а) Гранулематоз Вегенера. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — аутоиммунное заболевание с некротизирующим воспалением стенок мелких сосудов с образованием гранулем, которое поражает как НДП, так и ВДП; ранее его называли гранулематозом Вегенера (Wegener). Наряду с поражением легких у пациентов часто развивается гломерулонефрит. Сочетание ДН и ОПН встречается при ГПА либо микроскопическом полиангиите и заболеваниях с образованием АТл к БМК.
1. Этиология и эпидемиология. Распространенность ГПА за последние два десятилетия увеличилась в 4 раза как в мужской, так и в женской популяции. Внедрение в практику определения уровня антинейтрофильных АТл может частично объяснить увеличение числа диагностированных случаев ГПА.
2. Патогенез. ГПА — заболевание ВДП и НДП с развитием некротических гранулем, вызванное измененным клеточным иммунным ответом на экзо- или эндогенное воздействие патологического фактора. Экспрессия цитокинов CD4+ лимфоцитами периферической крови и клетками в БАЛ указывает на преобладающую реакцию Т-лимфоцитов 1-го типа с избыточной продукцией IFN-γ и ФНО.
Исследования, проведенные in vitro, показали искаженный ответ Т-лимфоцитов 17-го типа CD4+ Т-клеток крови при ГПА, что свидетельствует о наличии иммунного регуляторного дефекта, приводящего к избыточной продукции цитокинов Т-лимфоцитами 1-го типа/Т-лимфоцитами 17-го типа (IL)-17, ФНО и IFN-γ), вследствие действия факторов окружающей среды или аутоАГн, что в конечном итоге приводит к образованию гранулем.
АутоАТл против белков в цитоплазматических гранулах нейтрофилов и моноцитов ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические АТл) обнаруживаются у 90% пациентов с ГПА. Первый основной тип ANCA направлен против цитоплазматической протеиназы-3 и часто называется c-ANCA. Второй основной тип ANCA распознает фермент миелопероксидазу. Он обнаруживается у небольшого числа (<10%) пациентов с ГПА, но часто встречается при микроскопическом полиангиите. АТл против миелопероксидазы характеризуются перинуклеарной флуоресценцией и часто называются перинуклеарными или p-ANCA. У некоторых пациентов развивается клинический фенотип ГПА, при котором ANCA не определяются.
3. Клинические проявления. Для детей с ГПА характерны респираторные симптомы, сопровождающиеся лихорадкой, слабостью и нечеткими жалобами на боли в суставах. Иногда обнаруживается тяжелое поражение тканей носа с изъязвлением, перфорацией перегородки, болью, синуситом и/или носовыми кровотечениями. Перфорация перегородки, приводящая к деформации переносицы из-за эрозии подлежащего хряща, чаще встречается у взрослых. У большинства пациентов развивается заболевание легких, сопровождающееся кашлем, кровохарканьем (менее чем у 50% пациентов), одышкой и дискомфортом в груди.
В ряде случаев выявляются бессимптомные инфильтраты на обзорной РОГК. В то же время у пациентов с ГПА может наблюдаться кровохарканье и связанные с кровотечением рецидивирующие летучие инфильтраты в легких.
Гистологическое исследование не всегда имеет диагностическую ценность из-за трудности обнаружения гранулем, а легочный капиллярит часто сопровождает др. патологические состояния (микроскопический полиангиит, идиопатический легочный капиллярит и пурпуру Шенлейна-Геноха (Henoch-Schonlein). ГПА можно отличить от др. легочно-почечных синдромов на основании классических симптомом поражения ВДП и НДП с гранулематозом и васкулитом, а также сопутствующей ОПН, вызванной гломерулонефритом.
У 20% пациентов с ГПА формируется подслизистый или эндобронхиальный стеноз из-за рубцевания и воспалительных изменений стенки ДП. Это м.б. основным симптомом, но часто возникает в сочетании с др. проявлениями болезни. Часто пациенты жалуются на одышку и изменение голоса.
По данным большинства исследований, в 50% случаев при ГПА наблюдается поражение кожи, глаз (увеит) и суставов. При биопсии кожи можно обнаружить неспецифический лейкоцитокластический васкулит, венулит или капиллярит.
