Разработаны модели для понимания различных факторов, влияющих на боль у детей. Многие теории сосредотачиваются на факторах, которые объясняют индивидуальную вариабельность восприятия боли, а также хронический характер боли и ухудшение ее состояния. Центральное место в этих моделях занимает взаимосвязь между биологическими, когнитивными, аффективными и социальными факторами, которые влияют на детскую боль и инвалидность, называемые «биопсихосоциальными моделями» боли. Биологические факторы включают физическое здоровье ребенка, факторы ЦНС (обработка информации о боли), пол, пубертатный статус и генетические факторы.
Отдельные когнитивные и аффективные факторы, связанные с детским восприятием боли, включают тревогу, страх, негативные эмоции, болевое поведение и функциональную инвалидность. Социальные факторы включают такие области, как культура, социально-экономический статус, школьная среда, социальное взаимодействие и взаимодействие со сверстниками, родительские и семейные факторы. Для детей необходимо учитывать факторы индивидуального развития, такие как когнитивное и двигательное развитие, история рождения и эпигенетические факторы (взаимодействие в развитии между генетическими факторами и факторами окружающей среды).
Структура, которая учитывает взаимодействие биологических, психологических и социальных факторов, полезна для понимания болевого синдрома у детей, для диагностики боли, ее профилактики и лечения.
Многие вмешательства, разработанные для релаксации и контроля самочувствия пациента, могут функционировать изолированно или комплексно. Напр., психологические интервенции часто сочетаются с физиотерапевтическими вмешательствами, которые помогают справиться с хронической болью.
а) Фармакологическое лечение боли. Фармакокинетика и фармакодинамика анальгетиков изменяются с возрастом. Лекарственные реакции у детей грудного и раннего возраста отличаются от таковых у детей старшего возраста и взрослых. Период полувыведения большинства анальгетиков увеличивается у новорожденных и младенцев из-за незрелости ферментных систем печени и клубочковой фильтрации. Клиренс анальгетиков у младенцев и детей также м.б. различным. Почечный кровоток, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция резко увеличиваются в первые несколько недель, приближаясь к 3-5 мес к значениям, наблюдаемым у взрослых.
Почечный клиренс анальгетиков у детей ясельного и дошкольного возраста часто выше, чем у взрослых, а у недоношенных детей клиренс снижен. Также существуют возрастные различия состава тела и связывания с белками. Общий уровень жидкости в организме как доля МТ у новорожденных превышает таковую у детей или взрослых. У новорожденных ткани с высокой перфузией, такие как мозг и сердце, составляют большую долю от МТ, чем мышцы и жир. Из-за уменьшения сывороточных концентраций альбумина и α1-кислого гликопротеина у новорожденных снижается связывание некоторых ЛП с белками. Это приводит к увеличению количества свободного, несвязанного, фармакологически активного ЛП.
1. Парацетамол («Ацетаминофен»), ацетилсалициловая кислота («Аспирин»), нестероидные противовоспалительные препараты и препараты коксиба. Парацетамол («Ацетаминофен») и НПВС заменили ацетилсалициловую кислоту («Аспирин») в качестве наиболее часто используемых жаропонижающих ЛС и пероральных неопиоидных анальгетиков (табл. 4).
Парацетамол («Ацетаминофен») — безопасный, неопиоидный анальгетик и антипиретик с преимуществом в/в, ректального и перорального способов введения. Парацетамол («Ацетаминофен») не связан с желудочно-кишечным или антитромбоцитарным действием ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») и НПВС, что делает его особенно эффективным для больных раком. В отличие от ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») и НПВС, парацетамол («Ацетаминофен») обладает умеренным противовоспалительным действием.
Токсичность парацетамола («Ацетаминофена») м.б. результатом приема большой разовой дозы или кумулятивного чрезмерного дозирования в течение нескольких дней или недель. Разовая массивная передозировка нарушает нормальные метаболические пути глюкуронизации и сульфатирования в печени. Длительная передозировка истощает поставки сульфгидрильного донора глутатиона, ведущего к альтернативному окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р-450 (CYP; англ. cytochrome Р-450), и образованию гепатотоксическо-го метаболита N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI; англ. N-acetyl-p-benzoquinone imine). Токсичность проявляется в виде острого некроза печени и печеночной недостаточности у младенцев, детей и взрослых. Процессы биотрансформации ЛС замедленны у новорожденных, очень активны у маленьких детей и менее активны у взрослых. В результате метаболических различий маленькие дети более устойчивы к гепатотоксичности, вызванной парацетамолом («Ацетаминофеном»), чем взрослые. У маленьких детей сульфатирование преобладает над глюкуронированием, что приводит к снижению выработки NAPQI.
Ацетилсалициловая кислота («Аспирин») показан при определенных ревматологических состояниях и для подавления адгезии тромбоцитов, напр. при лечении болезни Кавасаки.
Опасения по поводу синдрома Рейе привели к значительному снижению использования ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») в педиатрии.
