Язвенная болезнь (ЯБ) является результатом воспаления, развитие которого обусловлено дисбалансом цитопротекторных и цитотоксических факторов в желудке и ДПК. Она проявляется явлениями гастрита разл. выраженности или формированием видимого язвенного дефекта. ЯБ — заболевание с мультифакторным патогенезом, однако в общем механизм ее развития сводится к воздействию соляной кислоты и пепсин-содержащего желудочного содержимого на слизистую оболочку желудка и ДПК и неспособностью защитных механизмов слизистой оболочки нивелировать это воздействие.
При ФЭГДС возможно визуализировать патологические изменения слизистой оболочки желудка и ДПК, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гистологическими изменениями. Характерной чертой пептических язв являются глубокие поражения слизистой оболочки желудка или ДПК, с нарушением целостности ее мышечной пластинки. Язвы желудка чаще всего локализуются на малой кривизне, а язвы ДПК в 90% случаев — в луковице. Частота ЯБ среди детей считается низкой, несмотря на отсутствие крупных популяционных педиатрических исследований на эту тему. По неофициальным данным крупных детских стационаров, частота встречаемости ЯБ желудка или ДПК у детей составляет ок. 5-7 случаев на 2500 госпитализаций в год.
В целом язвы у детей можно разделить на первичные пептические язвы, чаще всего имеющие хроническое течение и локализующиеся в ДПК, и вторичные, обычно локализующиеся в желудке и протекающие более остро (табл. 1). Большинство первичных пептических язв ассоциируются с инфекцией Helicobacter pylori, но 20% язв ДПК у детей являются идиопатическими. Вторичные пептические язвы могут возникать в результате стресса, вызванного сепсисом, шоком, в/черепными повреждениями (язва Кушинга) или в результате тяжелой ожоговой травмы (язва Керлинга). Частой причиной вторичных язв является прием ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») или НПВС.
К редким причинам развития вторичных язв относят гиперсекреторные состояния, напр. синдром Золлингера-Эллисона, синдром короткой кишки и системный мастоцитоз.
а) Патогенез:
1. Секреция соляной кислоты. К 3-4 годам показатели секреции желудочного сока у ребенка приближаются к таковым у взрослых. Соляная кислота, первоначально секретируемая париетальными кл. желудка, имеет pH ок. 0,8, тогда как pH желудочного содержимого составляет 1-2. Чрезмерная секреция кислоты вызывается большой массой париетальных кл., гиперсекрецией антральных G-клеток и повышенным тонусом блуждающего нерва. Эти факторы приводят к избыточной и продолжительной секреции кислоты в ответ на прием пищи и в ночные часы. К стимуляторам желудочной секреции соляной кислоты относят ацетилхолин, выделяемый блуждающим нервом, гистамин, выделяемый энтерохромаффинными кл. и гастрин, высвобождаемый G-клетками антрального отдела желудка. Медиаторами, снижающими секрецию желудочного сока и повышающими выработку защитного муцина, являются Pg.
2. Защитные факторы слизистой оболочки. Слизистую оболочку ЖКТ покрывает сплошной слой слизистого геля, служащего барьером для диффузии ионов водорода и др. хим. в-в. Продукция и секреция слизи стимулируются PgE2. Расположенный под слоем слизи эпителий образует второй защитный барьер, характеристики которого определяются биологией эпителиальных кл. и их плотными контактами. Др. важной функцией эпителиальных кл. является секреция хемокинов, которые препятствуют проникновению микроорганизмов. Процесс секреции бикарбоната в слой слизистого геля, регулируемый Pg, имеет важное значение в нейтрализации ионов водорода. При повреждении слизистой оболочки быстро начинается активная пролиферация и миграция кл. слизистой оболочки, завершающаяся заживлением места повреждения. Процессы репарации активируют эпителиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-α, инсулиноподобный фактор роста, гастрин и бомбезин.
б) Клинические проявления. Клиника ЯБ может отличаться в зависимости от возраста пациента. Рвота с кровью или мелена отмечаются почти у половины пациентов с ЯБ. Дети школьного возраста и подростки, как и взрослые, часто жалуются на боль в эпигастрии и тошноту. Диспепсия, боль в эпигастрии и чувство переполнения желудка также чаще наблюдаются у детей старшего возраста. Среди младенцев и детей младшего возраста наиболее распространенными являются жалобы на трудности кормления, рвоту, приступы плача, рвоту с кровью или мелену. В неонатальном периоде первым проявлением заболевания может оказаться перфорация желудка.