4. Лабораторные и гистологические данные. У 90% пациентов с ГПА можно обнаружить c-ANCA или АТл против протеиназы-3. Однако они также могут появляться при др. типах васкулита, поэтому для постановки диагноза нужна биопсия ткани легких. Признаки гранулематозного поражения можно увидеть в биоптатах из ВДП, однако васкулит выявляется редко, поэтому необходимо провести биопсию легочной ткани. При обычном патогистологическом исследовании обнаруживаются множественные паренхиматозные узелки, которые могут располагаться в бронхах, сосудах и интерстиции (рис. ниже). В областях некроза и/или васкулита часто видно гранулематозное воспаление.
Микроскопия с малым увеличением; видно гранулематозное воспаление и географический некроз (стрелка) в биоптате легкого пациента с гранулематозом с полиангиитом (А); гранулематозный васкулит с поражением мелкой легочной артерии у пациента с гранулематозом с полиангиитом. Стенка сосуда заметно утолщена за счет воспалительного инфильтрата, который содержит многоядерные гигантские клетки (В).
При биопсии почек редко обнаруживаются гранулемы или васкулит, чаще выявляют очаговый, сегментарный или некротический гломерулонефрит без отложений иммунных комплексов. Когда классических патогистологических изменений нет, необходимо учитывать возможность различных заболеваний (напр., туберкулеза, саркоидоза, микроскопического полиангиита, ЗНО и др. аутоиммунных заболеваний).
5. Рентгенологические изменения. На РОГК при ГПА видны множественные инфильтраты, узелки, полостные образования или признаки ИЗЛ. Мигрирующие легочные инфильтраты наблюдаются при рецидивирующих кровотечениях. При КТВР часто обнаруживается более обширное поражение легких и полости, связанные с некротическим характером заболевания (рис. ниже).
Компьютерная томография грудной клетки пациента с гранулематозом с полиангиитом: виден типичный узловой инфильтрат легкого с образованием полостей.
6. Лечение. Если ГПА не диагностирован и пациент не получает адекватной терапии, заболевание может быстро прогрессировать и приводить к инвалидизации. В одной серии наблюдений показано, что смерть наступила у 90% пациентов в течение 2 лет после постановки диагноза. Монотерапия ГКС не предупреждает рецидивы и не является достаточным методом лечения для обеспечения контроля над заболеванием.
В терапии выделяют индукционную и поддерживающую терапию. Системные ГКС неэффективны в качестве монотерапии, но являются основой лечения в сочетании с др. иммуносупрессивными ЛП. Преднизон назначают внутрь 1-2 мг/кг в сутки (максД 60 мг). В РФ используют преднизолон как полностью эквивалентный ЛП с преднизоном, дальше в главе будут указаны дозы преднизолона*. В качестве альтернативы можно использовать метилпреднизолон в/в 10-30 мг/кг (максД 1 г) еженедельно или в течение 3 дней подряд ежемесячно. Комбинированная терапия традиционно включает циклофосфамид внутрь 2 мг/кг в сутки или в/в 15 мг/кг в мес.
Ритуксимаб (АТл к CD20) столь же эффективен, как и циклофосфамид, в достижении ремиссии ГПА. Дозировка ритуксимаба составляет 350 мг/м2 еженедельно в течение первых 4 нед или 500 мг/м2 в начале терапии и повторно через 2 нед после начала лечения. Вторую дозу 500 мг/м2 часто вводят через 6 мес после первой дозы ритуксимаба. Индукционную терапию проводят в течение 3-6 мес.
P.S. * КР РФ. Бронхиальная астма. Российское респираторное общество, Минздрав РФ. М., 2019. 97 с.
