а) Этиология и эпидемиология. Целиакия — иммуноопосредованное системное заболевание, вызываемое глютеном пшеницы и родственными проламинами ржи и ячменя у генетически восприимчивых людей. Целиакия характеризуется наличием вариабельной комбинации глютен-зависимых клинических проявлений, специфических АТл, гаплотипов человеческого лейкоцитарного АГн (HLA)-DQ2 или DQ8 и энтеропатии. Специфические для целиакии АТл включают аутоАТл против TG-2, в том числе АТл к эндомизию (ЕМА), и АТл против дезаминированных форм глиадиновых пептидов.
Целиакия — распространенное заболевание, частота которого, по данным гистологических исследований, составляет ~1%. Считается, что целиакия редко встречается в Центральной Африке и Восточной Азии. Хотя целиакия развивается у генетически восприимчивых людей, факторы окружающей среды могут влиять как на риск развития заболевания, так и на сроки его манифестирования. Ни грудное вскармливание во время введения глютена, ни любые др. аспекты грудного вскармливания не снижают риск развития целиакии. Раннее введение глютена связано с более ранним развитием аутоиммунных процессов (образование АТл) и целиакии, но более позднее введение глютена не влияет на кумулятивную встречаемость заболевания.
Рекомендуется вводить глютен в рацион ребенка в любое время в возрасте от 4 до 12 мес. Существует предположение, что роль триггеров играют инфекционные агенты, поскольку было показано, что частые ротавирусные инфекции связаны с повышенным риском развития целиакии. Вполне вероятно, что контакт с глиадином в то время, когда слизистая кишечника воспалена и более проницаема, приводит к активизации презентации АГн и может увеличить риск развития целиакии, по крайней мере у некоторых людей. Способ родоразрешения, социально-экономический статус, сезон рождения и употребление наркотиков также связывали с риском развития целиакии, но данные противоречивы.
б) Генетика и патогенез. О генетической предрасположенности свидетельствует семейная агрегация и конкордантность у монозиготных близнецов, которая приближается к 100%. Самая сильная ассоциация связана с HLA-DQ2,5 (одна или две копии кодируются DQA 1*05 [для a-цепи) и DQB 1*02 (для (3-цепи)]. Было обнаружено, что такой вариант молекулы DQ присутствует у >90% пациентов с целиакией. Высоко гомологичная молекула DQ2.2 дает гораздо более низкий риск, в то время как пациенты с DQ2-негативной целиакией почти всегда являются HLA-DQ8-позитивными (DQAl*0301/DQBl*0302).
В проспективных исследованиях был доказан эффект дозы генов и предложена молекулярная гипотеза такого явления, основанная на влиянии количества и качества молекул HLA-DQ2 на презентацию пептида глютена Т-клеткам. Локус HLA является наиболее значимым и доминантным геном, ассоциированным с целиакией; однако были обнаружены и другие локусы, которые, вносят свой вклад в развитие целиакии. Большинство из них были связаны с др. аутоиммунными заболеваниями, такими как СД-1. Интересно, что очень немногие полиморфизмы, связанные с целиакией, находятся в кодирующих областях, т.к. они часто находятся в сайтах связывания факторов транскрипции, а затем влияют на экспрессию генов.
Целиакия — опосредованное Т-клетками хроническое воспалительное заболевание с аутоиммунным компонентом. Активации адаптивного иммунного ответа предшествуют нарушение переваривания глиадина ферментами в просвете кишечника, изменение проницаемости кишечника и активация механизмов врожденного иммунитета. Иммунодоминантные эпитопы глиадина обладают высокой устойчивостью к полостному и пристеночному пищеварению. Неполная деградация способствует иммуностимулирующему и токсическому эффекту этих аминокислотных последовательностей. Некоторые пептиды глиадина (p31-43) активируют врожденный иммунитет, в частности индуцируют синтез IL-15.
Последний, как IFN 1-го типа, может изменить толерогенные свойства дендритных клеток, приводя к активации Т-клеток собственной пластинки слизистой другими пептидами, после их представления в комплексе с молекулами HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Глиадин-специфичные Т-клеточные реакции усиливаются действием TG2: фермент превращает определенные остатки глутамина в глутаминовую кислоту, что приводит к более высокому сродству этих глиадиновых пептидов к HLA-DQ2 или HLA-DQ8. В структуре цитокинов, продуцируемых после активации глиадина, преобладает IFN-γ (сдвиг в пользу Т-хелперов 1-го типа); также повышается уровень IL-21.
