Метахроматическая лейкодистрофия у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Метахроматическая лейкодистрофия - это АуР-нарушение метаболизма с поражением белого в-ва ГМ и периферических нервов, обусловленное недостаточностью арилсульфатазы A (ASA), которая необходима для гидролиза сульфатированных гликосфинголипидов. Также известна еще одна форма метахроматической лейкодистрофии (МЛД), которая возникает вследствие дефицита белка-активатора сфинголипидов (SAP1), который необходим для формирования субстратно-ферментного комплекса.
Дефицит ферментативной активности ASA приводит к накоплению в белом в-ве ГМ сульфатированных гликосфинголипидов, впоследствии — к развитию демиелинизации и прогрессирующего нейродегенеративного процесса.
Ген, кодирующий ASA, располагается на хромосоме 22 (22q13.31qter). Отмечается тенденция к разделению специфических мутаций на две группы, коррелирующие с тяжестью заболевания.
Клинический фенотип МЛД отличается гетерогенностью. Выделяют врожденную, позднеинфантильную, ювенильную, взрослую формы заболевания, а также псевдонедостаточность ASA. Врожденная форма МЛД описана у единичных больных, характеризуется началом заболевания в периоде новорожденности с развитием летального исхода в течение первых суток жизни. Клинические проявления включают приступы апноэ/диспноэ, цианоз, тонико-клонические судороги, генерализованную мышечную слабость, в т.ч. дыхательных мышц.
Клинические проявления поздней инфантильной формы МЛД, которая является самой распространенной, как правило, развиваются между 12 и 18 мес жизни. После короткого периода нормального развития прогрессирует задержка моторного и речевого развития. Симптомы заболевания включают повышенную возбудимость, неспособность к ходьбе и переразгибания в коленных суставах с развитием genu recurvatum.
Клиническое прогрессирование заболевания связано с вовлечением в патологический процесс как центральной, так и периферической НС. Это проявляется признаками смешанного поражения верхнего и нижнего мотонейрона, когнитивными нарушениями и психиатрическими симптомами. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют.
У больных имеют место прогрессирующая мышечная слабость конечностей, перекрест нижних конечностей, выраженная гипорефлексия, мышечная гипотония с переходом в гипертонус мышц конечностей, развитие тетраплегии в сочетании с интермиттирующей полиартралгией.
Постепенное уменьшение мышечной массы, слабость и сниженный тонус мышц становятся явными и приводят к инвалидизации. По мере прогрессирования заболевания появляются нистагм, миоклонические судороги, атрофия зрительных нервов и тетрапарез. Летальный исход наступает в первом десятилетии жизни (см. табл. 15).
Летальный исход в возрасте от 3 до 7 лет, через 2-3 года от начала заболевания в связи с деребрацией или интеркуррентными инфекционными заболеваниями. Для ювенильной формы МЛД характерно более торпидное течение. Первые признаки могут появиться только в 20 лет. Имеются данные о вариабельном возрасте дебюта от 4 до 12 лет. Эта форма заболевания проявляется нарушениями походки, психических функций, недержанием мочи и эмоциональными расстройствами.
Далее развиваются экстрапирамидные симптомы (тремор. гиперкинезы), мышечная гипертония, регресс моторных навыков (ребенок утрачивает способность ходить, далее сидеть). Прогрессирует атрофия зрительных нервов, развивается псевдобульбарный паралич, судороги, сгибательные контрактуры. Летальный исход на втором десятилетии жизни.
Взрослая форма, проявляющаяся во втором десятилетии жизни, по клиническим признакам напоминает ювенильную, но наиболее ярко выражены эмоциональные расстройства и психозы. Кроме того, и ювенильная, и взрослая форма могут сопровождаться деменцией, судорожными припадками, снижением рефлексов и атрофией зрительных нервов.
Заболевание манифестирует прогрессирующим изменением личности, снижением навыков обучения, профессиональных навыков. Типичными являются расстройства психики: психозы, депрессия, бред, слуховые галлюцинации. Состояние больных трактуется психиатрами как деперсонализация, паранойя, в 35% случаев диагностируют шизофрению или психоз.
На фоне психических расстройств нарастает снижение двигательной активности, развивается пирамидная и экстрапирамид-ная симптоматика (гипертонус, гиперрефлексия, гиперкинезы). В терминальной стадии у больных выявляют атрофию зрительных нервов, спастический тетрапарез, редко судороги, декортикационную позу. Летальный исход наступает через 5-10 лет после начала заболевания.
Псевдонедостаточность ASA расшифрована как полиморфизм в гене ASA и обнаруживается у здоровых родственников больных МЛД, у больных др. заболеваниями и здоровых лиц в популяции.
Патогист. маркером при МЛД является отложение в белом в-ве ГМ метахроматических телец, для которых характерна резко положительная реакция на окрашивание ПКШ и альциановым синим. Включения можно обнаружить в нейронах среднего мозга, моста, продолговатого мозга, сетчатке и спинного мозга. В периферической НС развивается демиелинизация. Диагноз МЛД следует предполагать при наличии клинических признаков лейкодистрофии.
Снижение скорости нервной проводимости, повышение уровня белка в СМЖ, метахроматические отложения в образцах икроножного нерва, а также метахроматические гранулы в моче — все это указывает на диагноз МЛД. Диагноз подтверждают на основании демонстрации сниженной активности ASA в лейкоцитах или в клетках культуры кожных фибробластов. Дефицит белка-активатора сфинголипидов диагностируют по определению концентрации SAP1 в культуре фибробластов с использованием специфических антител к белку. Обе формы МЛД можно диагностировать, выявлять носителей и устанавливать диагноз пренатально путем обнаружения причинных мутаций в генах, кодирующих ASA или SAP1.
Некоторым пациентам детского возраста с МЛД проводилась трансплантация пуповинной крови неродственного донора. По данным лонгитюдинального исследования с участием 6 пациентов с поздней инфантильной формой и 14 пациентов с ювенильной формой, у пациентов с поздней инфантильной формой двигательный дефицит, имевшийся на момент трансплантации, не улучшался, а неврологические симптомы продолжали прогрессировать.
У пациентов с ювенильной формой, напротив, наблюдали стабилизацию или улучшение показателей акустических стволовых вызванных потенциалов, зрительных вызванных потенциалов, ЭЭГ и/или скорости проводимости периферических нервов.
Таким образом, детям с поздней инфантильной МЛД до появления симптомов или ювенильной МЛД с минимальными симптомами м.б. показана трансплантация пуповинной крови. В клинических исследованиях ЛП рекомбинантной арилсульфатазы А (рАСА) — метазим, «Шир ХГТ» — была продемонстрирована их безопасность у детей с поздней инфантильной МЛД, однако эффективность при этом отсутствовала. В настоящее время продолжается многоцентровое клиническое исследование I/II фазы по оценке безопасности и эффективности интратекального применения рАСА.
