пояснично-крестцовый и шейный диски.
Поражение нескольких дисков — редкость. Пациенты жалуются на хромоту, боли в пояснице, скованность в спине, отказ сидеть или ходить, неврологические симптомы или жалобы со стороны БП. Рентгенография или МРТ показывают сужение межпозвонкового пространства. Пациенты хорошо реагируют на соответствующую АБТ и выздоравливают без осложнений, хотя может наблюдаться остаточное сужение межпозвонкового пространства.
4. Оккультная бактериемия. Пациенты с бактериемией К. kingae и отсутствием очаговой инфекции (скрытая бактериемия) обычно имеют лихорадку от легкой до умеренной, симптомы, указывающие на вирусную инфекцию ВДП, средний уровень СРБ 2,2 мг/дл и среднее количество лейкоцитов 12 700/мкл. Дети с бактериемией К. kingae положительно реагируют на короткий курс АБТ.
5. Эндокардит. В отличие от др. инфекций, вызываемых К. kingae, эндокардит также диагностируется у детей школьного возраста, подростков и взрослых пациентов. Заболевание может поражать как собственные, так и протезные клапаны. К предрасполагающим факторам относятся ВПС или ревматические пороки клапанов, но у некоторых пациентов сердце ранее было нормальным. Обычно поражается левая сторона сердца, часто — митральный клапан.
Лихорадка и маркеры острой фазы повышены у пациентов с эндокардитом в большей степени, чем у пациентов с неосложненной бактериемией; однако статистических различий не выявлено. Несмотря на исключительную восприимчивость К. kingae к АБ, СН, септический шок, цереброваскулярные нарушения (инсульт) и др. опасные для жизни осложнения являются обычным явлением, а уровень смертности высок (>10%). Из-за потенциальной тяжести эндокардита, вызванного К. kingae, показано обычное ЭхоКГ-обследование детей с изолированной бактериемией.
д) Диагностика. Диагноз болезни К. kingae устанавливается путем выделения бактерии или «+» ТАНК (ПЦР) из обычно стерильных тканей, таких как кровь, синовиальная жидкость или костная ткань. Хотя К. kingae растет на обычных бактериологических средах, ее выделение из экссудатов часто оказывается безуспешным. Частота обнаружения возрастает при посеве образцов синовиальной жидкости во флаконы с культурой крови, что позволяет предположить, что разбавление гнойных образцов в большом объеме питательного бульона снижает концентрацию вредных факторов, улучшая изоляцию этой привередливой бактерии.
Тестирование образцов костей и суставов с помощью ТАНК, который нацелен на конкретные гены К. kingae, такие как срп или гены, которые кодируют токсин RTX, приводит к 4-кратному улучшению обнаружения микроорганизмов и снижает долю септического артрита с «-» посевом у маленьких детей.
е) Лечение. К. kingae обычно очень чувствительна к пенициллину и цефалоспоринам, но проявляет пониженную чувствительность к оксациллину. Хотя продукция β-лактамазы часто обнаруживается в колонизирующих штаммах К. kingae, ее распространенность среди инвазивных организмов низка и имеет широкие географические различия. Тестирование продукции β-лактамазы должно проводиться в обычном порядке для всех изолятов, полученных из обычно стерильных участков тела.
Из-за отсутствия конкретных руководств по лечению болезни, вызванной К. kingae, пациентам назначали различные схемы АБТ в соответствии с протоколами, разработанными для инфекций, вызванных традиционными бактериальными патогенами. Терапия первой линии при инфекциях костной системы у детей младшего возраста обычно состоит из в/в-введения цефалоспоринов второго или третьего поколения до получения результатов посева.
К. kingae всегда устойчив к гликопептидным АБ, и большинство изолятов также устойчивы к клиндамицину, что вызывает серьезную озабоченность в регионах, где распространены инфекции костной системы, вызванные широко распространенным в популяции MRSA. Детям с предположительно септическим артритом или остеомиелитом первоначально вводится ванкомицин или клиндамицин.
Первоначальный режим АБТ часто меняется на цефалоспорины (напр., цефтриаксон) после выявления К. kingae или на ампициллин после исключения продукции β-лактамазы. Благоприятный клинический ответ и снижение уровня СРБ до <20 мкг/мл используются для перехода на прием АБ внутрь и определения продолжительности терапии. Лечение АБ варьировалось 2-3 нед при артрите К. kingae, 3-6 нед при остеомиелите K.kingae и 3-12 нед при спондилодисците К. kingae. Хотя некоторым детям с септическим артритом проводилось лечение повторной аспирацией суставов и лаважем, большинство пациентов быстро реагируют на консервативное лечение соответствующими АБ и не требуют инвазивных хирургических процедур.
Детей с бактериемией К. kingae без очаговой инфекции сначала лечат в/в β-лактамным АБ, а затем переводят на прием ЛП внутрь, как только клиническое состояние улучшается. В большинстве случаев продолжительность терапии — 1-2 нед.
Пациентов с эндокардитом К. kingae обычно лечат в/в-ведением β-лактамного АБ отдельно или в сочетании с аминогликозидами в течение 4-7 нед. Раннее хирургическое вмешательство необходимо при угрожающих жизни осложнениях, не поддающихся лечению.
ж) Профилактика. Поскольку риск развития инвазивной инфекции К. kingae у бессимптомных глоточных носителей невелик (<1% в год), при отсутствии клинического заболевания нет никаких рекомендаций по эрадикации этого микроорганизма на колонизированных поверхностях слизистой оболочки.
Тем не менее в случаях зарегистрированных вспышек инфекции К. kingae в детских дошкольных учреждениях 31 из 199 (15,6%) одноклассников заболели доказанной или предполагаемой инфекцией, включая смертельный эндокардит, в течение 1 мес, что указывает на то, что штаммы-возбудители сочетают необычную трансмиссивность и вирулентность. В этих обстоятельствах применялась профилактическая АБТ для искоренения колонизации при контактах и предотвращения дальнейших случаев заболевания, состоящая либо из одного рифампицина, по 10 мг/кг или 20 мг/кг 2 р/сут — 2 дня, либо рифампицина в сочетании с ампициллином (по 80 мг/кг в сутки) — 2 или 4 дня.
Эффективность этих схем колеблется 47-80%, что указывает на трудность эрадикации К. kingae из колонизированных слизистых оболочек. Однако после назначения АБ для профилактики новых случаев заболевания не было обнаружено, что позволяет предположить, что снижение плотности бактерий с помощью АБ и/или индукции эффективного иммунного ответа путем длительного носительства достаточно для снижения передачи и предотвращения дополнительных случаев заболевания.
