Гетерозиготные мутации генов, кодирующих рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) и рецептор паратиреоидного гормона-1 (PTHR1), приводят к нарушениям, связанным с трансмембранными рецепторами. Мутации вызывают активацию рецепторов в отсутствие физиол. лигандов, что усиливает нормальную функцию рецепторов, отрицательно регулируя рост костей.
Мутации действуют за счет усиления отрицательной функции. В группе мутаций FGFR3, в которой клинические фенотипы варьируются от тяжелых до легких, степень тяжести коррелирует со степенью активации рецептора. PTHR1, и особенно FGFR3, мутации имеют тенденцию повторяться у неродственных людей (табл. 1).
а) Группа ахондроплазия. Группа ахондроплазии представляет значительный процент пациентов с хондродисплазией и включает танатофорную дисплазию, наиболее распространенную хондродисплазию с летальным исходом, с распространенностью при рождении 1:35 000 новорожденных, ахондроплазию, наиболее распространенную несмертельную хондродисплазию, с частотой рождения от 1:15 000 до 1:40 000 родов, и гипохондроплазию.
Все три имеют мутации в небольшом количестве участков гена FGFR3. Существует сильная корреляция между местом мутации и клиническим фенотипом.
1. Танатофорная дисплазия. Танатофорная дисплазия (MIM 187600, 187601) проявляется до или при рождении. В первом случае УЗИ в II триместре беременности или позже выявляет большую голову и очень короткие конечности, беременность часто сопровождается многоводием и преждевременными родами. Очень короткие конечности, короткая шея, длинная узкая ГК и большая голова с гипоплазией средней зоны лица доминируют в клиническом фенотипе при рождении (рис. 1).
Рисунок 1. Однояйцевые близнецы с танатофорной дисплазией I типа. Диспропорционально большая голова, колоколообразная грудная клетка и микромелия
Иногда встречается деформация черепа в виде «клеверного листа», известная как «череп трилистника». Если пораженный плод выживает во время беременности, у новорожденного будет тяжелое нарушение дыхания из-за деформации ГК. Хотя это состояние можно компенсировать в ОРИТ, долгосрочный прогноз неблагоприятный.
На рентгенограммах скелета различают две слегка разные формы, называемые танатофорной дисплазией I и II типа. При более распространенной танатофорной дисплазии I типа на рентгенограммах определяются большой свод черепа с небольшим основанием черепа, заметное истончение и уплощение тел позвонков (платиспондилию), лучше всего визуализируемое сбоку, очень короткие ребра, выраженная гипоплазия костей таза и очень короткие и изогнутые трубчатые кости с расширенными метафизами (рис. 2).
Рисунок 2. Танатофорная дисплазия I типа. Тяжелая платиспондилия, очень короткие ребра, узкая грудная клетка, короткий широкий таз, большой череп, очень короткие и изогнутые длинные кости
Бедренные кости изогнуты и имеют форму «телефонной трубки». Танатофорная дисплазия II типа отличается в основном тем, что бедренные кости более длинные и прямые.
Клинический фенотип танатофорной дисплазии II типа связан с мутациями, которые картируются с кодоном 650 FGFR3, вызывая замену глутаминовой кислоты в кодоне 650 FGFR3 что приводит к замене глутаминовой кислоты на лизин. Это активирует тирозинкиназную активность рецептора, который передает сигналы по в/клеточным путям. Мутация лизина 650 в метионин связана с клиническим фенотипом, промежуточным между танатофорной дисплазией и ахондроплазией, называемым тяжелой ахондроплазией с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN).
Мутации фенотипа танатофорной дисплазии I типа в основном соответствуют двум областям внеклеточного домена рецептора, где они заменяют остатки цистеина на др. аминокислоты. Считается, что свободные остатки цистеина образуют дисульфидные связи, способствующие димеризации рецепторных молекул, что приводит к активации и передаче сигнала. Танатофорная дисплазия I и II типа представляет собой новые мутации у потомков, рожденных от здоровых родителей среднего роста. Риск рецидива низкий.
Поскольку мутировавшие кодоны танатофорной дисплазии изменчивы по неизвестным причинам и из-за теоретического риска мозаицизма зародышевых клеток, родителям предлагается пренатальная диагностика для последующих беременностей.
