Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) у детей представлены большой группой редких, гетерогенных, семейных или спорадических заболеваний, поражающих паренхиму легких и вызывающих значительное нарушение газообмена (табл. 16 и 17). ИЗЛ у детей, несмотря на некоторые сходства, отличаются от ИЗЛ у взрослых. Так, напр., в детском возрасте не встречается идиопатический легочный фиброз. Причины возникновения ИЗЛ разнообразны. Заболевания классифицируют на основании клинических, физиологических, рентгенологических и патоморфологических процессов в легких.
Из-за отсутствия стандартизации ИЗЛ у детей цифры распространенности заболевания значительно колеблются от 0,13-16,2:100 000. Считается, что патологические изменения в легких у детей сложнее, чем у взрослых, поскольку повреждение происходит в процессе роста и дифференцировки органа. При ИЗЛ первоначально поражается альвеолярный эпителий и эндотелий капилляров. На начальных стадиях развития хронического ИЗЛ патологическое заживление поврежденной ткани м.б. более выраженным, чем воспаление. Одной из важнейших причин формирования ИЗЛ являются нарушения метаболизма сурфактанта и иммунной регуляции.
а) Классификация и патогистология. Благодаря работе исследователей ИЗЛ в США и Европе был достигнут консенсус в отношении схемы классификации. Классификация разделена на группы по возрасту (пороговое значение — 2 года) и по гистологическому типу. Классификация была впервые основана на результатах биопсии (см. табл. 16 и 17). Нарушение роста, связанное с симплификацией альвеол, уникальные заболевания младенцев, такие как НЭГМ и нарушение метаболизма сурфактанта, распространены среди детей <2 лет.
Напротив, заболевания на фоне иммунодефицита и системные заболевания, такие как сосудистые коллагенозы, гораздо чаще встречаются у детей старшего возраста.
1. Нейроэндокринная гиперплазия у младенцев. См. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
2. Нарушения метаболизма сурфактанта. Одной из самых важных групп ИЗЛ у детей являются нарушения метаболизма сурфактанта (табл. 18). Эти расстройства, вероятно, являются причиной ранее неизвестных случаев РДС у доношенных новорожденных. Дефицит сурфактантного белка-В, вызванный мутациями в соответствующем гене, становится причиной тяжелых нарушений дыхания в период новорожденности. На КТ ГК часто видны диффузные затенения по типу «матового стекла» с утолщением альвеолярных перегородок.
Гистопатологически обнаруживается альвеолярный протеиноз с поражением интерстиция, а при электронной микроскопии видны дезорганизованные пластинчатые тельца. Большинство детей без трансплантации легкого умирают в течение первых 2 мес жизни.
Дефицит сурфактантного белка С может вызывать заболевание как у младенцев, так и детей в более старшем возрасте. Иногда болеют и взрослые. На КТ ГК видны диффузные затенения по типу «матового стекла» с утолщением перегородок на ранней стадии заболевания или значительный фиброз и «сотовое легкое» — на более поздних стадиях. Гистопатологические признаки меняются с возрастом: альвеолярный протеиноз и утолщение интерстиция наблюдаются у маленьких детей, а фиброз — у детей старшего возраста и взрослых. При электронной микроскопии пластинчатые тельца не изменены.
Мутации АВСА3 вызывают различные поражения легких у детей, иногда с развитием тяжелого заболевания, как при дефиците сурфактантного белка В, в др. случаях заболевание похоже на дефицит сурфактантного белка С. При КТ ГК на ранней стадии заболевания чаще всего обнаруживаются диффузные затенения по типу «матового стекла» с утолщением перегородок (рис. 1).
Рисунок 1. Компьютерная томография грудной клетки двухлетнего ребенка с нарушением метаболизма сурфактанта из-за мутаций в белковом члене аденозинтрифосфат-связывающей кассеты АЗ. Обратите внимание на затенения по типу «матового стекла» (белая стрелка), утолщение перегородок (белый кружок) и раннее образование кисты (черная стрелка).