Для поддержания ремиссии требуется продолжение терапии после начальной фазы индукции, однако из-за токсичности циклофосфамида предпочтительны др. иммунодепрессанты. Метотрексат и азатиоприн оказались столь же эффективными, как и циклофосфамид, для поддержания ремиссии. Микофенолата мофетил, напротив, характеризуется более высокой частотой рецидивов, чем азатиоприн, и его применения при ANCA-ассоциированном васкулите следует избегать. Дозы системных ГКС необходимо постепенно снижать в начале поддерживающей фазы терапии до 5-10 мг/сут. Терапию продолжают еще 1,5-2 года. Ритуксимаб, назначаемый каждые 6 мес в течение 2 лет, не менее эффективен при поддержании ремиссии, чем др. схемы лечения.
В жизнеугрожающих ситуациях при ГПА назначают плазмаферез. Основанием является постулат о том, что ANCA вызывают заболевание и будут удалены из кровотока с помощью этого вмешательства; плазмаферез получил положительную оценку при заболевании почек, вызванном ГПА. Плазмаферез изучали в основном у пациентов с тяжелым почечным васкулитом, но есть сведения о его успешном применении при тяжелом легочном кровотечении. ГПА остается серьезной проблемой, при которой частота рецидивов достигает 50%. Уровни ANCA не коррелируют с активностью или тяжестью заболевания. Пациентам с изолированным поражением ВДП целесообразно проводить лечение местными ГКС и АБ, а при недостаточной эффективности используют ГКС с метотрексатом.
Развитие рубцевания требует специфического лечения. Местная инъекция ГКС длительного действия позволяет уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее рубцевание, что нередко проводят параллельно с индукционной терапией ГКС и циклофосфамидом.
б) Саркоидоз у ребенка. Саркоидоз — идиопатическое воспалительное заболевание с образованием неказеозных гранулем в различных органах. Было высказано предположение, что в основе саркоидоза лежит аутоиммунный ответ на еще не идентифицированный фактор окружающей среды, который, вероятно, ингаляционно попадает в чувствительный к нему организм. Диагноз саркоидоз выставляют пациенту тогда, когда исключены все др. патологические состояния с образованием гранулем: хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), гранулематозные лимфоцитарные ИЗЛ, ассоциированные с общей вариабельной иммунной недостаточностью, гиперчувствительный пневмонит, гранулема с полиангиитом, атипичный микобактериоз и туберкулез, пневмоцистная пневмония и ЗНО.
1. Эпидемиология и патогенез. Женщины негроидной расы чаще др. страдают саркоидозом, однако заболевание возможно в любой расовой и этнической группе как у женщин, так и у мужчин. Поскольку при вскрытии людей, умерших от др. причин, часто можно обнаружить бессимптомные саркоидоподобные неказеозные гранулемы, то вклад гранулематоза в заболевание до конца не прояснен. При массовом скрининге с помощью РОГК разл. заболеваний легких было установлено, что 50% диагностированных случаев саркоидоза протекают бессимптомно. Тяжесть заболевания, по-видимому, выше у афроамериканцев, тогда как у лиц европеоидной расы саркоидоз чаще протекает бессимптомно и хронически.
Описаны семейные случаи, и генетическое тестирование дает основания полагать, что заболевание, наиболее вероятно, связано с дефектами в МНС, расположенном на коротком плече хромосомы 6.
Саркоидоз редко встречается у детей <8 лет; в основном страдают дети негроидной расы. Болезнь у детей чаще сопровождается полисистемным поражением. Обычно наблюдается кожная сыпь, иридоциклит и артрит без легочных симптомов. В Северной Европе чаще всего встречается узловатая эритема с иридоциклитом. Несмотря на отсутствие симптомов, у ~90% детей при РОГК можно обнаружить патологические изменения. Заболевание легких, по-видимому, менее активно прогрессирует, чем у взрослых, и пациенты выздоравливают самостоятельно без назначения ГКС. В редких случаях развивается пневмофиброз. Заболевание глаз с большей вероятностью приводит к слепоте из-за осложнений иридоциклита.
Неизвестная инфекция или фактор внешней среды, индуцирующий иммунный ответ, продолжает оставаться в центре внимания в качестве причины заболевания. «Вспышки» саркоидоза в небольших популяциях, вариабельная распространенность в различных регионах и расах, перенос болезни при трансплантации органов и «+» проба Квейма-Силцбаша (Kveim-Siltzbach) подтверждают эту гипотезу.
