Фрагильные сайты хромосом - кратко с точки зрения педиатрии
Фрагильные сайты — это участки хромосом, имеющие тенденцию к разделению, разрыву/ослаблению связей при определенных условиях роста. Визуально они представляют собой пробелы в окрашивании при хромосомных исследованиях. По крайней мере, 120 хромосомных локусов, многие из которых являются наследственными, были идентифицированы как уязвимые участки в геноме человека (см. табл. 2).
Клинически значимый, наблюдаемый при синдроме ломкой Х-хромосомы ломкий сайт находится на дистальном длинном плече хромосомы Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы обнаруживается у 3% мужчин с умственной отсталостью. На Х-хромосоме существует еще один уязвимый участок (FRAXE на Xq28), который также вызывает легкую умственную отсталость.
Точки разрыва FRA11B (11q23.3) связаны с синдромом Якобсена (заболевание, вызванное делецией дистального длинного плеча хромосомы 11). Ломкие сайты также могут играть роль в онкогенезе. При синдроме ломкой Х-хромосомы увеличение числа CGG-повторов выключает ген, продуцирующий белок FMRP (англ, аббревиатура от fragile X mental retardation protein), который регулирует трансляцию множества мРНК в специфические белки, тем самым влияя на синаптическую функцию.
Основными клиническими проявлениями синдрома ломкой Х-хромосомы у больных мужского пола являются умственная отсталость, аутистическое поведение, постпубертатный макроорхизм, гиперрастяжимость суставов пальцев и характерные черты лица (табл. 18). К характерным чертам лица, которые становятся более заметными с возрастом, относятся: удлиненное лицо, большие уши и выступающая квадратная челюсть.
Женщины с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют разную степень умственной отсталости и/или неспособность к обучению. Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы возможна с помощью анализа ДНК, который показывает увеличение числа повторов триплетной ДНК внутри гена FMR1 на Х-хромосоме (>200 повторов). Расширение затрагивает область гена, которая содержит переменное количество тринуклеотидных повторов (CGG) (у здоровых людей обычно не >50). Чем длиннее экспансия триплетных повторов, тем значительнее умственная отсталость.
При значительной экспансии у женщин также может проявляться разной степени умственная отсталость. Было обнаружено, что у мужчин — носителей премутации (55-200 повторов) развивается прогрессирующее нейродегенеративное расстройство с началом во взрослом возрасте, известное как синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой. Женщины — носители премутации имеют высокий риск развития преждевременной недостаточности яичников.
Основные принципы терапевтического подхода у лиц с различными нейропсихиатрическими расстройствами, связанными с синдромом ломкой Х-хромосомы, представлены в табл. 19. Ингибиторы рецепторов mGluR (сверхэкспрессируются в ломкой X) находятся на стадии клинических испытаний. В ходе предварительных испытаний миноциклин (снижает ММР-9) проявил способность к краткосрочному улучшению состояния тревожности, настроения и показателей клинической шкалы глобального впечатления.
Видео этиология, патогенез синдрома ломкой Х хромосомы (синдрома Мартина-Белл)
