Эозинофильные заболевания легких представляют собой группу гетерогенных болезней с преобладающей диффузной эозинофильной инфильтрацией в альвеолярных или интерстициальных легочных пространствах. Архитектоника легких хорошо сохраняется на протяжении всего воспалительного ответа, часто с полным купированием воспаления и без отдаленных последствий в большинстве случаев.
При анализе лейкоцитов периферической крови часто (но не всегда) обнаруживается увеличение количества эозинофилов. Своевременное распознавание характера этих заболеваний позволяет спасти жизнь при синдроме идиопатической острой эозинофильной пневмонии (ОЭП) или устранить персистирующие симптомы у пациентов с хроническим заболеванием.
а) Этиология. Эозинофильные заболевания легких часто подразделяются на две подгруппы: идиопатическое заболевание и заболевание с известной причиной (табл. 8-10). В свою очередь, эти категории нередко делят на острые и хронические или инфекционные и неинфекционные.
Разделение на острые и хронические заболевания является произвольным и зависит от продолжительности имеющихся симптомов, но имеет значение в определении этиологии с целью проведения ДД (табл. 11). Эозинофильная пневмония Леффлера (Loffler Friedrich), вызванная Ascaris lumbricoides и др. аскаридами, приводит к появлению кратковременных симптомов, которые проходят самостоятельно и не классифицируются как острые или хронические.
Синдром Леффлера более правильно называть легочными эозинофильным инфильтратом, и это самое распространенное эозинофильное инфильтративное заболевание у детей.
б) Патогистология и патогенез. При эозинофильных заболеваниях легких, независимо от стадии и этиологии, гистологическая картина характеризуется смешанной клеточной инфильтрацией альвеол и интерстициальных пространств с преобладанием эозинофилов. Это может сопровождаться фибринозным экссудатом с сохранной архитектоникой легких. Др. изменения включают эозинофильные микроабсцессы, ненекротический и негранулематозный васкулит и отдельные многоядерные гигантские клетки без образования гранулем.
БАЛ является предпочтительной диагностической процедурой, особенно при острых типах эозинофильной пневмонии, когда эозинофилия периферической крови часто отсутствует; количество эозинофилов в БАЛ составляет >25% и часто превышает 40%. Этот высокочувствительный и специфический тест позволяет врачам избежать биопсии легких.
Эозинофилы заполнены множеством цитотоксических гранул. Признаки дегрануляции эозинофилов м.б. обнаружены с помощью электронной микроскопии, биопсии, определения экскреции с мочой и анализа жидкости БАЛ. Чаще всего идентифицируется эозинофильный нейротоксин, лейкотриен Е4, др. гранулярные белки, такие как главный основный белок, кристаллы Шарко-Лейдена (Charcot Jean-Martin, Leyden Ernst Victor von) или провоспалительные цитокины, которые подтверждают, что эозинофилы не только присутствуют в легких, но и вносят определенный вклад в процесс заболевания.
в) Клинические проявления. Специфические эозинофильные заболевания легких имеют различную клиническую картину; тем не менее у многих эозинофильных заболеваний есть некоторые общие признаки. Одышка является самым частым и распространенным симптомом у пациентов с острой или хронической эозинофильной пневмонией и у большинства пациентов (90%) сопровождается кашлем. Симптомы ринита и синусита встречаются реже и крайне разнообразны у детей с эозинофильным заболеванием легких.
Острая эозинофильная пневмония часто манифестирует ДН, требующей проведения BiPAP и высокой концентрации кислорода, тогда как хроническая эозинофильная пневмония развивается постепенно (см. табл. 11). ЗНО (напр., эозинофильный лейкоз) и организующаяся пневмония тоже могут потребовать ИВЛ, но они встречаются реже. В анамнезе больных с хронической эозинофильной пневмонией и АБЛА часто отмечается БА.
При острой или хронической эозинофильной пневмонии возможны и др. симптомы, такие как лихорадка, миалгия, утомляемость, МТ, плохой аппетит и ночная потливость. Если заболевание сопровождается артралгией, кожными высыпаниями, перикардиальным выпотом, поражением печени или периферической нейропатией, следует провести тщательное обследование и исключить ЭГПА [ранее известный как синдром Черджа-Штросса (Churg Jacob, Strauss Lotte) или гиперэозинофильный синдром (ГЭС)].