Гистопатологические изменения зависят от возраста ребенка, как при дефиците сурфактантного белка С, однако электронная микроскопия выявляет характерные изменения пластинчатых телец с эксцентрическим уплотнением без характерных концентрических кругов — так называемая картина «яичницы-глазуньи». Также описаны нарушения метаболизма сурфактанта из-за мутаций в гене NKX2.1. NKX2.1 кодирует фактор транскрипции ЩЖ 1 (TTF-1), являющийся основным регулятором транскрипции сурфактантного белка. Мутации в NKX2.1 вызывают различные заболевания легких, ГМ и ЩЖ (табл. 18).
Поражения легких разнообразны и могут проявляться как дефицит сурфактантного белка В или как рецидивирующие легочные инфекции. Наконец, мутации в α- и β-субъединицах рецептора ГМ-КСФ вызывают нарушение ответа легочных альвеолярных макрофагов на ГМ-КСФ. Это приводит к невозможности рециркуляции сурфактанта с последующим накоплением белкового в-ва и развитием легочного альвеолярного протеиноза.
б) Интерстициальные заболевания легких при системных заболеваниях. ИЗЛ при системных заболеваниях чаще встречаются у детей старшего возраста. Неспецифическая интерстициальная пневмония — одна из самых распространенных форм ИЗЛ, выявляемых при биопсии. В зависимости от основного заболевания наблюдаются и др. виды поражения легких, напр. лимфоцитарная интерстициальная пневмония при синдроме Шегрена (Sjogren Henrik) или криптогенная организующая пневмония при дерматомиозите.
Результаты КТ зависят от основного ИЗЛ и характеризуются неспецифической интерстициальной пневмонией с участками затенения по типу «матового стекла» и утолщением перегородок на ранней фазе заболевания (рис. 2) с прогрессированием до диффузного фиброза с бронхоэктазами и периферическими кистами на поздней стадии болезни. Точный механизм заболевания неизвестен, вероятно, он связан с формированием аутоиммунных реакций в тканях легкого.
Рисунок 2. Компьютерная томография грудной клетки 11-летнего пациента с системным склерозом и клеточной неспецифической интерстициальной пневмонией. Обратите внимание на участки затенения по типу «матового стекла» в периферических отделах (белая стрелка).
Легочный васкулит, вызванный ГПА, микроскопическим полиангиитом, идиопатическим легочным капилляритом или синдромом с образованием АТл к базальной мембране клубочков (ранее — болезнь Гудпасчера (Goodpasture Ernest William)) — еще одно распространенное проявление системных заболеваний. Поражение легких, вероятно, обусловлено стимуляцией лимфоцитов аутоАТл, что приводит к воспалению в эндотелии сосудов легкого, интерстициальным изменениям и легочному кровотечению.
При гистопатологическом исследовании обнаруживаются диффузные альвеолярные кровоизлияния, утолщение интерстиция и, за исключением синдрома с образованием АТл к базальной мембране клубочков, нейтрофильное воспаление легочной сосудистой сети.
Синдромы дизрегуляции (дефицит генов CTLA4, LRBA) относятся к комбинированным первичным иммунодефицитным состояниям, приводящим к развитию лимфоцитарной интерстициальной пневмонии и лимфопролиферативных заболеваний. Мутации в гене сорА белка, участвующего в транспорте эритроцитов в аппарт Гольджи (Golgi), вызывают семейное легочное кровотечение и/или ИЗЛ.
Персистирующие легочные симптомы могут отмечаться после острых респираторных инфекций, вызванных аденовирусами, вирусами гриппа, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, что обусловлено формированием облитерирующего бронхиолита и характеризуется обструктивным поражением и облитерацией бронхиол. Неравномерная пневматизация, усиление сосудистого рисунка, центральные бронхоэктазы — типичная картина облитерирующего бронхиолита на КТВР. При обнаружении этих признаков нет необходимости в проведении биопсии легкого (рис. 3). Аспирация — частая причина детских хронических заболеваний легких, напоминающих ИЗЛ.