2. Клинические проявления. Поражение легких чаще протекает бессимптомно, и диагноз ставится после обнаружения патологических изменений на РОГК. В ряде случав у пациентов возникает одышка, кашель и удушье. У детей заболевание обычно проявляется иридоциклитом, кожной сыпью и артритом. У детей негроидной расы чаще наблюдается поражение лимфатических узлов, неспецифическое повышение уровня γ-глобулина, узловатая эритема и гиперкальциемия. При аускультации м.б. выявлено только учащенное дыхание без хрипов и крепитации. В редких случаях поражается плевра. При лабораторном анализе плевральной жидкости в экссудате преобладают лимфоциты.
Описаны немногочисленные случаи пневмоторакса, гемоторакса и хилоторакса. Специфический синдром, синдром Лефгрена (Lofgren) с в/грудной лимфаденопатией, узловатой эритемой и мигрирующими полиартралгиями наблюдается почти исключительно у женщин. Этот синдром характеризуется сильной взаимосвязью с HLA-DQB1*0201 и полиморфизмом С-С хемокинового рецептора 2; данные генетические маркеры являются предиктором благоприятного исхода.
Почти у 90% пациентов с саркоидозом при РОГК находят паренхиматозное заболевание или поражение средостения, у многих из них симптомы минимально выражены или отсутствуют. Эндобронхиальное поражение у взрослых при I стадии заболевания находят в 40% случаев. Чем выше стадия заболевания, тем чаще диагностируют поражение ДП.
3. Диагностические лабораторные исследования. Самыми частыми, но неспецифическими лабораторными изменениями являются гипергаммаглобулинемия, гиперкальциурия, гиперкальциемия, повышение уровня ЩФ при поражении печени и иногда анемия хронического заболевания. Уровень АПФ в сыворотке крови повышен у 75% пациентов с нелеченным саркоидозом. Эти тесты нельзя считать диагностически значимыми, но это веское подтверждение диагноза.
Оценка ФВД м.б. выполнена у большинства детей старше 4 лет. Изменения на спирограмме, объемные параметры и диффузионная способность при саркоидозе неспецифичны. Оценка ФВД в сочетании с физической нагрузкой может помочь при ДД с гиперчувствительным пневмонитом, что необходимо сделать перед проведением биопсии.
БАЛ имеет большую ценность при диагностике саркоидоза и характеризуется заметным преобладанием клеток CD4. Процент CD4 лимфоцитов >16% при БАЛ, соотношение CD4: CD8 >4, а также и неказеозные гранулемы при биопсии бронхов при измененном уровне АПФ почти окончательно позволяют диагностировать саркоидоз. Кроме того, в БАЛ обнаруживаются активированные Т-клетки. БАЛ при гранулематозе характеризуется равным соотношением CD4 и CD8 по сравнению с умеренным преобладанием клеток CD4 в кровотоке в норме. Отношение CD4: CD8 <1 прогнозирует 100% отсутствие саркоидоза у пациентов с лимфоцитозом в БАЛ. Кроме того, более 2% нейтрофилов и/или эозинофилов >1% также исключают диагноз саркоидоза.
Уровень D-димера в жидкости БАЛ у пациентов с саркоидозом повышен на 80% по сравнению с нормой.
4. Гистопатология. Характерной особенностью саркоидоза является образование неказеозных гранулем в легком (рис. ниже). Эти гранулемы обнаруживают в стенках бронхов, альвеолярных перегородках и стенках легочных артерий и вен. Образованию неказеозных гранулем, вероятно, предшествует альвеолит, поражающий в большей степени интерстиций, чем альвеолярные пространства. Вокруг гранулем наблюдается скопление воспалительных клеток, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты. Многоядерные гигантские клетки часто обнаруживаются среди эпителиоидных клеток гранулематозного фолликула.
Саркоидная гранулема в образце трансбронхиальной биопсии: А — гранулемы расположены под слоем бронхиолярного эпителия, который виден в верхней части кадра; В — тот же образец биопсии при большом увеличении. Эпителиоидная гранулема плотная и содержит множество многоядерных гигантских клеток. Казеозного некроза нет. Специальное окрашивание на кислотоустойчивые бактерии и грибы оказалось «-».