1. Визуализация органов грудной клетки. РОГК — один из самых полезных методов при обследовании ребенка с нарушением дыхания. Характерный рентгенологический паттерн — неплотные альвеолярные инфильтраты в периферических отделах легких (рис. 1), что при определенном опыте врача позволяет заподозрить заболевание до подсчета эозинофилов или БАЛ.
Рисунок 1. Острая эозинофильная пневмония: характерное зеркальное отражение (А) отека легких с правосторонним плевральным выпотом при поступлении в больницу и (В) полное исчезновение инфильтратов при выписке из больницы после терапии глюкокортикостероидами
КТВР — лучший современный метод визуализации при эозинофильных заболеваниях легких. Спонтанная миграция затенений в легких обычно наблюдается при хронической пневмонии. Чаще всего на КТВР сочетаются как признаки двусторонних альвеолярных инфильтратов со сливающимися областями консолидации, так и с изменениями по типу «матового стекла». Тяжелее всего поражены верхние доли и субплевральные области. Специфические заболевания имеют характерные признаки, напр. центральные бронхоэктазы при АБЛА и плевральный выпот при острой эозинофильной пневмонии. КТВР — самый чувствительный метод для определения этиологии заболевания, когда изменения при РОГК неспецифичны.
в) Синдром Леффлера. Мигрирующие легочные инфильтраты (ранее известные как синдром Леффлера (Loffler Friedrich)) с эозинофилией периферической крови чаще всего встречаются при глистных инвазиях у детей. В США это заболевание вызывают A. lumbricoides, или аскариды. Когда оплодотворенное яйцо гельминта попадает в организм вместе с контаминированной пищей, из него выходит личинка, способная пенетрировать стенку ДПК и мигрировать с кровотоком в печень, сердце и легкие. В легочном венозном кровотоке личинки могут проникать в альвеолы. Ювенильные личинки впоследствии способны мигрировать в трахею, откуда пациенты их откашливают и проглатывают.
Затем цикл может повториться с последующим всасыванием яиц, которые откладываются в кишечнике. Др. нематоды не могут созревать в кишечном тракте, поэтому в этих случаях болезнь ограничивается однократным проникновением в легкие.
Это заболевание может вызывать висцеральная форма larva migrans — мигрирующая личинка ряда нематод, обычно собачьих аскарид, Toxocara canis, а также Toxocara cati, Strongyloides stercoralis, Baylisascaris procyonis и Lagochilascaris minor. За пределами США обыкновенная легочная двуустка Paragonimus westermani способна вызывать аналогичное легочное заболевание у детей старшего возраста и подростков. Парагонимоз встречается в таких регионах, как Западная Африка, Центральная и Южная Америка и Дальний Восток, особенно у тех, кто употребляет в пищу сырые морепродукты. Многие др. паразиты также способны вызывать преходящий легочный синдром, но чаще всего поражают др. органы.
Легочный синдром имеет классические проявления с кашлем, одышкой, мигрирующими периферическими легочными инфильтратами и самостоятельно проходящей эозинофилией крови. У маленьких детей в анамнезе чаще всего встречается извращение вкуса и поедание непищевых в-в (глина, земля), загрязненной яйцами гельминтов. Поскольку личинка может мигрировать в др. органы, а также размножаться в кишечнике и ЖВП, возможна боль в животе, рвота, реже — признаки кишечной непроходимости, холецистита и панкреатита. Диагноз часто ставят при обнаружении яиц гельминтов при микроскопическом исследовании кала. Лечение направлено на дегельминтизацию, купирование кишечных симптомов, а не на устранение только поражения легких.
Противогельминтное лечение во время легочной фазы заболевания может усилить воспалительную реакцию в легких и потребовать терапии ГКС.