Рисунок 3. Компьютерная томография грудной клетки 11-летнего пациента с облитерирующим бронхиолитом после синдрома Стивенса-Джонсона: А — объемное сканирование при полном вдохе; видны центральные бронхоэктазы (стрелка) и неравномерная пневматизация; В — изображение с высоким разрешением, полученное на выдохе, лучше отражает неравномерную пневматизацию, а также усиление сосудистого рисунка (кружок)
У детей с задержкой развития или нервно-мышечной слабостью выше риск аспирации пищи, слюны или инородных тел вследствие дисфункции глотания и/или ГЭР. Недиагностированный трахеопищеводный свищ также может привести к легочным осложнениям и интерстициальной пневмонии из-за аспирации желудочного содержимого.
У детей с чрезмерным иммунологическим ответом на органическую пыль, плесень или АГн птиц может развиваться гиперчувствительный пневмонит. При ЗНО возможны ИЗЛ, связанные с первичным ЗНО, оппортунистической инфекцией, XT или лучевой терапией.
1. Клинические проявления. Подробный семейный анамнез, анамнез жизни и болезни необходимы для оценки тяжести симптомов и выявления основного системного заболевания у пациента с подозрением на ИЗЛ. Идентификация провоцирующих факторов, таких как контакт с плесенью или птицами, тяжелая инфекция НДП, важна для постановки диагноза и определения профилактических мер. У большинства пациентов в процессе заболевания развивается гипоксия и гиперкапния; обычно это поздние и опасные осложнения. Обычно респираторные симптомы постоянные, а не эпизодические, с тенденцией к прогрессированию.
У детей с ИЗЛ отмечаются тахипноэ, втяжение податливых мест ГК, крепитация при аускультации, но в ряде случаев в результате объективного обследования не выявляют патологических изменений. Свистящие хрипы и лихорадка — нечастые симптомы у детей с ИЗЛ. При тяжелом течение заболевания развивается цианоз и легочная гипертензия. Анемия или кровохарканье указывают на васкулит или легочный гемосидероз. Кожные высыпания и боли в суставах характерны для заболеваний соединительной ткани.
2. Диагностика:
- Рентгенография. Рентгенологические изменения можно разделить на интерстициальные, ретикулярные, очаговые, ретикулонодулярные или «сотовое легкое». Необходимо отметить, что в ряде случаев, несмотря на клинические проявления, на РОГК может не быть изменений, что не коррелирует с тяжестью заболевания. Определить тяжесть и распространенность заболевания, а также получить информацию для выбора места биопсии позволяет КТВР. Протоколы КТВР с экспираторным тестом могут предоставить дополнительную информацию.
Эти протоколы позволяют увидеть воздушные ловушки, затенения по типу «матового стекла», неравномерную пневматизацию, гиперинфляцию, бронхоэктазы, кисты и/или мелкие очаговые тени. Регулярные КТВР полезны для мониторинга тяжести и прогрессирования заболевания.
- Функция внешнего дыхания. ФВД важна для определения степени легочной дисфункции и оценки эффективности лечения. При ИЗЛ наблюдаются рестриктивные нарушения с уменьшением легочных объемов и ухудшением эластичности легких. Функциональная остаточная емкость часто снижается, но обычно страдает в меньшей степени, чем ЖЕЛ и общая емкость легких. Остаточный объем обычно сохранен; следовательно, соотношения функциональной остаточной емкости: общей емкости легких и остаточный объем: общей емкости легких увеличиваются. Диффузионная способность легких часто снижена. Пробы с физической нагрузкой могут выявить легочную дисфункцию даже на ранней стадии ИЗЛ и снижение сатурации кислорода.
- Бронхоальвеолярный лаваж. Получить полезную информацию о вторичной инфекции, кровотечении и аспирации, а также выполнить цитологические и молекулярные исследования можно при получении БАЛ. Определение лейкоцитарной формулы и маркеров лимфоцитов необходимо выполнить для диагностики гиперчувствительного пневмонита или саркоидоза. БАЛ обычно не позволяет поставить точный диагноз, но может использоваться для диагностики легочного альвеолярного протеиноза.