При последующей активации Т-клеток происходит сложное ремоделирование слизистой оболочки, включающее повышение уровня экспрессии металлопротеиназ и факторов роста, что приводит к атрофии слизистой оболочки. При целиакии происходит нарушение функционирования интраэпителиальных* лимфоцитов.
P.S. * Российские патологи чаще используют термин «межэпителиальные» лимфоциты, но здесь используется общепринятый за рубежом термин «интраэпителиальные» лимфоциты.
IL-15 участвует в экспрессии рецепторов натуральных киллеров CD94 и NKG2D, а также экспрессии стрессовых молекул эпителием, усиливая т.о. цитотоксичность, клеточный апоптоз и атрофию ворсин. Наиболее очевидным проявлением аутоиммунитета является наличие сывороточных АТл к TG2. Однако механизмы, приводящие к аутоиммунным реакциям, как и их патогенетическое значение, в значительной степени неизвестны. Так называемая потенциальная целиакия, при которой АТл к TG2 м.б. обнаружены in situ без каких-либо гистологических изменений, демонстрирует тот факт, что выработка АТл не обязательно приводит к повреждению эпителия кишечника.
Депозиты IgA на внеклеточной TG2 были обнаружены не только в кишечнике, но и в печени, ЛУ и мышцах. Это свидетельствует о том, что TG2, присутствующая в др. органах, доступна для аутоАТл кишечного происхождения, превращая целиакию в системное заболевание.
в) Клиническая картина и сопутствующие расстройства. Клинические проявления целиакии значительно варьируют. Кишечные симптомы чаще встречаются у детей, у которых болезнь диагностирована в течение первых 2 лет жизни. В большинстве случаев наблюдаются низкие темпы физического развития, хроническая диарея, рвота, вздутие живота, атрофия мышц, анорексия и раздражительность (рис. 1).
Рисунок 1. Целиакия. Кривая роста демонстрирует начальный нормальный темп роста от 0 до 9 мес с последующим развитием плохого аппетита, периодической рвотой и диареей после введения в рацион глютена (одиночная стрелка). После биопсии, подтвердившей диагноз, и начала лечения безглютеновой диетой (двойная стрелка) рост улучшается
Иногда возникают запоры и инвагинация. В соответствии с результатами серологического скрининга, по мере смещения возраста начала заболевания к более позднему детскому возрасту все чаще выявляются внекишечные проявления целиакии с поражением почти всех органов в отсутствие гастроэнтерологических симптомов (табл. 4). Одним из наиболее распространенных внекишечных проявлений целиакии является ЖДА, которая обычно не отвечает на терапию железом. Может развиваться и остеопороз, но, в отличие от взрослых, он может быть вылечен безглютеновой диетой с восстановлением нормальных денситометрических показателей.
Др. внекишечные проявления включают низкорослость, задержку полового созревания, артрит и артралгии, эпилепсию с двусторонними кальцификатами в затылочных областях, периферические невропатии, изолированное повышение трансаминаз, гипоплазию зубной эмали и афтозный стоматит. Механизмы, ответственные за тяжесть и разнообразие клинических проявлений, остаются неясными. Изучаются механизмы формирования дефицита питательных в-в и аномальных иммунных реакций. Скрытая целиакия выявляется главным образом у бессимптомных родственников первой степени родства и людей, страдающих заболеваниями, ассоциированными с целиакией (табл. 5). При скрытой/латентной целиакии с помощью гистологического исследования выявляют тяжелое повреждение слизистой оболочки, соответствующее целиакии.
Потенциальная целиакия представляет собой состояние, при котором пациенты имеют положительные специфичные для целиакии АТл в отсутствие подтвержденных морфологических нарушений (табл. 6).
Некоторые заболевания (многие из которых имеют аутоиммунную природу) встречаются у пациентов с целиакией чаще, чем в популяции. Среди них СД-1, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, синдром Шегрена, РА, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит и первичный билиарный холангит. Такие ассоциации объясняются перекрестным влиянием идентичных гаплотипов HLA, но нельзя исключить и прямую роль глютена в стимулировании аутоиммунитета. Связь между целиакией и др. аутоиммунными заболеваниями плохо изучена. Безглютеновая диета не влияет на течение этих заболеваний. Др. сопутствующие заболевания включают селективный дефицит IgA и синдромы Дауна, Тернера и Уильямса.