Классический симптом ЯБ — боль в эпигастрии, которая уменьшается после приема пищи, отмечается у меньшинства детей. Многие дети жалуются на боль в животе, которую им трудно локализовать, в таком случае они указывают на околопупочную область. У подавляющего большинства пациентов боль или дискомфорт в околопупочной или эпигастральной области обусловлена не ЯБ, а функциональным расстройством ЖКТ, напр. СРК или неязвенной (функциональной) диспепсией. В редких случаях у пациентов с пептической язвой наблюдается острая боль в животе вследствие перфорации или клиника панкреатита вследствие пенетрирующей язвы задней стенки. Иногда в ходе исследования прямой кишки можно обнаружить ярко-красную кровь, что м.б. обусловлено ускоренным пассажем кишечного содержимого вследствие массивного кровотечения. Рвота м.б. признаком обструкции выходного отдела желудка.
Чаще всего боль описывается как тупая или ноющая, а не острая или жгучая, как у взрослых. Она может длиться от минут до часов и протекать с частыми обострениями и ремиссиями, продолжающимися от недель до месяцев. Ночные пробуждения из-за боли чаще встречаются у детей старшего возраста. Типичные язвенные боли, быстро купирующиеся после приема антацидов, встречаются у <33% детей.
В редких случаях у пациентов с острой или хронической кровопотерей пенетрация язвы в БП или соседние органы может вызвать развитие явлений шока, анемии, перитонита или панкреатита. При выраженном воспалении и отеке может возникнуть острая или хроническая обструкция выходного отдела желудка. У ребенка, получающего нормальное питание по возрасту, ЖДА может указывать на наличие ЯБ. К др. желудочным причинам развития ЖДА относятся: аутоиммунный гастрит, гиперплазия слизистой желудка и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (мутации KCNQ1).
в) Диагностика. ФЭГДС является методом выбора при постановке диагноза ЯБ. Опытным детским гастроэнтерологом* она м.б. безопасно произведена в любом возрасте. При эндоскопии возможна прямая визуализация пищевода, желудка и ДПК, с выявлением специфических поражений. В процессе исследования должны быть взяты биоптаты из пищевода, желудка и ДПК для гистологического исследования, а также для скрининга на наличие инфекции Helicobacter pylori. В ходе эндоскопии можно остановить кровотечение с помощью клипирования, инъекционного гемостаза и термокоагуляции.
P.S. * В США эндоскопические исследования детям делают детские гастроэнтерологи. В РФ эндоскопические исследования выполняют врачи-эндоскописты.
г) Первичные язвы:
1. Гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori. Н. pylori является одной из самых распространенных бактериальных инфекций. Н. pylori — гр/о-палочка S-образной формы, продуцирующая уреазу, каталазу и оксидазу, которые могут играть роль в патогенезе ЯБ. До сих пор остается неясным механизм инфицирования и передачи Н. pylori, хотя наиболее вероятным путем передачи представляется фекально-оральный либо орально-оральный. У инфицированных пациентов разл. штаммы Н. pylori м.б. культивированы из образцов кала или рвотных масс. Также факторами риска, влияющими на распространение инфекции, являются низкий социально-экономический статус в период детства или наличие инфицированных членов семьи.
У всех детей, инфицированных Н. pylori, развивается хронический активный** гастрит, который часто протекает бессимптомно.
Инфекция Н. pylori у детей может проявляться болями в животе или рвотой, реже рефрактерной ЖДА или задержкой роста. Н. pylori также может, хотя и редко, ассоциироваться с первичной иммунной тромбоцитопенией. Хроническое носительство Н. pylori может значительно повысить риск развития у ребенка язвы ДПК, рака желудка, напр. аденокарциномы, а также MALT-лимфомы. Относительный риск развития рака желудка у взрослых, инфицированных Н. pylori, в 2,3-8,7 раза выше, чем среди неинфицированных. Н. pylori классифицируется ВОЗ как канцероген I группы.
P.S. ** Активный хронический гастрит характеризуется наличием мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрации. У детей, инфицированных Н. pylori, хронический гастрит м.б. неактивным, т.е. нейтрофилы могут отсутствовать. При наличии язвы, ассоциированной с Н. pylori, хронический гастрит всегда активный.
К возможным внежелудочным проявлениям инфекции Н. pylori могут относиться: анемия, ИТП, низкий рост и синдром внезапной смерти младенцев. В одном из опубликованных исследований инфицирование Н. pylori коррелировало со случаями синдрома внезапной смерти младенцев, но нет никаких доказательств того, что именно Н. pylori имеет значение в патогенезе этого синдрома.