г) Острая эозинофильная пневмония (ОЭП). ОЭП является уникальным и ярким вариантом эозинофильных пневмоний (см. табл. 11). ОЭП похожа на инфекционную пневмонию или острый РДС с быстрым началом и выраженной гипоксемией. Это заболевание чаще всего встречается у подростков и молодых людей. Практически все пациенты обращаются к врачу в течение 7 дней с момента появления симптомов (одышки, лихорадки и кашля), и >50% жалуются на боль в груди. Также нередко отмечаются миалгии и боли в животе. В редких случаях пациенты обращаются за МП поздно, в течение 4-5 нед после появления симптомов. При объективном осмотре выявляются тахипноэ, тахикардия и крепитация при аускультации легких. Состояние многих пациентов быстро ухудшается, и им требуется ИВЛ.
Эозинофилии в периферической крови нет, что контрастирует с большим количеством эозинофилов в БАЛ, составляющих не менее 25% воспалительных клеток (часто 40-55%) (рис. 2). Эта особенность помогает отличить ОЭП от хронического заболевания легких эозинофильного происхождения.
Рисунок 2. Эозинофилы в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при световой микроскопии
Несмотря на то что это заболевание считается идиопатическим, были выявлены некоторые триггерные факторы (напр., 1,1,1-трихлорэтан или полиуретановая пленка). Многочисленные публикации указывают на связь между табакокурением у подростков и взрослых мужчин, а также пассивным курением и развитием ОЭП. Выброс дыма и пыли при разрушении Всемирного торгового центра также у ряда пациентов вызвал ОЭП. Проведенное исследование показало, что повторная провокация дымом способствовала развитию рецидива заболевания. Некоторые ЛП также могут вызывать ОЭП. Самая полная и актуальная информация по ЛС, связанным с легочными заболеваниями, содержится на веб-сайте, посвященном респираторным заболеваниям, вызванным ЛС (The Drug-Induced Respiratory Disease Website).
Если у ребенка диагностирована ОЭП, педиатр должен проинформировать пациента и его семью о связи с курением и риском ОЭП при повторном воздействии табачного дыма.
Помимо воздействия дыма, описаны случаи ОЭП после курения кокаина. Неизвестно, является ли это уникальной эозинофильной реакцией на кокаин или входит в структуру так называемых крэковых легких. Термин «крэковые легкие» относится к диффузному альвеолиту с легочным кровотечением вследствие неизвестного механизма, которые возникают в течение 48 ч после вдыхания кокаинового дыма.
Как правило, пациенты очень быстро переводятся в отделение интенсивной терапии и нуждаются в ИВЛ. При измерении ФВД обычно обнаруживаются рестриктивные нарушения и сниженная диффузионная способность. Газы артериальной крови также характеризуются значительным увеличением альвеолярно-артериального градиента.
Критерии диагностики включают острое начало заболевания, двусторонние легочные инфильтраты, снижение сатурации кислородом или раО2 <60 мм рт.ст., >25% эозинофилов в БАЛ и отсутствие установленной причины эозинофилии (см. табл. 11). Недавнее воздействие табачного дыма, пыли или вдыхание хим. в-в являются дополнительными факторами, подтверждающими диагноз.
Лечение всегда включает назначение ГКС (напр., метилпреднизолона 1-2 мг/кг в сутки) в/в или внутрь в течение 2-4 нед. Минимальное или максимальное время лечения не определено. Описаны редкие случаи летального исхода. Полное выздоровление наблюдалось через несколько дней после исчезновения плеврального выпота, как правило, в течение 4 нед лечения. Важно, что рецидивы и стойкие симптомы встречаются редко, что резко контрастирует с идиопатическими хроническими эозинофильными пневмониями. Последующая оценка ФВД обычно оказывается в норме, что подтверждает отсутствие фиброза.
д) Хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП). ХЭП — еще одно идиопатическое заболевание легких без подтвержденного воздействия токсинов, пыли или химических в-в. Заболевание сопровождается одышкой, кашлем, лихорадкой и ↓ МТ. Болеют в основном взрослые, с преобладанием женщин (соотношение женщин и мужчин 2:1), как правило, некурящие. При обследовании ГК выявляется тахипноэ, влажные хрипы и иногда сухие хрипы, поскольку в анамнезе нередко есть указания на БА. Классическая рентгенологическая картина представляет собой «негатив» отека легких: прозрачные в центре легочные поля, неплотные, очаговые периферические паренхиматозные инфильтраты.