г) Диагноз. Диагностика целиакии основывается на сочетании клинической картины, данных серологического и гистологического исследований и HLA-статуса. Первоначальный подход к симптоматическим пациентам заключается в тестировании на АТл к TG2 (IgA) и общего IgA в сыворотке крови (для исключения дефицита IgA). Если АТл (IgA) против TG2 «-», а общий IgA в сыворотке крови в пределах возрастной нормы, то целиакия как причина симптомов маловероятна. Если тест на АТл к TG2 «+», пациенты должны быть направлены к детскому гастроэнтерологу для дальнейшего диагностического обследования, которое зависит от уровня АТл в сыворотке крови.
Уровень АТл к TG2 снижается, если пациент находится на безглютеновой диете. У пациентов с селективным дефицитом IgA рекомендуется тестирование на IgG к TG2.
Пациентам с повышенным уровнем АТл к TG2, титр которых превышает верхнюю границу нормы меньше чем в 10 раз, должна быть назначена эндоскопия верхних отделов ЖКТ с множественной биопсией. Пациентов с повышенным уровнем АТл к TG2, титр которых превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, следует взять кровь для тестирования на HLA и ЕМА. Если у пациента результат на ЕМА «+» и выявляются HLA DQ2 или DQ8, диагноз целиакии подтвержден и назначается пожизненная безглютеновая диета, на фоне которой происходит симптоматическое улучшение и снижение уровня АТл. Поскольку результат HLA-тестирования почти всегда является «+», возможно, что в будущем для постановки диагноза HLA-тестирование будет необязательным.
Если уровень АТл к TG2 (IgA) выше верхней границы нормы >10 раз и тест на АТл к ЕМА «+» — целиакия считается подтвержденной и HLA-тестирование и гистологическое исследование необязательны. P.S. * NICE (National Institute for Health and Care Excellence) — Национальный институт здравоохранения и медицинской помощи США.
В редких случаях при «-» результатах тестов на HLA и/или АТл к ЕМА у ребенка с титром АТл к TG2, превышающим верхние границы нормы >10 раз, диагностическое обследование должно быть расширено и включать повторные лабораторные тесты и биопсию ДПК (рис. 2). У бессимптомных лиц, принадлежащих к группам высокого риска, целиакию всегда следует диагностировать с помощью биопсии ДПК (рис. 3). При проведении эндоскопии необходимо взять не менее четырех биоптатов из нисходящей части ДПК и не менее одного биоптата из луковицы двенадцатиперстной кишки.
Рисунок 2. Алгоритм диагностики целиакии у детей/подростков с симптомами по данным Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. ЕМА — антитела к эндомизию.
Рисунок 3. Алгоритм диагностики целиакии у бессимптомных детей/подростков, принадлежащих к группам риска, согласно Европейскому обществу детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. ЕМА — антитело к эндомизию;TG2 — тканевая трансглутаминаза
Диагноз подтверждается снижением уровня АТл и, предпочтительно, клиническим ответом на безглютеновую диету. Целиакия — не единственная причина атрофии ворсин (табл. 7). Провокация глютеном с последующей биопсией необходима только в отдельных случаях, когда остается диагностическая неопределенность.
д) Лечение. Единственным методом лечения целиакии является пожизненная строгая безглютеновая диета. Для этого необходимо исключить из рациона продукты, содержащие пшеницу, ячмень и рожь (табл. 8 и 9). Несмотря на доказательства того, что овес безопасен для большинства пациентов с целиакией, существует возможность загрязнения овса глютеном во время сбора урожая, помола и транспортировки. Исходя из изложенного целесообразно добавлять овес в безглютеновую диету только тогда, когда последняя строго соблюдается. В этом случае легко идентифицировать возможную реакцию именно на овес.
Существует консенсус в отношении того, что все пациенты с целиакией должны соблюдать безглютеновую диету независимо от наличия или отсутствия симптомов. Однако в то время как относительно легко оценить клиническое улучшение после назначения безглютеновой диеты у пациентов с клиническими симптомами заболевания, это оказывается трудным у лиц с бессимптомным течением. Связанные с несоблюдением диеты риски, в частности остеопения и повышенный риск развития др. аутоиммунных заболеваний, определяют необходимость приверженности безглютеновой диете при бессимптомном течении целиакии. Мало что известно о рисках для здоровья у нелеченных пациентов с потенциальной целиакией.