Диагноз инфекции H. pylori устанавливается гистологически путем обнаружения микроорганизма в биоптатах (рис. 1). Согласно последнему консенсусу, в клинической практике с целью диагностики Н. pylori не рекомендуется использовать методы определения АТл (IgG, IgA) к Н. pylori в сыворотке, цельной крови, моче и слюне. Уреазный дыхательный тест на основе изотопа 13С и тесты для обнаружения АГн Н. pylori в кале — надежные неинвазивные методы диагностики Н. pylori — инфекции у пациентов, которым не требуется проведение эндоскопического обследования. Пациентам следует прекратить терапию ИПП за 2 нед до тестирования, поскольку в случае продолжения их приема возможен л/о-результат теста. В то же время детям с наличием симптомов и подозрением на инфекцию Н. pylori рекомендуется выполнить эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ для оценки и подтверждения заболевания, ассоциированного с Н. pylori.
Рисунок 1. Helicobacter pylori на слизистой оболочке желудка, окраска по Гимзе (большое увеличение)
Результаты ФЭГДС детей с инфекцией Н. pylori варьируют от макроскопической нормы до обнаружения признаков неспецифического гастрита с утолщением складок желудка, нодулярности (рис. 2) или язвы. Поскольку у многих детей с первичным гастритом, вызванным Н. pylori, слизистая оболочка антрального отдела желудка при эндоскопии внешне выглядит нормальной, биопсию желудка из тела и антрального отдела следует брать всегда, независимо от эндоскопической картины. Даже если Н. pylori будет обнаружена у детей без симптомов, следует предложить проведение эрадикационной терапии (табл. 2 и 3). Успешная эрадикация Н. pylori позволяет излечить ЯБ с очень низким риском рецидива. Далее всем пациентам в обязательном порядке требуется провести контроль результатов лечения через 4-6 нед после прекращения приема АБ и не менее чем через 2 нед после прекращения приема ИПП.
Рисунок 2. Эндоскопическое изображение лимфонодулярной гиперплазии в антральном отделе желудка
Результат эрадикации можно проконтролировать с помощью 13С-уреазного дыхательного теста (13C-UBT) или теста на наличие антигенов Н. pylori в кале.
В случае неудачной эрадикации пациент должен получить терапию второй линии (рис. 3). Из-за часто встречающейся резистентности Н. pylori к кларитромицину, в тех случаях, когда популяционный уровень резистентности к кларитромицину >15%, либо в тех случаях, когда этот уровень неизвестен, рекомендуется применение альтернативных схем лечения.
Рисунок 3. Резервные схемы терапии после неудачной эрадикации Н. pylori
2. Идиопатические язвы. Примерно 15-20% всех язв у детей, никогда ранее не принимавших НПВС, являются Н. pylori - "-". Патогенез идиопатических язв остается неясным. У таких больных нет лимфонодулярной гиперплазии в антральном отделе желудка или гистологических признаков гастрита. При идиопатических язвах предпочтительным и эффективным методом лечения является монотерапия антисекреторным ЛП. Могут использоваться как ИПП, так и Н2-гистаминоблокаторы. В случае идиопатических язв после прекращения антисекреторной терапии отмечается высокий риск рецидива. Поэтому такие дети требуют тщательного наблюдения с немедленным возобновлением антисекреторной терапии при повторном появлении симптомов. Также важно учитывать возможность наличия у ребенка редких, но все же встречающихся заболеваний, напр. болезни Крона, ЦМВ-инфекции и синдрома Золлингера-Эллисона.
д) Вторичные язвы:
1. Ацетилсалициловая кислота («Аспирин») и прочие нестероидные противовоспалительные средства. Прием НПВС вызывает повреждение слизистой оболочки за счет прямого повреждения слизистой, ингибирования ЦОГ и, как следствие, подавление образования Pg. Pg повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам, следовательно, снижение выработки Pg увеличивает риск ее повреждения. Тяжелая эрозивная гастропатия, вызываемая НПВС, в конечном итоге может привести к развитию язвенного кровотечения или перфорации. Такие язвы чаще локализуются в желудке, нежели в ДПК, обычно в антральном отделе. Использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 также может привести к образованию язв в ЖКТ.
2. Стрессовые язвы. Стрессовые язвы обычно возникают в течение 24 ч после начала тяжелого заболевания, при котором развиваются явления физиол. стресса. Во многих случаях отмечается кровотечение из эрозий желудка, а не из язв. У 25% детей в тяжелом состоянии, находящихся в ОРИТ, имеются макроскопические признаки желудочного кровотечения. У недоношенных и доношенных детей в ОРИТ для новорожденных также могут развиваться повреждения слизистой оболочки желудка, кровотечение из верхних отделов ЖКТ или перфорации язв. Несмотря на то что не существует стандартных профилактических мер, направленных на профилактику стрессовых язв у детей, в педиатрических ОРИТ, с целью снижения частоты развития эрозий или язв желудка, часто используются ЛП, подавляющие выработку соляной кислоты.