- Биопсия легкого. Биопсия легкого для гистопатологического исследования с помощью традиционной торакотомии или торакоскопии под видеоконтролем обычно является заключительным этапом для постановки диагноза, за исключением случаев НЭГМ и облитерирующего бронхиолита. Биопсия позволяет поставить диагноз более чем у 80% пациентов. Трансбронхиальная биопсия не рекомендуется для оценки ИЗЛ у детей из-за низкой диагностической ценности полученных биоптатов. Разработано генетическое тестирование для выявления мутаций при дефиците сурфактанта. Также может потребоваться обследование для исключения возможного системного заболевания.
3. Лечение. При ИЗЛ очень важно симптоматическое лечение, которое включает кислородотерапию при гипоксии и адекватное питание при задержке роста. При вторичных бактериальных инфекциях может потребоваться АБТ. У некоторых детей бронходилататоры эффективно облегчают симптомы бронхиальной обструкции. ГКС остаются основным методом терапии ИЗЛ. РКИ оценки эффективности ГКС при лечении ИЗЛ у детей не проводили. Существуют противоречивые мнения об их эффективности. Обычная доза преднизолона составляет 1-2 мг/кг в сутки или 10-30 мг/кг метилпреднизолона в/в еженедельно или 3 дня подряд в мес.
Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, но часто первый курс терапии составляет 3-6 мес с постепенным уменьшением дозировки в зависимости от клинического эффекта. К альтернативным, но недостаточно изученным ЛП можно отнести гидроксихлорохин, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат и в/в Ig. Исследуется возможность использовать в лечении ИЗЛ у детей специфических антагонистов цитокинов, факторов роста или оксидантов. Трансплантация легких проводится при прогрессирующем течении или в терминальной фазе ИЗЛ, как и при др. заболеваниях легких у детей, напр. муковисцидозе.
Профилактические меры включают ограничение всех ингаляционных раздражающих в-в, таких как табачный дым, плесень и птичьи АГн. В дальнейшем контролируемые программы легочной реабилитации м.б. внедрены в практику.
- Генетическое консультирование. Высокая частота ИЗЛ в некоторых семьях указывает на наследственную предрасположенность к развитию заболевания. При «+» семейном анамнезе полезно провести генетическое консультирование.
в) Прогноз. Смертность от ИЗЛ зависит от нозологической формы заболевания. Некоторые дети выздоравливают самостоятельно без дополнительного лечения, но у др. пациентов заболевание неуклонно прогрессирует вплоть до летального исхода. Легочная гипертензия, задержка физического развития и тяжелый фиброз считаются неблагоприятными прогностическими факторами.
г) Заболевание с образованием антител к базальной мембране клубочков. Заболевание с образованием АТл к базальной мембране клубочков (заболевание с образованием АТл к БМК), ранее известное как болезнь Гудпасчера (Goodpasture Ernest William), является классическим аутоиммунным ИЗЛ. Из-за сочетанного поражения почек и легких ДД проводят для ГПА, микроскопического полиангиита, пурпуры Шенлейна-Геноха (Schonlein Johann Lukas, Henoch Eduard Heinrich) и синдромов идиопатического легочного кровотечения.
1. Патофизиология:
- Иммунологические факторы. Образование АТл к БМК напрямую коррелирует с развитием поражения легких и почек. Удаление аутоАТл с помощью плазмафереза приводит к улучшению течения заболевания не у всех пациентов. АТл к БМК представляют собой иммуноглобулины IgG1 и IgG4 — комплементсвязывающие подклассы IgG, которые активируют комплемент. Фрагменты комплемента образуют иммунные комплексы, сигнализируют о рекрутировании нейтрофилов и макрофагов в базальные мембраны как легких, так и почек, что приводит к повреждению тканей и развитию капиллярита.
- Генетические факторы. Гены системы гистосовместимости II класса DR15, DR4, DRB1*1501, DRB1*04 и DRB1* вносят большой вклад в развитие этого заболевания.
- Факторы окружающей среды. Воздействие дыма, по-видимому, является важным фактором в развитии болезни с образованием АТл к БМК. В результате негативного воздействия продуктов табакокурения происходят структурные нарушения базальной мембраны и строения коллагена IV типа. У курильщиков вероятность развития легочного кровотечения при болезни с образованием АТл к БМК выше, чем у некурящих. Ряд инфекций, выдыхание углеводородов и кокаина могут предшествовать развитию болезни с образованием АТл к БМК.