По сравнению с ОЭП болезнь развивается медленно и незаметно, часто сопутствующая лихорадка и ↓ МТ могут стать причиной поиска ЗНО, однако данные РОГК и лабораторного исследования опровергают этот диагноз. Эозинофилия периферической крови обычно достигает 5000/мм3 или больше, что сопровождается эозинофилией в БАЛ >40% (см. табл. 11). Эозинофилия периферической крови позволяет дифференцировать хроническую эозинофильную пневмонию от ОЭП, при которой эозинофилы отсутствуют в периферической крови. Наличие плеврального выпота и полостей при КТВР позволяют отличить ХЭП от ОЭП.
В отличие от ОЭП при исследовании ФВД отмечаются смешанные обструктивные и рестриктивные нарушения, особенно при сопутствующей БА.
Маркеры воспаления, связанные с миграцией и активацией эозинофилов, предсказуемо обнаруживаются в БАЛ и моче. К ним относятся цитокины Т-лимфоцитов 2-го типа, такие как IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 и IL-18. Однако также присутствуют цитокины Т-лимфоцитов 1-го типа IL-2 и IL-12 и многие активные эозинофильные хемоаттрактанты, такие как CCL5 [RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted; регуляция при активации, нормальная экспрессия и секреция Т-клеток)] и CCL11 (эотаксин-1). Часто присутствуют цитотоксичные гранулярные белки — главный, основной белок, эозинофильный нейротоксин и катионный белок эозинофилов. Эти важные молекулы помогают подтвердить эозинофильную природу заболевания.
Основой лечения являются ГКС, как и при большинстве эозинофильных легочных синдромов. Минимальная доза ГКС, необходимая для достижения ремиссии, неизвестна, но большинство клиницистов рекомендуют преднизолон (или его эквиваленты) в дозе 0,5 мг/кг в сутки в течение 2 нед. Дозу снижают вдвое (0,025 мг/кг в сутки), если симптомы исчезают, и продолжают лечение еще в течение 2 нед. Оставшуюся дозу ГКС может потребоваться снижать в течение 6 мес. Симптомы и легочные инфильтраты быстро исчезают после начала этого лечения, но часто повторяются при снижении дозы ГКС.
Сопутствующая БА у пациентов с хронической эозинофильной пневмонией определяет фенотип заболевания, который, по-видимому, характеризуется более низким риском рецидива, но у 50% всех идентифицированных пациентов с хронической эозинофильной пневмонией рецидив может развиться во время или после прекращения приема ГКС.
Многие считают, что это заболевание является предвестником развития ЭГПА (ранее синдром Черджа-Штросса (Churg Jacob, Strauss Lotte)). Польза ИГКС при хронической эозинофильной пневмонии неизвестна, но они показаны при сопутствующей персистирующей БА. У части пациентов развивается необратимая постоянная обструкция НДП, что требует внимательного наблюдения и регулярного мониторинга ФВД.
е) Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Штросса). Синдром ЭГПА — это системное заболевание, поражающее различные органы, но в первую очередь — легкие. Пациенты обращаются за мед. помощью в связи с трудноконтролируемой БА, аллергическим ринитом и эозинофилией в периферической крови (>10% или >1500 кл./ мкл). Полиангиит развивается на более поздних стадиях болезни, а БА является предшествующим симптомом более чем в 90% зарегистрированных случаев.
У пациента должны присутствовать клинические признаки васкулита как минимум в двух органах. ЭГПА поражает многочисленные органы, включая кожу, сердце, ЖКТ, почки и ЦНС (табл. 12). Несмотря на то что ринит отмечается у 75% пациентов, он не является специфическим признаком заболевания. Комплекс симптомов, включающий лихорадку, ↓ МТ, утомляемость, артралгию и миалгию, наблюдается ~2/3 пациентов. Поражение сердца и почек на ранней стадии не имеет клинических проявлений и требует проведения дополнительного скрининга.