Они могут содержать цитоплазматические включения [напр., астероидные тельца и тельца Шауманна (Schaumann)], а также некоторые двоякопреломляющие кристаллические частицы, состоящие из оксалата и др. солей кальция. Чаще всего они обнаруживаются в верхних долях легких, что требует проведения ДД с такими заболеваниями, как гиперчувствительный пневмонит, эозинофильная гранулема, сосудистые коллагенозы, пневмокониоз, бериллиоз, туберкулез или гистоплазмоз.
5. Рентгенологические изменения. При саркоидозе выполняют обзорную РОГК, КТВР, ПЭТ с использованием фтор-18-фтордезоксиглюкозы и радионуклидное исследование с помощью галлия-67. Стадию саркоидоза определяют по результатам обзорной РОГК и описывают следующим образом.
• Стадия II — двусторонняя в/грудная лимфаденопатия, сопровождающаяся ретикулярными затенениями. При наличии симптомов у пациентов наблюдается кашель и одышка. Иногда респираторные симптомы сопровождаются лихорадкой и утомляемостью.
• Стадия III — ретикулярные затенения обнаруживаются преимущественно в верхних долях с регрессом в/грудной лимфаденопатии.
• Стадия IV — ретикулярные затенения начинают сливаться и приводят к потере объема в полях легких, тракционным бронхоэктазам из-за конгломератов воспаленных тканей. На этой стадии можно увидеть обширные отложения кальция.
КТВР м.б. полезна для определения стадии заболевания, а также для выявления аномалий, незаметных при РОГК. Изменения на КТВР у пациентов с саркоидозом включают в/грудную лимфаденопатию, паратрахеальные узелки, затенения по типу «матового стекла» в паренхиме средней и верхней доли легких, утолщение бронхиальной стенки, бронхоэктазы, кистозные изменения и фиброз. Затенения по типу «матового стекла» указывают на возможный альвеолит, как при гиперчувствительном пневмоните. При биопсии обычно обнаруживаются гранулемы как преобладающий гистологический признак.
6. Лечение. Поскольку легочный саркоидоз самостоятельно проходит без какого-либо лечения почти у 75% пациентов, необходимы четкие рекомендации, направленные на минимизацию побочных эффектов терапии. ГКС долгое время были основой терапии саркоидоза и часто используются при внелегочном заболевании. Когда поражение легких прогрессирует, терапия ГКС направлена на предотвращение фиброза, «сотового легкого» и необратимых изменений. Перед назначением ГКС важно убедиться в отсутствии диссеминированных инфекций, СН, тромбоэмболии или легочной гипертензии. Кроме КТВР ГК, перед началом терапии ГКС обычно выполняют ЭКГ, ЭхоКГ и оценивают функцию легких.
Терапию ГКС не проводят на I или II стадии при отсутствии симптомов. Это обусловлено тем, что почти 50% пациентов, получавших ГКС, через 2 года имели активное или рецидивирующее заболевание легких. Напротив, у 90% пациентов, не получавших ГКС, наблюдалась спонтанная ремиссия заболевания, и только 10% через 2 года потребовали лечения. Абсолютные показания для ГКС включают прогрессирующую III стадию заболевания с одышкой, кашлем или др. симптомами со стороны ГК, напр. болью. Прогрессирующие рестриктивные нарушения, по данным оценки ФВД, являются показанием для терапии. Показаниями для назначения ГКС служит снижение ЖЕЛ на >10%, ФЖЕЛ на >15%, а также снижение диффузионной способности на >20%.
Преднизолон внутрь в дозе 0,3-0,5 мг/кг является разумной стартовой терапией в зависимости от тяжести симптомов. Стабильное состояние обычно достигается в течение 6-8 нед, после чего возможно медленное постепенное снижение дозы ГКС каждые 4-8 нед. Многие выступают за назначение стероидов через день для уменьшения побочных эффектов, но данных об эффективности такой схемы недостаточно.