2. Клинические проявления. У большинства пациентов в течение многих дней или недель наблюдается кашель, одышка, утомляемость и иногда кровохарканье. У маленьких детей возможна рвота с кровью. Иногда кровохарканье достаточно сильное, и возникающая в результате анемия является следствием большой кровопотери. Почечную недостаточность диагностируют при изменении лабораторных показателей функции почек. У пациентов младшего возраста, как правило, одновременно наблюдается сочетание поражения легких и почек. У взрослых поражение легких развивается реже.
3. Лабораторные исследования. АТл к БМК при серологическом исследовании обнаруживаются более чем у 90% пациентов. В ОАК отмечается нормоцитарная и нормохромная анемия, характерная для хронического воспалительного заболевания. В ОАМ возможна гематурия и протеинурия, а в биохимических анализах крови — признаки нарушения функции почек с повышением уровня азота мочевины и креатинина в крови.
Также определяют pANCA (ANCA к миелопероксидазе), которые оказываются «+» у 25-30% пациентов одновременно с АТл к БМК. Присутствие этих АТл свидетельствует о тяжелом течении заболевания.
4. Рентгенография грудной клетки. На РОГК часто можно обнаружить множественные рассеянные участки легочных инфильтратов. Если эти инфильтраты находятся в периферических отделах, их необходимо верифицировать с эозинофильными заболеваниями легких. Интерстициальные изменения часто находят на РОГК. КТВР при этом заболевании обычно не проводится, поскольку клинической картины и «+» серологических тестов с обнаружением АТл к БМК обычно достаточно для постановки диагноза.
5. Функция внешнего дыхания. При спирометрии часто обнаруживаются рестриктивные нарушения со снижением ФЖЕЛ и ОФВ1. DLCO является ценным исследованием при высокой вероятности легочного кровотечения. Цель этого теста — измерить способность легких передавать вдыхаемый воздух в эритроциты, находящиеся в легочных капиллярах, за счет высокого сродства Hb к связыванию монооксида углерода. Когда-то считалось, что уменьшение DLCO свидетельствует об уменьшении площади поверхности альвеол. В настоящее время установлено, что DLCO напрямую коррелирует с объемом крови в легочных капиллярах.
При синдромах легочного кровотечения кровь в альвеолах и кровь в капиллярном ложе приводят к значительному увеличению DLCO , что должно предупреждать клинициста о возможности легочного кровотечения.
6. Бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж. Бронхоскопия и исследование БАЛ считаются наиболее информативными в диагностике многих бронхолегочных заболеваний, особенно при легочных кровотечениях. При цитологическом исследовании БАЛ обнаруживают альвеолярные макрофаги, нагруженные гемосидерином, которые поглотили и разрушили эритроциты с накоплением в результате железа внутри клеток (сидерофаги).
7. Биопсия легкого. Биопсия легкого у пациентов с активным заболеванием позволяет выявлять капиллярит с нейтрофильной инфильтрацией, сидерофаги, гиперплазию пневмоцитов II типа и утолщение стенок альвеол. При использовании метода прямой иммунофлюоресценции определяют накопление IgG и С3 с характерным линейным типом расположения вдоль базальной мембраны.
8. Лечение. Более половины пациентов с АТл к БМК, отказавшихся от лечения, умирают в течение 2 лет от ДН и/или от ОПН. После постановки диагноза начинают терапию ГКС (напр., преднизолон, 1 мг/кг в сутки) в сочетании с пероральным циклофосфамидом (2,5 мг/кг в сутки). Добавление ежедневного плазмафереза в течение 2 нед может ускорить улучшение состояния. Циклофосфамид можно отменить через 2-3 мес. Дозу ГКС постепенно снижают в течение 6-9 мес. Потребность постоянного диализа влияет на выживаемость: так, у пациентов, которым не требуется постоянный диализ, выживаемость в течение 1 года составляет 80% или более.
Видео признаки легочного васкулита на рентгенограмме и КТ