Полиорганное поражение приводит к развитию тяжелых осложнений и гибели пациентов от этого заболевания. Типичное прогрессирование включает три фазы: сначала ринит и БА, затем тканевая эозинофилия и, наконец, системный васкулит.
Патогенез ЭГПА до сих пор неизвестен, но предполагается, что развитию заболевания способствуют несколько факторов. Взаимосвязь с приемом антагонистов лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст или пранлукаст) является спорной. Предполагается, что использование этого класса поддерживающей терапии при тяжелой БА позволяет сократить использование ГКС. Это приводит к демаскированию ЭГПА. Монотерапия антагонистов лейкотриеновых рецепторов способна индуцировать заболевание, привести к ремиссии при отмене приема антагонистов лейкотриеновых рецепторов и вызвать рецидив ЭГПА при повторном назначении этого класса ЛП.
Многие воздерживаются от использования антагонистов лейкотриеновых рецепторов, если не исключен синдром ЭГПА.
Клинические и лабораторные данные позволяют точно установить диагноз с ЧС (99,7/85%) при наличии четырех из шести критериев (БА, эозинофилия >10%, моно- или полинейропатия, мигрирующие легочные инфильтраты, патология придаточных пазух и внесосудистые эозинофильные инфильтраты в биоптатах). В отличие от ГПА ринит не является деструктивным, и перфорация носовой перегородки при ЭГПА не происходит.
При обзорной РОГК или КТВР обнаруживаются мигрирующие, преимущественно периферические затенения от симптома «матового стекла» до плотных инфильтратов. Описаны также бронхоэктазы и утолщение стенок бронхов. При появлении плеврального выпота необходимо исключить СН на фоне кардиопатии.
При лабораторных исследованиях на момент постановки диагноза выявляют эозинофилию со значениями от 5000 до 20 000/мм3. Эти показатели часто коррелируют с активностью васкулита. Эозинофилия в БАЛ также крайне выражена (>60%). Эозинофилия в др. органах отражает активность процесса и не являются специфической для ЭГПА.
При синдроме ЭГПА могут обнаруживаться ANCA. Перинуклеарные ANCA против миелопероксидазы являются специфическим признаком ЭГПА и выявляются примерно у 40% пациентов; отсутствие миелопероксидазных антинейтрофильных цитоплазматических антител не исключает диагноз. У пациентов с эозинофильной пневмонией, лихорадкой и поражением сердца обнаружение миелопероксидазных антинейтрофильных цитоплазматических антител менее вероятно. В то же время миелопероксидазные антинейтрофильные цитоплазматические антитела диагностически значимы у пациентов с периферической нейропатией, поражением почечных клубочков и кожной пурпурой (см. табл. 12).
При оценке ФВД на фоне приема бронходилататоров и ИГКС сохраняются обструктивные нарушения. Легочная обструкция у большинства пациентов разрешается при применении внутрь ГКС, но часто легкая степень обструкции остается.
Системные пероральные ГКС составляют основу терапии ЭГПА. Стартовая доза ГКС равна 1 мг/кг в сутки в течение 4 нед. Продолжительность терапии обычно 12 мес и дольше с постепенным снижением дозировки в течение этого времени. При ЭГПА, резистентном к ГКС, назначают циклофосфамид, интерферон альфа, циклоспорин, в/в Ig и плазмаферез. Использование АТл к IL-5 (меполизумаб) является перспективным методом, позволяющим избежать назначения ГКС.
ж) Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) — это сложная смешанная иммунологическая реакция гиперчувствительности в легких и бронхах, вызванная сенсибилизацией к грибам вида Aspergillus (обычно Aspergillus fumigatus). Это заболевание почти всегда развивается у пациентов с БА и у 15% пациентов с муковисцидозом. Инфицирующая доза Aspergillus не коррелирует с тяжестью заболевания.
Клиническая картина заболевания (табл. 13) очень похожа на клиническую картину трудноконтролируемой БА. Для заболевания характерны периоды острой бронхообструкции с образованием слизистых пробок в бронхах, повышение общего уровня АТл IgE, повышение уровня специфических IgE и IgG АТл к Aspergillus, «+» кожные пробы на виды Aspergillus, преципитирующие АТл к видам Aspergillus, а также проксимальные бронхоэктазы. Др. клинические проявления включают одышку, кашель, удушье, эозинофилию периферической крови, а также эозинофильную инфильтрацию паренхимы легких. Применение системных кортикостероидов может снизить уровень общих IgE АТл, затруднить первичную диагностику заболевания.