НПВС широко используются для лечения боли и лихорадки у детей. НПВС — неселективные ингибиторы ЦОГ. Это ЛП, неселективно блокирующие активность ферментов ЦОГ-1 (обнаруженных в слизистой оболочке желудка и тромбоцитов) и ЦОГ-2 (проявляющих активность в формировании воспалительного ответа и регуляции кортикального почечного кровотока), которые синтезируют Pg. У детей с ювенильным идиопатическим артритом ибупрофен и ацетилсалициловая кислота («Аспирин») одинаково эффективны, но ибупрофен ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов и лучшей приверженностью лечению. НПВС и коксибы, дополнительно применяемые у хирургических пациентов, снижают потребность в опиоидах и побочные эффекты опиоидов на 35-40%. Хотя НПВС м.б. эффективны в послеоперационном периоде, их следует использовать в качестве дополнения к опиоидам, а не вместо них у пациентов с острой, умеренной или сильной болью.
Кеторолак — НПВС для в/в-введения, эффективен при лечении острой боли (от умеренной до сильной по интенсивности) у пациентов, которые не могут или не желают принимать НПВС внутрь. FDA ограничивают прием кеторолака до пяти последовательных дней. Ибупрофен для в/в-введения одобрен FDA для лечения боли и лихорадки у младенцев и детей >6 мес. Побочные эффекты НПВС случаются редко, но м.б. серьезными. Они включают подавление роста и заживления переломов костей; гастрит с болью и кровотечением; снижение почечного кровотока, что может уменьшить клубочковую фильтрацию и усилить реабсорбцию натрия, в некоторых случаях приводя к некрозу канальцев; нарушению функции печени и печеночной недостаточности; угнетению функции тромбоцитов; и повышенной частоте ССЗ у пациентов, предрасположенных к инсульту и ИМ.
Общая частота кровотечений очень низка, но ЖКК — наиболее частая причина смертности, связанной с этим классом анальгетиков. НПВС не следует применять у детей с геморрагическим диатезом, риском кровотечения, или когда возникает проблема хирургического гемостаза, напр., после тонзиллэктомии. ЛП этого класса не используются при заживлении переломов костей, за исключением первых нескольких дней после операции. Повреждение почек в результате кратковременного приема ибупрофена у детей с эуволемией случается редко. Риск увеличивается при гиповолемии или сердечной дисфункции. Безопасность ибупрофена и парацетамола («Ацетаминофена») при краткосрочном применении доказана (см. табл. 4).
ЛП коксиба, доступные в США, лимитированы пероральными формами целекоксиба. В Европе и др. странах доступны парентеральные формы парекоксиба и рофекоксиб для перорального применения. Парекоксиб не одобрен FDA, а рофекоксиб был одобрен и снят с продажи из-за значительного риска развития сердечного приступа и инсульта у взрослых из группы повышенного риска. Обнаружено, что риск ассоциируется со всеми коксибами и НПВС. ЛП коксиба — селективные ингибиторы фермента ЦОГ-2. Они считаются эффективными противовоспалительными и обезболивающими ЛП, которые не приводят к ингибированию тромбоцитов или кровотечению, а также к воспалению или изъязвлению желудка, что можно наблюдать при использовании неселективных ингибиторов ЦОГ в классе НПВС. Однако ЛП коксиба подавляют регуляцию коркового почечного кровотока и повышают риск токсического поражения почек и острого канальцевого некроза, особенно в условиях низкого сердечного выброса или обезвоживания.
Целекоксиб — основной или дополнительный анальгетик, подходящий для применения у детей после операции, у детей с патологией слизистой оболочки желудка или у онкологических пациентов, которым из-за риска развития нарушений системы гемостаза противопоказано лечение обычными НПВС.
2. Опиоиды. Опиоиды — анальгетики, полученные из опийного мака (опиаты) или синтезированные ЛП с аналогичной хим. структурой и механизмом действия (опиоиды). Более давний термин «наркотики» (наркотические анальгетики) не следует использовать для этих агентов. Этот термин подразумевает преступную деятельность и не имеет фармакологической описательной специфичности. Опиоиды назначают при умеренной и сильной боли, такой как острая послеоперационная боль, боль при серповидно-клеточном кризе и боль при раке. Опиоиды можно вводить пероральным, ректальным, пероральным трансмукозальным, трансдермальным, интраназальным, в/в, эпидуральным, интратекальным, п/к или в/м-путем. Независимо от пути введения преимущественное место их действия — мю (μ) опиоидные рецепторы периферической НС, спинного мозга, ствола мозга и высших центров ЦНС.
Исторически сложилось так, что младенцы и дети младшего возраста получали заниженные дозы опиоидов из-за риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны органов дыхания.
Ранее считалось, что развитие РДС вследствие приема опиоидов обусловлено гиперчувствительностью младенцев. В настоящее время известно, что РДС — результат более низкого метаболического клиренса опиоидов и повышенного плазменного уровня при частом приеме у детей младенческого возраста. При правильном понимании фармакокинетики и фармакодинамики опиоидов дети могут получить эффективное обезболивание с высоким коэффициентом безопасности, независимо от фармакокинетической зрелости, возраста или размеров тела (табл. 5-8).
Опиоиды действуют, имитируя действие эндогенных опиоидных пептидов, связываясь с рецепторами в ГМ, стволе ГМ, спинном мозге и, в меньшей степени, в периферической НС, что приводит к ингибированию ноцицепции. Опиоиды также связываются с μ-рецепторами в «центрах удовольствия» среднего мозга, особенно у генетически предрасположенных людей. Это фактор, ответственный за эйфорический эффект у некоторых людей, а также за склонность к психологической зависимости и аддиктивному поведению. Опиоиды при взаимодействии с μ-опиоидными рецепторами в респираторных центрах ствола мозга также обладают способностью вызывать дозозависимый РДС, подавляя легочную вентиляцию и притупляя респираторные ответные реакции на гипоксию и гиперкарбию. Эти побочные эффекты РДС усиливаются при одновременном назначении др. седативных ЛП, особенно бензодиазепинов или барбитуратов.