При непереносимости ГКС и прогрессировании заболевания используют др. иммунодепрессанты. Прогрессирование заболевания также заставляет клинициста оценить правильность диагноза, уточнить возможную причину тяжелого течения заболевания (возможно действие бериллия).
Проводилось изучение эффективности ИГКС у пациентов с I стадией заболевания, однако были получены противоречивые результаты. Оценка эффективности терапии саркоидоза проводится на основании показаний ФВД и клинической симптоматики. Стойкие симптомы, сохраняющиеся через 4-8 нед от начала лечения, свидетельствуют о необходимости назначения системных ГКС.
в) Бериллиоз. Хроническая бериллиевая болезнь, или бериллиоз, — профессиональное заболевание с образованием гранулем в легких, причиной которого является воздействие бериллия (щелочной металл), который используется в ряде промышленных отраслей. Диагностика бериллиоза основана на соблюдении трех критериев: (1) контакт с бериллием в анамнезе; (2) «+» тесты пролиферации лимфоцитов на бериллий в клетках, полученных с помощью БАЛ или анализа крови; и (3) неказеозные гранулемы при биопсии легкого. Контакт с бериллием возможен в таких отраслях, как автомобилестроение, керамика, авиакосмическая промышленность, добыча металлов, электроника, ювелирное производство и стоматология.
Подростки, работающие на каникулах в машиностроении, производстве керамики или проволоки, также могут контактировать с бериллием. Сенсибилизация связана с дозой и продолжительностью воздействия и в некоторых отраслях промышленности достигает 20%. У секретарей, работающих в зданиях, где активно ведется производство с бериллием, развивается бериллиоз.
1. Патогенез. Двумя ключевыми факторами развития болезни являются генетическая предрасположенность в сочетании с иммунологической реакцией на бериллий. Опосредованная Т-лимфоцитами реакция ГЗТ на бериллий приводит к формированию гранулем в легких. Пролиферация Т-лимфоцитов под действием бериллия является специфической реакцией и нехарактерна для др. металлов. Как и при саркоидозе, в бронхоальвеолярном ответе преобладают CD4+ Т-клетки. Бериллий, по-видимому, попадает в легкие ингаляционным путем, образует преципитаты с белками ткани легких.
Высвобождение цитокинов и образование гранулем дают основания полагать, что сенсибилизация — это, прежде всего, ответ Т-лимфоцитов 1-го типа с повышенным образованием IFN-γ и IL-2.
2. Клинические проявления. Клинические проявления бериллиоза неспецифичны. У пациента отмечается сухой кашель, лихорадка, утомляемость, ↓ MT и одышка. Симптомы могут появиться рано в течение первых трех месяцев после контакта с бериллием, однако в большинстве случаев болезнь проявляется поздно и иногда диагностируется спустя 30 лет. Для бериллиоза, в отличие от ГПА и саркоидоза, при которых патологический процесс развивается в верхних долях, типична двусторонняя крепитация в базальных отделах легких.
Также могут появляться небольшие узелки на открытых участках кожи.
3. Лабораторные исследования. При подозрении на бериллиоз проводят бериллиевый тест пролиферации лимфоцитов, в котором лимфоциты культивируют с сульфатом бериллия, используя периферическую кровь или БАЛ, а также комплекс оценки ФВД. Образцы крови необходимо отправлять в лабораторию, где такие тесты проводятся регулярно и сравниваются с «+» и «-» контролями. Тест высокоспецифичен для диагностики бериллиоза и составляет ~96%. Однако чувствительность теста ниже (<70%), т.е. у 30% пациентов при наличии заболевания м.б. получен «-» результат.
Как и при др. гранулематозных заболеваниях легких, обычно наблюдается повышение синтеза кальцитриола. Источником этой активной формы витамина D служат активированные альвеолярные макрофаги, и это может привести к гиперкальциурии и гиперкальциемии.
4. Рентгенологические изменения. Всем пациентам с подозрением на бериллиоз следует выполнить РОГК. На РОГК может не быть изменений, возможна в/грудная лимфаденопатия, очаговые тени в легких, изменения по типу «матового стекла» или инфильтрация альвеол. Паренхиматозные изменения м.б. диффузными или более выраженными в верхних долях. Описанные результаты зависят от стадии заболевания.