Ухудшение течения муковисцидоза без видимой причины часто происходит при присоединении АБЛА. Симптомы, предвещающие такое ухудшение, включают усиливающийся кашель, бронхообструкцию, потерю толерантности к физической нагрузке, ухудшение легочной функции или усиление выделения мокроты. Повышение уровня общего IgE и IgE к Aspergillus, преципитирующих АТл к A. fumigatus и/или появление новых изменений на РОГК, которые не удается устранить с помощью АБ, указывают на возможность АБЛА.
При обследовании ребенка с симптомами БА врач должен дифференцировать БА и АБЛА. Если есть подозрение на АБЛА, необходимо провести кожную пробу на наличие IgE-специфических АТл к A. fumigatus. Если кожная проба «-», можно провести в/к пробу, хотя обычно она не используется из-за низкой специфичности. «-» результаты обеих проб на A. fumigatus практически исключают диагноз АБЛА. Распространенность АБЛА у пациентов с БА с положительной кожной пробой на A. fumigatus колеблется от 2 до 32%.
При муковисцидозе АБЛА редко развивается у детей в возрасте до 6 лет. Когда общий уровень IgE АТл у пациентов с муковисцидозом превышает 500 МЕ/мл (1200 нг/мл), необходима высокая клиническая настороженность в отношении АБЛА.
К типичным гистологическим признакам БА при АБЛА присоединяется обтурация бронхов слизистыми пробками, признаки эозинофильной пневмонии и бронхоцентрические гранулемы. В заполненном слизью бронхиальном дереве часто обнаруживаются септированные гифы грибов. Однако при этом уникальном заболевании не происходит инвазии грибов в слизистую оболочку. Аспергиллы можно высеять из мокроты более чем у 60% пациентов с АБЛА. Интересно, что гифы не всегда видны под микроскопом.
Стадия заболевания (табл. 14) отражает отдельные фазы развития АБЛА, хотя заболевание необязательно прогрессирует последовательно от I к V стадии. Определение стадии АБЛА важно для лечения. При многих гиперчувствительных заболеваниях, когда АТл IgE вносят свой вклад в патогенез (напр., при БА), общий уровень IgE часто используется для скрининга атопического состояния. Динамика уровня IgE во время обострений, ремиссии и рецидива АБЛА помогает определить активность заболевания и может прогнозировать развитие рецидива.
Во время I стадии заболевания уровень АТл IgE часто очень высокий. Во время ремиссии (II стадия) уровень IgE может снижаться на 35% и более. Рецидив активности способен привести к заметному увеличению общего IgE с удвоением исходного уровня, зарегистрированного во время ремиссии.
На фоне терапии ГКС уровни IgE измеряют ежемесячно или раз в 2 мес, чтобы определить возможность снижения дозы. Поскольку обострения АБЛА протекают бессимптомно примерно в 25% случаев, регулярное измерение IgE в сочетании с РОГК помогает клиницисту определять тактику лечения.
1. Рентгенография. На РОГК видны инфильтраты, особенно в верхних долях, и классические бронхоэктазы (рис. 3). При КТВР обнаруживаются центральные бронхоэктазы в центральных областях легкого (рис. 4). КТВР может выявить характерные признаки АБЛА у пациента с «+» кожной пробой и отсутствием изменений на РОГК.
Рисунок 3. Транзиторные затенения (белые стрелки) и ателектаз доли (черная стрелка) у пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом.
Рисунок 4. Центральные бронхоэктазы у пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (стрелки) (А). Центральные бронхоэктазы в верхних долях (стрелки) (В).
2. Лечение. Основой терапии АБЛА являются системные ГКС с дополнительным назначением противогрибковых ЛП и анти-IgE — АТл (омализумаб). Обострения на I и III стадиях лечат в течение 14 дней с назначением 0,5-1 мг/кг ГКС с последующим приемом через день и постепенным снижением дозы в течение 3 или 6 мес. Стадия II ремиссии и стадия V, на которой развился фиброз, не требуют терапии ГКС. Стадией IV обозначают состояние, при котором отмена ГКС невозможна и требуется постоянная терапия.