Оптимальное использование опиоидов требует упреждающего (проактивного) лечения побочных эффектов (см. табл. 7). К наиболее частым побочным эффектам относятся седативный эффект, запор, тошнота, рвота, задержка мочеиспускания и зуд. Толерантность развивается к такому побочному эффекту, как тошнота, которая проходит при длительном дозировании, но может потребоваться лечение противорвотными ЛС, такими как производные фенотиазина, бутирофеноны, антигистаминные ЛП или антагонистами рецепторов серотонина, такими как ондансетрон (в РФ с 2 лет) или гранисетрон (в РФ с 12 лет). Зуд и др. осложнения во время контролируемой пациентом анальгезии опиоидами можно эффективно лечить с помощью низких в/в-доз налоксона.
Самый частый, но излечимый побочный эффект — запор. Пациенты, которые принимают опиоиды от хронической боли в течение длительного периода, развивают толерантность к седативным и обезболивающим эффектам опиоидов. Однако толерантность к запорам не возникает, и запор остается неприятной проблемой, беспокоящей почти всех пациентов, длительно принимающих опиоиды. Размягчители стула и стимулирующие слабительные ЛС следует назначать большинству пациентов, получающих опиоиды более нескольких дней.
Осмотические и объемные слабительные менее эффективны, вызывают вздутие живота и дискомфорт. Антагонист μ-рецепторов опиатов периферического действия, метилналтрексон, быстро и эффективно устраняет запор у пациентов с хронической болью, получающих опиоиды ежедневно. Метилналтрексрн одобрен для применения в виде инъекций или пероральных форм, но коммерчески доступны только п/к-инъекции, которые не нравятся большинству детей. Нальдемедин и налоксегол — др. ЛП, по действию аналогичные метилналтрексону. Новое слабительное средство, лубипростон, — ингибитор хлорных каналов толстой кишки. Этот ЛП ухудшает реабсорбцию воды в толстой кишке и эффективен при запорах, вызванных опиоидами. Внимание СМИ и правительства к «опиоидной эпидемии» привело к тщательному изучению назначения опиоидов детям, а недавнее одобрение FDA опиоидных составов для детей вызвало тревогу и критику использования опиоидов в мед. целях со стороны некоторых публичных лиц.
Одно из серьезных препятствий на пути к эффективному лечению боли с помощью опиоидов — страх зависимости, которого придерживаются многие педиатры и родители. Педиатры должны понимать такие явления, как толерантность, зависимость, абстиненция и наркомания (см. табл. 5). Опиоидная зависимость — результат сложного взаимодействия генетической предрасположенности, психиатрической патологии и социальных факторов, таких как бедность, безработица, безысходность и отчаяние. Резкое увеличение числа случаев злоупотребления опиоидами, передозировок и смертей, связанных с опиоидами, начиная с 2001 г., было ограничено взрослым населением белой расы 30-55 лет, а не детьми или подростками.
Долговременное исследование детей и подростков, принимавших опиоиды по мед. показаниям, показало отсутствие повышенного риска развития токсикомании до 20 лет. Др. эпидемиологические исследования показали незначительное увеличение передозировок опиоидами и смертей среди чернокожего и латиноамериканского населения, больше связанных с уровнем безработицы. Рациональное краткосрочное или даже длительное употребление опиоидов детьми не ведет к предрасположенности или риску зависимости у ребенка, который не принадлежит к группе риска из-за генетического фона, расы или социальной среды.
Важно, чтобы педиатры осознавали, что даже пациенты с подтвержденным диагнозом злоупотребления ПАВ имеют право на эффективное обезболивание, которое включает употребление опиоидов. Если существуют обоснованные опасения по поводу потенциальной зависимости у пациента, безопасное и эффективное обезболивание с помощью опиоидов проводится специалистами по обезболиванию и наркологии. В табл. 9 представлены рекомендации CDC по применению опиоидов при хронической боли (в основном у взрослых).
Больше нет причин вводить опиоиды в/м. Непрерывная в/в-инфузия опиоидов — эффективный вариант, который обеспечивает более постоянные концентрации в плазме и клинические эффекты, чем периодическое в/в-болюсное введение, без боли, связанной с в/м-инъекцией. Наиболее распространенный метод в педиатрических центрах — введение низких доз базальных инфузий опиоидов, позволяющих использовать устройство для обезболивания, контролируемого пациентом, для титрования дозы инфузии (рис. 1). По сравнению с детьми, получавшими морфин с перерывами в/м, у детей, использовавших устройство для обезболивания, отмечены лучшие результаты по уменьшению боли.
Рисунок 1. Обезболивание, контролируемое пациентом, с большей вероятностью удерживает концентрацию опиоидов в крови в пределах «анальгетического коридора». Также оно позволяет провести быстрое титрование при усилении болевого стимула, требующего более высоких уровней опиоидов в крови
Преимущества обезболивания, контролируемого пациентом: (1) дозирование м.б. скорректировано с учетом индивидуальных фармакокинетических и фармакодинамических изменений и изменения интенсивности боли в течение дня; (2) психологически пациент больше контролирует себя, активно справляется с болью; (3) общее потребление опиоидов демонстрирует тенденцию к снижению; (4) поэтому возникает меньше побочных эффектов; (5) удовлетворенность пациентов выше.