КТВР — самый чувствительный метод диагностики хронического бериллиоза. У пациентов с подтвержденным бериллиозом при проведении КТВР в 25% случаев не было выявлено патологических изменений. На КТ при бериллиозе, как и при др. гранулематозных заболеваниях, выявляют диффузные инфильтраты, которые м.б. узловыми, ретикулярными или иметь вид «матового стекла»; часто наблюдается корневая лимфаденопатия, встречаются милиарные тени. Реже наблюдается утолщение плевры вблизи паренхиматозных узелков.
5. Лечение. Исключение дальнейшего контакта с бериллием является основным условием лечения заболевания наряду с использованием ГКС или др. иммунодепрессантов. Решение о назначении лечения зависит от тяжести симптомов, степени физиологического нарушения по данным ФВД и выраженности рентгенологических изменений. Терапию начинают при следующих симптомах: кашель, одышка, снижение легочных объемов или газообмена более чем на 10%, нарушения ФВД.
Эффективность ГКС доказана уменьшением клинических симптомов, исчезновением рентгенологических признаков заболевания и улучшением функции легких, включая диффузионную способность. У некоторых пациентов, несмотря на улучшение симптомов, в дальнейшем наблюдаются рецидивы заболевания, приводящие к пневмофиброзу.
ДД бериллиоза и саркоидоза важен с точки зрения долгосрочных прогнозов. Задержка назначения ГКС при бериллиозе может привести к переходу заболевания в стадию, неподдающуюся лечению. Использование ГКС при саркоидозе способно увеличить частоту рецидивов болезни. Причина такого явления неизвестна.
ГКС терапия беррилиоза идентична лечению саркоидоза, с начальной дозой преднизона 0,5 мг/кг в сутки в течение 6-12 нед. После достижения эффекта следует попытаться перейти на прием ГКС через день в той же дозе с последующим постепенным снижением дозировки до тех пор, пока не будет достигнута минимальная доза, позволяющая контролировать заболевание. Пациентам может потребоваться постоянная терапия до конца жизни. Рецидивы заболевания определяет генетическая предрасположенность. Повышенный риск рецидива симптомов, вероятно, определяют мутации в гене HLA-DPB1 (гомозиготная замена глутиона в положении β69).
У некоторых пациентов при неэффективности терапии или развитии рецидива низкие дозы метотрексата эффективны, как при саркоидозе. Назначение азатиоприна, используемого при саркоидозе, м.б. оправданно, но клинические исследования этого ЛП не проводились. У ряда пациентов с бериллиозом ингибиторы ФНО а также показали многообещающие результаты, как при саркоидозе.
г) Гранулематозное заболевание легких при первичном иммунодефиците. Первичный иммунодефицит (ПИД) часто проявляется рецидивирующими или стойкими легочными симптомами, такими как рецидивирующие инфекции, пневмония, бронхоэктазы и ИЗЛ. Нарушение регуляции иммунной системы при многих ПИД лежит в основе гранулематозного поражения легких и аутоиммунных заболеваний. При ПИД основные усилия направлены на выявление инфекционных агентов при поражении легких. Однако иммунные нарушения м.б. главной проблемой, вызывающей симптомы и прогрессирование заболевания. Это требует использования парадоксальных методов лечения с подавлением функции иммунной системы одновременно с терапией иммунодефицита.
Двумя самыми распространенными ПИД, связанными с гранулематозным заболеванием легких, являются хроническая гранулематозная болезнь и вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит.
Классическим микроорганизмом, вызывающим образование гранулем в легком, является Mycobacterium tuberculosis. Нетуберкулезные микобактериальные инфекции также могут приводить к формированию гранулем на фоне специфических ПИД, напр. при нарушении передачи сигналов IL-12/IL-23/ интерфероном гамма человеческим рекомбинантным или в присутствии аутоАТл к IFN-γ. У пациентов с нарушением регуляции транскрипционного фактора NF-кВ (ядерный фактор «к-би»; англ. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells, NF-кВ) также описаны инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями. До начала терапии иммунной дисфункции необходимо убедиться, что этот маловирулентный микроорганизм не является причиной заболевания.