Противогрибковая терапия во время обострений с назначением 16-недельного курса итраконазола улучшает течение заболевания, способствует снижению уровня сывороточного IgE на 25%, что позволяет уменьшить дозировку ГКС наполовину. Предполагаемые механизмы действия итраконазола, вероятно, заключаются в снижении АГн-нагрузки, вызывающей иммунный ответ, или в возможном повышении концентрации ГКС в сыворотке крови за счет замедления их метаболизма. Последний механизм м.б. верен для преднизолона, который метилируется в печени, но не для метилпреднизолона, который не требует метилирования.
Рекомендуемая дозировка итраконазола для взрослых составляет 200 мг 3 р/сут в течение первых 3 дней, а затем 200 мг 2 р/сут до 16 нед. Детям итраконазол назначают однократно в дозе 5 мг/кг в сутки. Если правильно рассчитанная доза превышает 200 мг, то общую дозу следует делить на два приема. Необходимо измерять уровни итраконазола в сыворотке крови, чтобы убедиться в достаточном поступлении ЛП из капсульной формы. Жидкая форма легче всасывается и позволяет достичь значительно более высоких сывороточных уровней.
Использование ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов может снизить степень всасывания из-за снижения кислотности желудочного сока. Вориконазол используется как альтернативный противогрибковый ЛП, но правильная дозировка его не определена для АБЛА. Типичный режим дозирования для детей (7 мг/кг в сутки) может вызвать гепатотоксичность, поэтому необходимо контролировать функцию печени.
Исследования показали, что назначение омализумаба при АБЛА пациентам с муковисцидозом и без него, значительно снижало частоту обострений АБЛА и применения ГКС. ЛП назначали п/к в дозе 300-375 мг каждые 2 нед.
з) Гиперэозинофильный синдром (ГЭС). ГЭС — это описательное название группы заболеваний, которые характеризуются стойким избыточным образованием эозинофилов, сопровождающимся эозинофильной инфильтрацией во многих органах с повреждением органов-мишеней в результате высвобождения медиаторов. Термин «ГЭС» следует использовать только при эозинофилии с поражением органов-мишеней эозинофильными медиаторами. Открытие основных генетических, биохимических или неопластических причин ГЭС привело к делению заболевания на первичный, вторичный и идиопатический ГЭС (табл. 15). Отдельные синдромы, такие как ЭГПА, также характеризуются эозинофилией, но вклад эозинофилов в повреждение органов изучен не полностью.
Некоторые варианты ГЭС имеют генетические мутации в рецепторе тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста-a (PDGFRA); болеют почти исключительно мужчины. В остальном ГЭС, по-видимому, одинаково часто встречается среди мужчин и женщин.
Гиперэозинофилия определяется как абсолютное количество эозинофилов в крови более 1,5х109 в двух отдельных анализах, выполненных с интервалом, по крайней мере, 1 мес. Ткани считаются патологическими, если более 20% ядросодержащих клеток в костном мозге имеют эозинофильное происхождение, а также эозинофилия или гранулярные белки определяются в тканях при биопсии. Эти заболевания можно подразделить на первичные (неопластические), вторичные (реактивные) и идиопатические (рис. 5).
Рисунок 5. Модифицированная классификация гиперэозинофильного синдрома. Изменения по сравнению с предыдущей классификацией отмечены красным. Пунктирными стрелками обозначены формы гиперэозинофильного синдрома у некоторых пациентов с заболеванием, вызванным Т-клетками. Классификация миелопролиферативных форм была упрощена, и пациентов с гиперэозинофильным синдромом и продуцирующими эозинофильный гемопоэтин Т-клетками в отсутствие клона Т-клеток относят к группе лимфоцитарных форм гиперэозинофильного синдрома. СЧШ — синдром Черджа-Штросса; ВЗК — воспалительное заболевание кишечника.