Дети 5-6 лет могут эффективно использовать обезболивание, контролируемое пациентом. Устройство для обезболивания, контролируемого пациентом по доверенности (РСА-Р; англ. Patient controlled analgesia by proxy), также м.б. активировано родителями или медсестрами. Это безопасный и эффективный способ обезболивания для детей, которые не могут активировать кнопку запроса обезболивания, контролируемого пациентом, потому что они слишком молоды или имеют интеллектуальные или физические недостатки. Когда из лучших побуждений родители нажимают кнопку в сложных с мед. точки зрения ситуациях с использованием или без использования РСА-Р, возможно развитие передозировки. Это подтверждает необходимость обучения пациентов и членов их семей, использования протоколов и адекватного медсестринского надзора.
Из-за высокого риска побочных эффектов (угнетение дыхания) FDA опубликовало противопоказания для педиатрического использования кодеина и трамадола (табл. 10).
3. Местные анестетики. Местные анестетики используются у детей для местного обезболивания, кожной инфильтрации, блокады периферических нервов, нейроаксиальных блокад (интратекальные или эпидуральные инфузии) и в/в-инфузий (табл. 11). Местные анестетики обладают оптимальной безопасностью и эффективностью. Они препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя натриевые каналы нейронов. Чрезмерное системное дозирование может вызвать судороги, депрессию ЦНС и (в результате блокады натриевых каналов сердца и артериол) гипотонию, аритмии, угнетение сердечной деятельности и сердечно-сосудистый коллапс. Именно поэтому местные анестетики требуют строгого режима максимального дозирования. Педиатры должны осознавать необходимость расчета этих доз и придерживаться рекомендаций.
Местные анестезирующие ЛП обычно не достигают измеримого системного уровня в крови и могут уменьшить боль при различных обстоятельствах: зашивание ран, установка периферических в/в катетеров, люмбальные пункции и установка ЦБК. Применение тетракаина, эпинефрина («Адреналина») и кокаина дает хорошую анестезию при зашивании ран, но не должно применяться на слизистых оболочках. Комбинации тетракаина с фенилэфрином и лидокаин-эпинефрин («Адреналин»)-тетракаин столь эффективны, что избавляют от необходимости употреблять учетные ЛП (кокаин). Эвтектическую смесь местных анестетиков лидокаина и прилокаина, используемая для анестезии неповрежденной кожи, часто применяется для венепункции, поясничной пункции и др. инъекционных процедур. Крем с 5% лидокаином также эффективен в качестве местного анестетика.
Лидокаин — местный анестетик, наиболее часто используемый при кожной инфильтрации. Максимальные безопасные дозы лидокаина — 5 мг/кг без эпинефрина и 7 мг/кг с эпинефрином. Хотя концентрированные р-ры (2%) доступны в больничных аптеках, более разбавленные р-ры (0,25% и 0,5%) столь же эффективны, как и 1-2% р-ры. Разбавленные р-ры вызывают меньше дискомфорта от жжения при инъекции и позволяют использовать большие объемы без достижения токсичных концентраций. В хирургических условиях кожная инфильтрация чаще выполняется с помощью 0,25% бупивакаина или 0,2% ропивакаина из-за большей продолжительности эффекта. МаксД этих амидных анестетиков длительного действия составляет 2-3 мг/кг и 3-4 мг/кг.
Местное применение лидокаинового пластыря в течение 12 ч/сут дает хорошие результаты в лечении невропатической боли (табл. 12). Для лечения периферической и центральной невропатической боли также м.б. назначены в/в-инфузии лидокаина, используемого в больничных условиях при рефрактерной боли, сложных регионарных болевых синдромах и боли, связанной со ЗНО или терапией ЗНО, таких как мукозит полости рта после трансплантации костного мозга. Этим пациентам следует вводить 1-2 мг/кг/ч и титровать инфузию для достижения уровня лидокаина в крови в пределах 2-5 мкг/мл с осуществлением терапевтического мониторинга крови 2 р/сут. В табл. 13 представлены подходы к лечению центральной невропатической боли.
б) Нетрадиционные лекарственные средства для лечения болевого синдрома у детей. Нетрадиционные (адъювантные) анальгетики относятся к группе ЛП, разработанных для др. целей, но обладающих обезболивающими свойствами. К ним относятся некоторые антидепрессанты, противоэпилептические и нейротропные ЛП.
Нетрадиционные анальгетики используются для лечения невропатических болевых состояний, мигрени, синдрома фибромиалгии и некоторых форм синдромов хронической функциональной абдоминальной боли. Эти ЛП также используются в качестве компонентов мультимодальной анальгезии при лечении хирургической, соматической и скелетно-мышечной боли.
На рис. 2 представлено дерево принятия решений, помогающее врачу выбрать подходящую категорию анальгетиков для различных типов боли.