1. Патогенез. ХГБ — это ПИД, при котором наблюдаются многочисленные дефекты в системе фермента НАДФ фагоцитов, которые снижают способность к образованию активных форм кислорода при оксидативном стрессе.
У 25% пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью развиваются легочные заболевания, включая пневмонию, ИЗЛ, лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек и неказеозные гранулемы при гранулематозном и лимфоцитарном интерстициальном заболевании легких (ГЛИЗЛ). Возможный механизм включает повышение уровней ФНО из-за полиморфизма генов ФНО. ГЛИЗЛ все чаще диагностируется при общей вариабельной иммунной недостаточности. Оно определяется наличием гранулематозной и лимфоцитарной пролиферации в легких. Гранулемы могут обнаруживаться и в др. органах, включая костный мозг, селезенку, ЖКТ, кожу и печень.
Этиология ГЛИЗЛ неизвестна. В ходе когортного исследования было обнаружено, что у большинства пациентов с патогистологическим диагнозом ГЛИЗЛ также была инфекция легких, вызванная ВГЧ 8-го типа, что может указывать на механизм образования легочных гранулем.
ГЛИЗЛ иногда ошибочно принимают за саркоидоз, т.к. для них характерно образование гранулем в легких, часто в сочетании с в/грудной и/или медиастинальной лимфаденопатией. Саркоидоз имеет несколько особенностей, которые отличают его от ГЛИЗЛ, включая нормальный или повышенный уровень Ig в сыворотке крови и частые спонтанные ремиссии.
2. Клинические проявления гранулематозного заболевания легких при первичном иммунодефиците. При ХГБ часто встречается хроническое заболевание ДП в результате рецидивирующих инфекций. У некоторых пациентов наблюдается деформация пальцев по типу «барабанных палочек» и поражение др. органов — кожи, печени, МПС и ЖКТ. Гранулемы особенно опасны в ЖКТ и МПС. Вдыхание грибковых спор и гиф при ХГБ приводит к острой пневмонии с быстрым прогрессированием до ДН с гипоксемией, одышкой и лихорадкой. Это заболевание, называемое грунтовой пневмонией (мульча-пневмония; mulch pneumonia), лучше всего лечить противогрибковыми ЛП и ГКС.
3. Рентгенологические изменения. При гранулематозном поражении легких наблюдается прикорневая и/или медиастинальная лимфаденопатия. При вариабельном неспецифическом иммунодефиците и ХГБ часто обнаруживаются мелкоочаговые тени и/или изменения по типу «матового стекла». Дифференцировать инфекционные причины инфильтрации легких при ПИД с помощью РОГК часто сложно, поэтому КТВР обязательна при первичном обследовании многих пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью.
4. Лабораторные исследования и оценка функции легких. Окончательный диагноз ставится с помощью биопсии легкого. Трансбронхиальной биопсии у детей часто оказывается недостаточно, и предпочтительна биопсия с помощью видеоторакоскопии или открытая. Если основной иммунодефицит неизвестен, др. лабораторные исследования, за исключением определения инфекционных микроорганизмов, не вносят значительного вклада в диагностику. Функцию легких у ребенка оценивают с помощью спирометрии, петли «поток-объем», легочных объемов и диффузионной способности при первоначальном обследовании, а затем последовательно отслеживают ответ на терапию или прогрессирование заболевания.
5. Лечение. Течение ГЛИЗЛ при вариабельном неспецифическом иммунодефиците осложняется частыми рецидивами и высокой летальностью. Без лечения при ГЛИЗЛ нередко развивается прогрессирующий фиброз легких и ДН. Паренхиматозное заболевание не всегда можно контролировать с помощью лечения ГКС. Др. методы лечения включают антагонисты ФНО, циклоспорин или комбинированную терапию ритуксимабом и азатиоприном. Ответ на терапию отслеживают клинически, с помощью регулярной КТВР ГК и исследования функции легких, включая спирометрию, определение легочных объемов и диффузионной способности легких.
Видео признаки саркоидоза легких на рентгенограмме и КТ