е) Лечение. Лечение острого кровотечения включает в себя динамический мониторинг показателей пульса, АД и Ht с целью обеспечения стабильности гемодинамики и предотвращения развития гиповолемии и анемии. В процессе реанимации пациентов с выраженным снижением в/сосудистого объема м.б. использован изотонический раствор натрия хлорида. Затем, при наличии клинически выраженной анемии, м.б. проведено переливание эритроцитарной массы. Для этого должна быть определена группа крови пациента и проведена проба на ее совместимость с донорскими компонентами. Для проведения трансфузии крови или введения жидкости должен быть установлен катетер большого диаметра. Необходимо установить назогастральный зонд с целью подтверждения прекращения кровотечения. Тяжелая анемия может возникнуть после восполнения жидкости вследствие разведения либо продолжающейся кровопотери (которая также может обусловить развитие шока).
У взрослых соблюдение порога переливания (<7 г/дл Hb по сравнению с 9 г/дл ранее) привело к повышению выживаемости и снижению количества повторных кровотечений. К счастью, в большинстве случаев острые кровотечения из язв желудка прекращаются самостоятельно.
Пациентам с подозрением на язвенное кровотечение следует назначить ИПП в высоких дозах в/в с целью снижения риска повторного кровотечения. Некоторые ЛПУ используют октреотид, снижающий висцеральный кровоток и выработку соляной кислоты. Другие, в свою очередь, для улучшения визуализации при эндоскопии применяют прокинетики.
Примечание. В РФ введение октреотида при язвенном кровотечении не показано*.
P.S. * КР РФ «Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки» (дети), 2021 и КР Европейского общества гастроинтестинальных эндоскопистов (2021) Gralnek I.M., Stanley A.J., Morris A.J. et al. Endoscopic diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage (NVUGIH): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2021. Endoscopy. 2021 Mar; 53(3):300-332. doi: 10.1055/a-1369-5274. Epub 2021 Feb 10. PMID: 33567467.
После того как гемодинамика пациента стабилизируется, показано проведение эндоскопического исследования в течение 24 ч с целью выявления источника и остановки кровотечения. Для достижения гемостаза используются механические методы (клипирование), инъекционная терапия [эпинефрин («Адреналин») в разведении 1:10 000] и термическое воздействие (термический зонд). Целями терапии является заживление язвенного дефекта и устранение его первопричины. Др. важные задачи — облегчение симптомов и предотвращение осложнений. ЛП первой линии для лечения гастрита и ЯБ у детей являются ИПП и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (см. табл. 3). При заживлении язв ИПП обладают большей эффективностью. Также при наличии повреждений слизистой оболочки в качестве дополнительной терапии могут использоваться цитопротекторы. Для лечения язв, ассоциированных с H. pylori, необходимо применять АБ в комбинации с ИПП (см. табл. 2 и рис. 3).
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин*, фамотидин**, низатидин***) конкурентно ингибируют связывание гистамина с Н2-рецепторами париетальных клеток желудка. ИПП дозозависимым образом блокируют Н+/К+-АТФазу (протонный насос) париетальных кл. желудка, тем самым снижая базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. На территории США доступны семь ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол, декслансопразол и омепразол/натрия гидрокарбанат («Натрия бикарбонат»)****.
P.S. * Действие разрешения на применение ранитидина в РФ отменено. Письмо Росздравнадозра.
P.S. ** Фамотидин в РФ может применяться с 18 лет. Назначение фамотидина off label возможно по решению врачебной комиссии.
P.S. *** Низатидин не зарегистрирован в РФ. P.S. **** В РФ в детской практике с возрастными ограничениями разрешены эзомепразол, омепразол, лансопразол, рабепразол (см. инструкции). Назначения этих ЛП off label возможно по решению врачебной комиссии. За исключением двух последних, все они одобрены для применения у детей и подростков. Они хорошо переносятся, отмечаются лишь незначительные побочные эффекты, такие как диарея (1-4%), головная боль (1-3%) и тошнота (1%). Если рассматривать вопрос об их терапевтической эффективности, то научные данные свидетельствуют о том, что все ЛП из группы ИПП при использовании в стандартных дозировках обладают сопоставимой эффективностью при лечении ЯБ и превосходят антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Наибольший эффект отмечен при приеме ИПП перед едой. Пантопразол и эзомепразол — ИПП, которые на территории США доступны в виде ЛП для в/в-введения*.