Рисунок 2. Схема принятия решений для выбора традиционных и нетрадиционных анальгетиков. АРАР — парацетамол («Ацетаминофен»); CDH — хронические ежедневные головные боли; КРБС — комплексные регионарные болевые синдромы
Хотя некоторые нетрадиционные обезболивающие одобрены FDA для использования в качестве анальгетиков, ни один из них не одобрен для использования у подростков с острой или хронической болью. Эти ЛП следует применять с осторожностью, с акцентом на уменьшение боли, чтобы позволить ребенку эффективно участвовать в терапии и как можно скорее вернуться к нормальной жизни. При использовании психотропных ЛП нужно руководствоваться принципами фармакологического лечения любого симптома или заболевания. Следует идентифицировать целевые симптомы и отслеживать побочные лекарственные эффекты.
Чтобы определить режим дозирования, врач должен принять во внимание вес ребенка и влияние, которое могут оказать на его метаболизм сопутствующие заболевания и др. ЛС (напр., психотропные ЛП). Следует проводить терапевтический мониторинг уровня ЛП в крови. Нужно подробно обсудить побочные эффекты с родителями и с ребенком, дать конкретные инструкции по реагированию на возможные нежелательные проявления. Устранение опасений, связанных с привыканием, зависимостью и толерантностью, м.б. необходимо для уменьшения тревоги по поводу лечения и облегчения приверженности к лечению.
1. Антидепрессанты. Независимо от действия на депрессивные расстройства, антидепрессанты эффективны для взрослых пациентов с хронической болью, включая нейропатическую боль, головные боли и РА. Механизм обезболивающего действия антидепрессантов заключается в подавлении обратного захвата норэпинефрина в ЦНС. Поскольку количество клинических испытаний а педиатрии ограничено, практикующий врач должен с осторожностью использовать антидепрессанты для лечения хронической боли или связанных с ней симптомов депрессии или тревоги. FDA выпустило предупреждение «черного ящика», свое самое сильное предупреждение, чтобы проинформировать общественность о небольшом, но значительном увеличении суицидальных мыслей и попыток у детей и подростков, получающих антидепрессанты. Метаанализ исследований с участием детей и подростков, получающих антидепрессанты, показал, что самоубийства не совершались.
Педиатр должен обсудить эту проблему с родителями пациентов, получающих антидепрессанты, и разработать планы мониторинга в соответствии с текущими рекомендациями FDA.
ТЦА всего изучались у детей с хронической болью. Обнаружено, что ТЦА эффективны для облегчения боли при нейропатической боли, функциональной болм в животе и мигрени.
Эффективность ТЦА м.б. основана на ингибировании нейрохимических путей, участвующих в обратном захвате норэпинефрина и серотонина, и взаимодействии с др. нейрохимическими в-вами, участвующими в восприятии или нервной проводимости боли. Поскольку седативный эффект считается наиболее частым побочным эффектом, ТЦА также эффективны при лечении нарушений сна, которые сопровождают педиатрическую боль. Биотрансформация ТЦА экстенсивна у здоровых детей. Обычно ТЦА назначаются только перед сном. В качестве альтернативы пациенту можно начать прием дозы ТЦА перед сном. Дозу затем можно титровать до разделенной суточной дозы, причем большую часть следует давать перед сном. Болевые симптомы обычно проходят при более низких дозах, чем рекомендованные или требуемые для лечения эмоциональных расстройств.
Большинству детей и подростков не требуется >0,25-0,5 мг/кг амитриптилина или нортриптилина 1 р/сут перед сном. Следует обратить внимание на метаболизм микросомальных ферментов печени. Ингибиторы CYP2D6 циметидин и хинидин могут повышать уровни ТЦА. Антихолинергические побочные эффекты, которые у детей наблюдаются реже, чем у взрослых, могут со временем исчезнуть. Следует бороться с запорами, ортостатической гипотензией и кариесом зубов из-за сухости во рту, подчеркивая важность гидратации и гигиены полости рта.
Др. побочные эффекты включают увеличение веса, легкое угнетение функции костного мозга и дисфункцию печени. Некоторые врачи рекомендуют контролировать ОАК и показатели функции печени на исходном уровне, а также периодически во время терапии. Также можно измерить уровни ТЦА в крови. Терапевтический мониторинг крови следует проводить индивидуально, особенно если проблема заключается в соблюдении режима лечения, передозировке или внезапном изменении психического статуса.
Все ТЦА тормозят сердечную проводимость и удлиняют интервал Q-T. Сообщалось о внезапной сердечной смерти у детей, принимающих ТЦА, в основном дезипрамин. Это связано с удлинением скорректированного интервала Q-T. Общего согласия по мониторингу электрофизиологических эффектов этих ЛП пока не существует, но перед началом лечения целесообразно получить тщательный личный и семейный анамнез с акцентом на выявление сердечных аритмий, заболеваний сердца и обмороки. Если личный или семейный анамнез «+» для любого из этих состояний, следует получить базовую ЭКГ. Необходимо убедиться, что скорректированный интервал Q-T не >445 мс.
Если доза амитриптилина или нортриптилина >0,25-0,5 мг/кг/сут, рекомендуется проведение ЭКГ при каждом увеличении дозировки. ТЦА, как и др. антидепрессанты, могут вызывать физическую зависимость и синдром отмены. Синдром отмены проявляется беспокойным поведением, нарушением сна, изменением аппетита и симптомами со стороны ЖКТ. Прием этих ЛП следует постепенно уменьшать, чтобы получить возможность различить симптомы, указывающие на синдром отмены, абстинентный синдром или необходимость в продолжении курса лечения.