2. Ахондроплазия. Ахондроплазия (MIM 100800) — прототип хондродисплазии. Обычно при рождении это проявляется короткими конечностями, длинным узким туловищем и большой головой с гипоплазией средней зоны лица и выступающим лбом (рис. 3). Наибольшее укорочение конечности наблюдается в проксимальных отделах, а пальцы часто имеют форму «трезубца».
Рисунок 3. Фенотип ахондроплазии в разном возрасте: A — младенец с ахондроплазией с макроцефалией, выпуклостью лба, гипоплазией средней зоны лица, маленькой грудной клеткой, ризомелическим укорочением всех конечностей, избыточными кожными складками и крайней дряблостью суставов. Обратите внимание на руку-«трезубец» с короткими пальцами и отведенными бедрами; B — типичные рентгенологические данные ребенка с ахондроплазией. Все трубчатые кости короткие, но малоберцовая кость относительно длиннее большеберцовой. Происходит выступание эпифиза в метафиз дистального отдела бедренной кости, создавая деформацию шеврона и — в меньшей степени — проксимального отдела большеберцовой кости. Подвздошные кости округлые, крыша вертлужной впадины горизонтальная, крестцово-седалищные выемки небольшие; C — 3-летний ребенок с ахондроплазией с типичными чертами, показанными на (A). Обратите внимание, что лишних кожных складок больше нет, а подвижность суставов уменьшилась. Ризомелическое укорочение конечностей более выражено и сопровождается искривлением большеберцовой кости
Большинство суставов обладают повышенной растяжимостью, но разгибание ограничено в локтях. Часто обнаруживается грудопоясничный изгиб. Длина при рождении м.б. меньше средней, но часто находится в пределах нормы.
- Диагностика. Диагноз подтверждают рентгенограммы скелета (см. рис. 3 и 4). Кости свода черепа большие, а основание черепа и лицевые кости маленькие. Как видно на боковой рентгенограмме, ножки позвонков короткие по всему позвоночнику. Межпозвоночное расстояние, которое обычно увеличивается от 1-го до 5-го поясничного позвонка, уменьшается при ахондроплазии. Подвздошные кости короткие и круглые, крыши вертлужной впадины плоские.
Рисунок 4. Ахондроплазия. Небольшие округлые подвздошные кости, горизонтальные вертлужная впадина, уменьшение межпозвоночного расстояния, нормальная высота тела позвонка, короткие ребра
Трубчатые кости короткие, метафизы слегка неровные и расширенные. Малоберцовая кость непропорционально длинная по сравнению с большеберцовой, которая часто изогнута.
- Клинические проявления. У детей часто наблюдается задержка в развитии двигательных функций, не ходят самостоятельно до 18-24 мес. Это происходит из-за гипоплазии и механических трудностей, связанных с балансированием большой головы на туловище нормального размера и коротких конечностей. Интеллект в норме, если не развиваются осложнения со стороны ЦНС. Когда ребенок начинает ходить, изгиб обычно уступает место выраженному поясничному лордозу.
Младенцы и дети с ахондроплазией постепенно становятся ниже нормальных показателей длины и роста. Их можно сопоставить со стандартами, установленными для ахондроплазии. Рост взрослых обычно составляет 118-145 см для мужчин и 112-136 см для женщин. Для увеличения роста использовалось хирургическое удлинение конечностей и лечение гормоном роста человека, однако оба способа являются спорными. Натрийуретический пептид С-типа может стимулировать рост костей при ахондроплазии, согласно исследованиям на животных моделях. В настоящее время проводятся клинические испытания разл. соединений.
Практически все младенцы и дети с ахондроплазией имеют большую голову, хотя только часть из них страдает истинной гидроцефалией. Следует тщательно контролировать окружность головы, используя стандарты, разработанные для ахондроплазии, как и неврологическую функцию в целом. Спинномозговой канал стенозирован, и может произойти сдавление спинного мозга в области большого затылочного отверстия и в поясничном отделе позвоночника.