P.S. * В РФ для в/в-введения доступны омепразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол.
В случае острого кровотечения из верхних отделов ЖКТ ИПП следует применять именно в/в. В/в-введение ИПП 2 р/сут так же эффективно, как и непрерывная инфузия, и на сегодняшний день рекомендуется начинать с в/в-введения ИПП, переходя в дальнейшем (после оценки риска повторного кровотечения во время эндоскопии) на их пероральный прием.
Длительная терапия ИПП может привести к гипомагниемии и риску удлинения интервала QT, дефициту витамина В12 и железа, избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. Также существует множество противоречивых результатов исследований, согласно которым возможно повышение риска развития внебольничных пневмоний, ИВЛ-ассоциированных пневмоний и инфекции, вызываемой Clostridium difficile*.
P.S. * Согласно действующей номенклатуре (2016) правильное название: Clostridioides difficile. Lawson Р.А., Citron D.M., Tyrrell K.L. et al. Reclassification of Clostridium difficile as Clostridioides difficile (Hall and O’Toole 1935) Prevot 1938. Anaerobe 2016;40:95-9.
4. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. В педиатрии для лечения инфекции Н. pylori используются АБ и соли висмута в сочетании с ИПП (см. табл. 2). При использовании двойной или тройной терапии в течение 4-6 нед уровень эрадикации у детей составляет от 68 до 92%. Доля излеченных язв составляет от 91 до 100%. При тройной эрадикационной терапии отмечается более высокий процент излечения, чем при применении двойной схемы терапии.
Единый оптимальный режим эрадикации Н. pylori у детей до сих пор не установлен, но рекомендованной тройной схемой терапии с хорошей переносимостью остается применение ИПП в комбинации с кларитромицином, амоксициллином или метронидазолом в течение 2 нед (см. табл. 2). Хотя дети <5 лет могут заразиться повторно, наиболее частыми причинами неэффективности терапии являются плохое соблюдение режима лечения и антибиотикорезистентность. Н. pylori стали более устойчивыми к кларитромицину и метронидазолу из-за широкого использования этих АБ при др. инфекциях. В случае резистентной Н. pylori-инфекции приемлемыми вариантами являются последовательная терапия или резервные схемы с разл. АБ (см. рис. 3).
Последовательная схема терапии представляет собой 10-дневный курс, состоящий из комбинации ИПП и амоксициллина (оба применяются 2 р/сут), вводимых в течение первых 5 дней, с последующей тройной терапией, состоящей из ИПП, кларитромицина и метронидазола в течение следующих 5 дней. Левофлоксацин, рифабутин или фуразолидон можно применять в комбинации с амоксициллином и ЛП висмута в качестве резервной терапии в зависимости от возраста пациента. Информация об уровне популяционной резистентности Н. pylori к кларитромицину или метронидазолу может существенно помочь в составлении первой линии терапии или резервных схем. В тех ситуациях, когда о резистентности микроорганизма ничего не известно, ее наличие следует подразумевать по умолчанию.
5. Хирургическое лечение. С момента открытия Н. pylori и появления современных методов медикаментозной терапии хирургическое лечение ЯБ требуется чрезвычайно редко. Показаниями к оперативному лечению остаются неконтролируемые кровотечения, перфорация и обструкция. Также с момента появления антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов и ИПП, начала выявления и лечения Н. pylori количество операций по поводу кровотечений и перфораций резко снизилось.
ж) Синдром Золлингера-Эллисона. Синдром Золлингера-Эллисона — редкий синдром, характеризующийся тяжелыми рефрактерными к лечению язвенными поражениями слизистой желудка и ДПК, вызванным желудочной гиперсекрецией, которая, в свою очередь, обусловлена автономной секрецией гастрина нейроэндокринной опухолью (гастриномой). Клиника синдрома аналогична ЯБ, с присоединением диареи. Диагноз следует заподозрить при наличии рецидивирующих, множественных или атипично расположенных язв. Больше 98% пациентов имеют повышенный уровень гастрина натощак. Синдром Золлингера-Эллисона часто встречается у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, редко — с нейрофиброматозом и туберозным склерозом.
В лечении ключевую роль играет незамедлительное и эффективное устранение гиперсекреции соляной кислоты. ИПП являются ЛП выбора из-за их длительного действия и высокой эффективности. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов также эффективны, но их требуется применять в более высоких дозах, чем при ЯБ.