СИОЗС обладают минимальной эффективностью при лечении различных болевых синдромов у взрослых. СИОЗС очень эффективны при наличии симптомов депрессии или тревожных расстройств, которые не м.б. адекватно устранены нефармакологическими средствами. Эсциталопрам (в РФ с 18 лет), флуоксетин (в РФ с 18 лет) и сертралин (в РФ с 6 лет при депрессии и ОКР, с 18 лет при панических расстройствах и ПТСР) одобрены FDA для применения у детей и подростков. СИОЗС имеют более мягкий профиль побочных эффектов, чем ТЦА (большинство побочных эффектов временные), и не имеют побочных антихолинергических эффектов. Основные побочные эффекты включают симптомы со стороны ЖКТ, головные боли, возбуждение, бессонницу, сексуальную дисфункцию и беспокойство. Реже может возникнуть гипонатриемия или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Теоретически также могут возникать взаимодействия с др. ЛС, которые обладают серотонинергическим действием (трамадол, тразодон, триптофан и триптановые ЛП против мигрени). Многие источники утверждают, что при использовании комбинаций этих ЛС может возрасти вероятность возникновения опасного для жизни серотонинергического синдрома с сопутствующими симптомами в виде миоклонуса, гиперрефлексии, вегетативной нестабильности, ригидности мышц и делирия (глава 77). Фактически серотониновый синдром никогда не регистрировался у взрослых или детей, принимавших триптаны для лечения головной боли и СИОЗС. Существует также синдром отмены, связанный с СИОЗС короткого действия (напр., пароксетином). Этот синдром характеризуется головокружением, летаргией, парестезией, раздражительностью и яркими сновидениями. Дозировку ЛП следует постепенно снижать в течение нескольких недель.
СИОЗСН дулоксетин и венлафаксин продемонстрировали эффективность при хронических нейропатических и др. болевых синдромах, поскольку они ингибируют обратный захват серотонина и норэпинефрина, а также могут напрямую блокировать болевые рецепторы при связывании с ними. Маркировка венлафаксина (в РФ с 18 лет) не содержит информации по применению ЛП в случае боли. Дулоксетин (в РФ с 18 лет) одобрен FDA для лечения нейропатической боли (в частности, диабетической нейропатии) и синдрома фибромиалгии, а также для применения у детей с 7 лет. Существенное преимущество СИОЗСН перед ТЦА при использовании для профилактики головной боли или нейропатической боли — они оказывают терапевтическое воздействие на эмоциональное состояние и тревожность в дозах, эффективных для контроля боли.
Поскольку СИОЗС и СИОЗСН дают меньше антихолинергических побочных эффектов, чем ТЦА, приверженность лечения к ним лучше, чем в психиатрических группах, принимающих ТЦА. Побочные эффекты обоих типов ЛП включают симптомы со стороны ЖКТ, гипергидроз, головокружение и возбуждение, но эти эффекты со временем ослабевают. Возможны АГ и ортостатическая гипотензия; кроме того, необходимо внимательно следить за АД и адекватной гидратацией пациента. Повышенный аппетит и прибавка в весе связаны со всеми ТЦА, но дулоксетин часто приводит к потере веса, что считается желательным побочным эффектом, особенно у подростков женского пола, следящих за своим весом.
Все антидепрессанты, включая ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН, могут повышать у пациентов риск суицидальных мыслей и самоубийства. FDA заявляет: «Все педиатрические пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны тщательно наблюдаться в отношении клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев лекарственной терапии либо при изменении дозы в сторону увеличения или уменьшения». FDA также отмечает: «Хотя существует давняя обеспокоенность по поводу того, что антидепрессанты могут играть роль в усилении депрессии и возникновении показателей суицидальности у некоторых пациентов, причинная роль антидепрессантов в индукции такого поведения не установлена. Тем не менее пациенты, получающие антидепрессанты, должны тщательно наблюдаться на предмет клинического ухудшения и суицидальности, особенно в начале курса лекарственной терапии или при изменении дозы в сторону увеличения или уменьшения».
2. Противоэпилептические препараты. Считается, что противосудорожные ЛП, такие как габапентин, карбамазепин и вальпроевая кислота, облегчают хроническую боль. Они блокируют натриевые (вальпроат и габапентиноиды) или кальциевые (карбамазепин и окскарбазепин) каналы на клеточном нейрональном уровне, подавляя спонтанную электрическую активность и восстанавливая нормальный порог деполяризации сверхчувствительных ноцицептивных нейронов без нарушения нормальной нервной проводимости. Эти ЛП особенно показаны для пациентов с эмоциональными расстройствами, страдающими нейропатической болью. У взрослых FDA одобрило карбамазепин для лечения невралгии тройничного нерва, вальпроат для профилактики мигрени и прегабалин (в РФ с 18 лет) для лечения нейропатической боли вследствии осложнения СД, а также для лечения опоясывающего лишая и фибромиалгии. Противосудорожные ЛП вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ в дополнение к седативному эффекту, анемии, атаксии, сыпи и гепатотоксичности. Карбамазепин и окскарбазепин также ассоциируются с синдромом Стивенса-Джонсона.