Некоторые пациенты не отвечают на безглютеновую диету. Рефрактерная, или невосприимчивая к безглютеновой диете, целиакия требует системного подхода для определения правильного диагноза, комплаентности и вариантов терапии (рис. 4).
Рисунок 4. Диагностический алгоритм у пациентов с целиакией, не отвечающей на безглютеновую диету. *Рефрактерная целиакия может быть определена как стойкое сохранение симптомов и признаков, несмотря на исключение из рациона глютена в течение 6-12 мес. Повышенные титры тканевой трансглютаминазы могут сохраняться даже 2-3 года. *Причины атрофии ворсинок тонкой кишки, не связанной с целиакией, включают: аутоиммунную энтеропатию, тропическую спру, избыточный рост бактерий в тонком кишечнике, гипогаммаглобулинемию, комбинированный вариабельный иммунодефицит, коллагеновую спру, эозинофильный гастроэнтерит, болезнь Крона и пептический дуоденит. * Состояния, клинически сходные с целиакией, но при которых отсутствует атрофия ворсинок, включают синдром раздраженного кишечника, пищевую непереносимость, избыточный рост бактерий в тонком кишечнике, эозинофильный гастроэнтерит, болезнь Крона и микроскопический колит.s«+» серологические тесты на целиакию, несмотря на 12 мес лечения безглютеновой диетой, свидетельствуют о возможном употреблении глютена. 'Рефрактерная целиакия определяется как стойкие или рецидивирующие симптомы и признаки мальабсорбции, с атрофией ворсинок тонкой кишки, несмотря на строгую безглютеновую диету в течение >12 мес и при отсутствии др. заболеваний, включая лимфому. Аномальные лимфоциты кишечника могут быть идентифицированы с помощью иммуногистохимического окрашивания интраэпителиальных лимфоцитов или проточной цитометрии, показывающей увеличение числа CD3-позитивных клеток и отсутствие CD8-лимфоцитов, или путем идентификации перестройки гена клонального Т-клеточного рецептора с помощью молекулярного анализа. ЕМА — антитело к эндомизию; DGP (Deamidated Gliadin Peptide) — деамидированный пептид глиадина.
Рекомендации Codex Alimentarius определяют безглютеновый пищевой продукт как продукт питания, содержащий <20 ppm (эквивалент 20 мг глютена в 1 кг продукта). Однако, хотя аналитические методы определения глютена достигли удовлетворительной степени чувствительности, необходима дополнительная информация о суточном количестве глютена, которое может быть переносимо пациентами с целиакией. Имеющиеся сегодня данные позволяют предположить, что порог, по-видимому, должен быть установлен на уровне <50 мг/сут, хотя индивидуальная вариабельность затрудняет определение универсального порога.
Важно, чтобы о необходимых ограничениях питания семью и ребенка информировал опытный диетолог, обладающий специальными знаниями в области консультирования по целиакии. Соблюдение безглютеновой диеты может быть затруднено, особенно у подростков. Рекомендуется проводить наблюдение за детьми с целиакией с регулярными посещениями врача для проведения физикального обследования, оценки симптомов, темпа роста, общего анализа крови, исключения заболеваний ЩЖ и контроля за соблюдением безглютеновой диеты.
Периодические измерения уровня АТл к TG2 для документирования снижения титров АТл могут быть полезны и в качестве косвенного доказательства приверженности к безглютеновой диете, хотя серологические тесты не достаточно чувствительны к небольшим нарушениям диеты. Если комплаенс не определен, следует оценить минеральную плотность костей.
е) Спектр нарушений, связанных с глютеном. Целиакия — не единственное заболевание, связанное с приемом глютена. Симптомы при IgE-опосредованной аллергии на пшеницу обычно проявляются немедленно (крапивница, ангионевротический отек, БА, анафилаксия, вызванная ФН). Диагноз основывается на результатах пищевой провокации, диетическом анамнезе, лабораторном определении уровня специфических IgE, а также на результатах кожных проб.
Нецелиакийная чувствительность к глютену — плохо изученное состояние. Диагноз можно предположить у пациентов, у которых целиакия исключена и нет аллергии на пшеницу, но при этом при приеме пищи, содержащей глютен или пшеницу появляются симптомы со стороны ЖКТ или др. органов. В общей популяции частота самостоятельного исключения из рациона глютена колеблется от 0,5 до 13%. Похожие симптомы часто наблюдаются у пациентов с СРК, и некоторые пациенты с СРК положительно реагируют на безглютеновую диету.