Клинические проявления ГЭС включают поражение сердца (5%), ЖКТ (14%), кожи (37%) и легких (25-63%). У многих пациентов ГЭС осложняется тромбозом и/или неврологическими нарушениями. Самыми частыми неврологическими осложнениями ГЭС являются: периферическая нейропатия, энцефалопатия, тромбоз поперечного синуса или эмболия церебральной артерии. Точный механизм клинических проявлений неясен, особенно при тромбозе крупных артерий, таких как бедренная артерия.
Наиболее часто при поражении легких отмечают кашель и одышку. Многие пациенты страдают обструктивным заболеванием легких. Регулярно обнаруживаются признаки легочного фиброза и тромбоэмболии легочной артерии. Поскольку при биопсии выявляются эозинофильные инфильтраты, как и при др. легочных эозинофильных заболеваниях, именно совокупность поражения др. органов или тромбоэмболия должна вызвать подозрение на ГЭС.
Лабораторные исследования должны включать измерение уровня ферментов печени, показателей функции почек, активности КФК и тропонина. С помощью ЭКГ и ЭхоКГ можно оценить степень поражения сердца. При диагностике миелопролиферативного и Т-лимфоцитарного ГЭС можно определить некоторые уникальные биомаркеры. Уровень витамина В12 и триптазы в сыворотке крови м.б. увеличен при миелопролиферативном заболевании, сопровождающемся мастоцитозом. Эти два биомаркера чаще всего повышаются при мутации в генах FIP1L1/PDGFRA (рецептор тромбоцитарного фактора роста-α).
При поражениях легких при ГЭС следует оценить ФВД, включая спирометрию и определение легочных объемов. У пациентов с ТЭЛА может значительно возрастать вентиляция «мертвого пространства». Также полезно проводить пульсоксиметрию.
РОГК и КТ имеют высокую диагностическую ценность. Проведение спиральной КТ ГК необходимо при подозрении на ТЭЛА. При исследовании, выполненном у пациентов с ГЭС, в половине случаев были обнаружены инфильтраты по типу «матового стекла», ТЭЛА, лимфаденопатия средостения и/или плевральный выпот.
Лечение ГЭС зависит от варианта заболевания (миелопролиферативные, лимфоцитарные формы, неопределенные, связанные с системными заболеваниями, такими как ЭГПА, или семейные). В редких случаях наблюдается выраженная эозинофилия, когда общее количество эозинофилов превышает 100 000 кл./мкл, сопровождающаяся симптомами сосудистой недостаточности. Преднизолон в дозе 15 мг/кг позволяет быстро уменьшить количество эозинофилов. При нестабильном состоянии пациента, чтобы предотвратить прогрессирование симптомов, следует назначить ГКС. Др. неотложные методы лечения, направленные на уменьшение количества эозинофилов, включают винкристин, иматиниб («Иматиниба мезилат») или даже лейкаферез.
У пациентов без мутации в гене FIP1L1/PDGFRA терапию начинают с ГКС в дозе 1 мг/кг. Пациенты с мутацией в гене FIP1L1/PDGFRA резистентны к ГКС, и лечение следует начинать с ингибитора тирозинкиназы иматиниба. Поскольку генетический тест часто недоступен, косвенными маркерами наличия мутации будут уровни витамина В12 >2000 пг/мл или уровни триптазы в сыворотке крови >11,5 нг/мл. Целью терапии при ГЭС является уменьшение и поддержание количества эозинофилов <1,5х109 при минимальной дозе преднизолона, что позволяет уменьшить или избежать развития побочных эффектов ГКС.
Для уменьшения дозы ГКС используют комбинированную терапию с иматинибом, что позволяет избежать развития нежелательных явлений гормонов. Следует соблюдать осторожность при сопутствующих заболеваниях сердца, т.к. иматиниб может вызвать развитие недостаточности ЛЖ.
Дополнительные или альтернативные вспомогательные методы лечения, которые включают гидроксимочевину, интерферон альфа, терапию моноклональными АТл против IL-5 и моноклональными АТл против CD52, продемонстрировали хороший клинический эффект. Неэффективность перечисленных ЛП может сигнализировать о необходимости трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