При приеме противоэпилептических ЛП следует контролировать функцию печени и ОАК в начале терапии и периодически в дальнейшем. Карбамазепин и вальпроевая кислота имеют узкие терапевтические окна и вариабельность фармакокинетики, а также могут вступать во взаимодействие с др. ЛС, вызывать заболевание печени и почечную недостаточность. Уровни ЛП в сыворотке крови следует измерять при каждом увеличении дозы и периодически после приема ЛП. Карбамазепин вызывает аутоиндукцию микросомальных ферментов печени, что может еще больше затруднить достижение терапевтического уровня. Перед приемом вальпррата пациенткам следует пройти тестирование на беременность, а тех, кто ведет активную половую жизнь, следует предупредить об использовании эффективных средств контрацепции. Прием карбамазепина может приводить к порокам развития нервной трубки. Менее токсичные противоэпилептические ЛП вытеснили вальпроат и карбамазепин из схем лечения болевого синдрома.
Эти новые ЛП имеют собственные профили побочных эффектов, но они менее токсичны, чем их предшественники, и не требуют мониторинга функции печени, костного мозга или определения уровня концентрации в крови. Последствия их случайной или преднамеренной передозировки гораздо реже вызывают летальный исход.
Габапентин — противоэпилептический ЛП для лечения болевых расстройств — эффективен при лечении детей с хронической болью, особенно с нейропатической. Этот ЛП играет важную роль в рутинной хирургической практике лечения боли. Габапентин показал эффективность при лечении хронических головных болей и многих нейропатических болевых синдромов, включая сложные регионарные болевые синдромы, нейропатию, вызванную XT, постгерпетическую невралгию и диабетическую нейропатию у детей и взрослых. Этот ЛП имеет относительно мягкий профиль побочных эффектов и не вступает в лекарственные взаимодействия. Побочные эффекты включают сонливость, головокружение и атаксию. У детей иногда наблюдаются побочные эффекты, не зарегистрированные у взрослых, такие как импульсивное или оппозиционное поведение, возбуждение, а иногда и депрессия. Эти побочные эффекты не связаны с дозой.
Прегабалин действует по тем же механизмам, что и габапентин, но имеет лучший профиль побочных эффектов. Габапентин и прегабалин практически не подвергаются метаболизму в печени, значительным образом не вступают в лекарственные взаимодействия, что важно для пациентов с хронической болью, которые часто принимают несколько ЛС (от боли и от основного заболевания). Клиренс обоих противоэпилептических ЛП зависит от функции почек: дозы необходимо корректировать при наличии почечной дисфункции.
Топирамат также демонстрирует большую эффективность в лечении невралгии тройничного нерва у взрослых и в профилактике мигрени, чем традиционные противосудорожные ЛП. Терапия топираматом чаще приводит к когнитивной дисфункции и потере кратковременной памяти, чем габапентин или прегабалин. Эти нейрокогнитивные эффекты особенно проблемны для детей школьного возраста. Педиатр также должен знать, что топирамат ассоциируется с потерей веса, а др. противосудорожные ЛП обычно ассоциируются со значительным увеличением веса. Этот побочный эффект особенно важен для подростков, заботящихся о своем весе, в то время как у пациентов с раком, страдающих анорексией, лучше выбрать ТЦА, чтобы повысить аппетит и прибавку в весе.
3. Бензодиазепины. У детей и подростков с хронической болью могут наблюдаться сопутствующие психические расстройства. К ним относятся депрессивное настроение, нарушения сна и тревожные расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство, тревогу разлуки, ПТСР и панические атаки. В этих возрастных группах часто встречаются общие нарушения развития. Психологические факторы влияют на способность молодежи справляться с болевым расстройством. Условной реакцией на боль м.б. ощущение выхода из-под контроля и усиление беспокойства и боли, и, наоборот, предвосхищающая тревога, связанная с болью, будет препятствовать проявлению активности и восстановлению. Чувство беспомощности способствует усилению боли, заставляя ребенка думать о катастрофических последствиях, и чувствовать себя безнадежно больным. Изменения в обычном распорядке дня детей, негативно влияющие на участие в любимых занятиях, могут еще больше усугублять чувство безнадежности, что приводит к усилению болевых ощущений и развитию депрессивного расстройства.
Бензодиазепины — анксиолитические ЛП с миорелаксирующим действием. Они используются в острых ситуациях в качестве дополнений к обезболиванию в условиях стационара. Бензодиазепины подавляют болезненные мышечные спазмы у хирургических пациентов. Также эти ЛП подавляют тревогу, которую испытывает практически каждый госпитализированный ребенок. Тревога мешает восстанавливающему сну и усиливает восприятие боли. Бензодиазепины эффективны для седации детей, страдающих тревогой, и для уменьшения тревоги в ожидании запланированных болезненных процедур. Обычно бензодиазепины не рекомендуются для рутинного лечения хронической боли, поскольку при длительном применении могут возникнуть зависимость, толерантность и абстиненция. Риск угнетения дыхания при сочетании бензодиазепинов с опиоидной терапией способствовал увеличению числа смертей, связанных с опиоидами (США, 2001 г.). В сочетании с психотерапией бензодиазепины помогают контролировать симптомы тревоги, которые усиливают восприятие боли.