Первое обычно встречается у младенцев и маленьких детей; это м.б. связано с гипотонией, задержкой развития, квадрипарезом, центральным и обструктивным апноэ и внезапной смертью. При тяжелом стенозе может потребоваться хирургическая коррекция. Стеноз поясничного отдела позвоночника обычно возникает только в раннем взрослом возрасте. Симптомы включают парестезию, онемение и хромоту в ногах. Потеря контроля над мочевым пузырем и кишечником м.б. поздним осложнением.
Искривление ног часто встречается у пациентов с ахондроплазией и может нуждаться в хирургической коррекции. Др. распространенные проблемы включают скученность зубов, трудности с суставами, ожирение и частые эпизоды среднего отита, что может способствовать потере слуха.
- Генетика. Все пациенты с типичной ахондроплазией имеют мутации в кодоне FGFR3 380. Мутация отображается в трансмембранном домене рецептора и, как считается, стабилизирует димеры рецептора, которые усиливают сигналы рецептора. Последствия этих сигналов подавляют линейный рост кости. Ахондроплазия является АуД-признаком, большинство случаев возникают в результате новой мутации у родителей среднего роста.
Из-за высокой частоты ахондроплазии среди низкорослых скелетных дисплазий взрослые с ахондроплазией довольно часто вступают в брак. Такие пары имеют 50% риск передачи гетерозиготной ахондроплазии каждому потомству, а также 25% риск гомозиготной ахондроплазии. Последнее состояние имеет промежуточную степень тяжести между танатофорной дисплазией и гетерозиготной ахондроплазией и обычно приводит к летальному исходу в период новорожденности; его часто называют «двойным доминантным» наследованием.
Доступна пренатальная диагностика, которая использовалась для диагностики гомозиготной ахондроплазии. Преимплантационное генетическое тестирование м.б. использовано для выявления двойных доминантных мутаций.
- Гипохондроплазия. Гипохондроплазия (MIM 146000) напоминает ахондроплазию, но протекает в более легкой форме. Обычно это не проявляется до детства, когда становится очевидным небольшой рост, поражающий конечности. У детей коренастое телосложение, небольшое лобное возвышение головы. В этом состоянии чаще встречаются проблемы с обучаемостью. Рентгенологические изменения легкие и соответствуют умеренному ахондропластическому фенотипу. Осложнения бывают редко; у некоторых пациентов это состояние никогда не диагностируется.
Рост взрослых составляет 116-146 см. Мутация FGFR3 в кодоне 540 была обнаружена у многих пациентов с гипохондроплазией. При гипохондроплазии существует генетическая гетерогенность, то есть мутации SHOX связаны с очень похожим клиническим фенотипом. Терапия рекомбинантным гормоном роста может усилить рост и улучшить диспропорции тела.
б) Метафизарная хондродисплазия Янсена. Метафизарная хондродисплазия Янсена (Jansen Murk) (MIM 156400) — редкая, доминантно наследуемая хондродисплазия, характеризующаяся сильным укорочением конечностей, связанным с необычным внешним видом лица. Иногда это сопровождается косолапостью и гиперкальциемией с уровнем кальция в сыворотке 13-15 мг/дл2.
При рождении диагноз м.б., поставлен на основании этих клинических данных и рентгенограмм, показывающих короткие трубчатые кости с характерными метафизарными аномалиями, которые включают выпуклость, неравномерную минерализацию, фрагментацию и расширение физиса.
Эпифизы в норме. С возрастом суставы становятся увеличенными и ограниченными в подвижности. Сгибательные контрактуры развиваются в коленях и бедрах, что приводит к согнутой позе. Позвоночник также м.б. деформирован из-за неравномерного роста позвонков. Интеллект в норме, хотя м.б. потеря слуха.
Метафизарная хондродисплазия Янсена вызвана активирующими мутациями PTHR1. Этот трансмембранный рецептор, связанный с G-белком, служит рецептором как для ПТГ, так и для связанного с ПТГ пептида. Передача сигналов через этот рецептор служит тормозом для терминальной дифференцировки хрящевых клеток на критическом этапе роста костей. Поскольку мутации активируют рецептор, они усиливают тормозной эффект и тем самым замедляют рост костей.
Мутации с потерей функции PTHR1 наблюдаются при хондродисплазии Бломстранда (Blomstrand C.W.), клинической особенностью которой является зеркальное отражение метафизарной хондродисплазии Янсена.