Более редкий побочный эффект бензодиазепинов — поведенческое растормаживание, психозоподобное поведение или, при приеме больших доз, угнетение дыхания. При дозировании этих ЛП педиатр должен учитывать, что многие бензодиазепины метаболизируются микросомальной ферментной системой цитохрома Р-450. Эта проблема не так выражена при использовании лоразепама (в РФ с 12 лет) и оксазепама (в РФ с 12 лет), которые подвергаются конъюгации при эффекте первичного прохождения через печень. К общим побочным эффектам бензодиазепинов относятся седация, атаксия, анемия, повышенная секреция бронхов и подавленное настроение. После нескольких дней ежедневного применения бензодиазепинов дозировка должна быть медленно снижена в течение >2 нед. При резком прекращении терапии могут возникнуть вегетативная нестабильность, делирий, возбуждение, судороги и глубокая бессонница.
В детской психиатрической литературе высказываются опасения, что использование бензодиазепинов при госпитализации по поводу серьезного заболевания (напр., трансплантации органов, длительное пребывание в ОРИТ) может повысить риск развития ПТСР или усилить симптоматику ПТСР за счет снижения ориентации в трудной ситуации, используемой при совладании со стрессом. Чаще назначаются др. анксиолитики, такие как атипичные нейролептики.
4. Антипсихотики и наиболее важные седативные средства. Низкие дозы антипсихотических ЛП часто используются для лечения более серьезной тревоги, возбуждения и поведенческой декомпенсации, иногда связанной с сильной болью. Использование этих ЛС вызывает споры, поскольку связанные с ними побочные эффекты м.б. серьезными и необратимыми. Использовавшиеся в прошлом такие классические антипсихотические ЛП тиоридазин, галоперидол и хлорпромазин приводят к снижению судорожного порога, дистонии, агранулоцитозу, увеличению веса, нарушениям сердечной проводимости, поздней дискинезии, ортостатической гипотензии, дисфункции печени и опасной для жизни дистонии гортани. Эти побочные эффекты менее выражены при приеме атипичных антипсихотиков. Поскольку эти эффекты все еще могут возникнуть, педиатр должен собрать исходную ЭКГ, ОАК, проверить функцию печени, получить заключение детского психиатра.
Если педиатр использует классические нейролептики, необходимо создать список двигательных нарушений, напр., тест по шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS; англ. Abnormal Involuntary Movement Scale) на исходном уровне, а также при каждом последующем посещении, поскольку двигательные нарушения могут ухудшиться при резкой отмене ЛС или могут стать необратимыми.
Атипичные нейролептики ассоциируются с менее серьезными побочными эффектами, особенно с дискинезиями и дистониями. Использование оланзапина, который особенно эффективен при бессоннице и сильной тревоге, требует оценки и мониторинга уровней глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови. Побочные эффекты оланзапина могут включать развитие диабета, гиперхолестеринемию или значительное увеличение веса. Антихолинергические побочные эффекты, связанные с кветиапином, требуют частого контроля АД. Рисперидон в дозах >6 мг может вызывать побочные эффекты, аналогичные побочным эффектам классических нейролептиков. Назначение клозапина, который ассоциируется с повышенной заболеваемостью агранулоцитозом, следует избегать у детей и подростков с хронической болью. Арипипразол использовался при сильной тревоге и не-поддающейся лечению депрессии. Все нейролептики связаны с развитием редкого, но потенциально летального злокачественного нейролептического синдрома. Он характеризуется тяжелой вегетативной нестабильностью, мышечной ригидностью, гипертермией, кататонией и изменением психического статуса.
5. Другие обезболивающие. Агонисты α-адренергических рецепторов, напр. клонидин, используются в качестве антигипертензивных ЛС. Они часто назначаются в качестве анксиолитиков и средств, вызывающих засыпание у тревожных госпитализированных детей. α-Агонисты обладают центральным анальгетическим действием. Клонидин (в РФ с 18 лет) можно вводить перорально или трансдермально, если позволяет АД ребенка. В отделении интенсивной терапии в/в дексмедетомидин (в РФ с 18 лет), седативный а-агонист, м.б. использован для лечения тревожного, нестабильного с мед. точки зрения ребенка. Прекращение приема дексмедетомидина можно осуществить путем перехода на клонидин. Пропранолол (в РФ с 18 лет) — β-блокатор, который используется у детей с вегетативной нестабильностью и при таламическом синдроме. β-блокатор может усилить депрессию у ребенка, у которого уже есть серьезное депрессивное расстройство.
Консультация с детским психиатром м.б. полезна при принятии решения об использовании пропранолола. Клонидин и пропранолол признаны эффективными при лечении возбужденных детей с РАС. Др. α-агонист, гуанфацин (в РФ с 18 лет), лучше назначать для детей с РАС в дневное время, поскольку он обладает меньшим седативным действием, чем клонидин. Несмотря на исследования влияния клонидина на хроническую боль, нет данных, позволяющих определить, так ли эффективен гуанфацин в уменьшении боли. Кетамин — блокатор рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA; англ. N-methyl-D-aspartate). Этот ЛП использовался для лечения трудноизлечимой боли у госпитализированных детей и амбулаторных пациентов с тяжелой хронической болью, связанной с СКА, и у пациентов, получавших паллиативную помощь, у которых опиоиды не способны облегчить боль. Поскольку центральное действие кетамина включает галлюцинаторные эффекты, за детьми, получающими этот ЛП, следует внимательно наблюдать.
