а) Распространенность. ВПС обнаруживаются у 0,8% живорожденных. Заболеваемость выше при мертворождении (3-4%), самопроизвольных абортах (10-25%) и у недоношенных детей (2% без учета ОАП). Общая заболеваемость не включает ПМК, ОАП недоношенных детей и двустворчатые аортальные клапаны (присутствуют у 1-2% взрослых). ВПС у младенцев характеризуются широким спектром степени тяжести: у 2-3:1000 новорожденных в 1-й год жизни появляются симптомы порока сердца.
Диагноз устанавливают уже к 1-й неделе жизни у 40-50% пациентов с ВПС и к 1-му месяцу — у 50-60%. По мере совершенствования радикальной и паллиативной хирургии количество детей с ВПС, доживающих до взрослого возраста, резко возросло. Несмотря на эти достижения, ВПС остаются ведущей причиной смерти детей с ВПР. В табл. 1 представлена относительная частота самых распространенных ВПС.
Большинство ВПС хорошо переносятся плодом благодаря параллельному характеру фетального кровообращения. Даже самые тяжелые ВПС, такие как синдром гипоплазии левых отделов сердца, обычно хорошо компенсируются за счет кровообращения плода. При синдроме гипоплазии левых отделов сердца весь сердечный выброс в период в/утробного развития будет приходиться на ПЖ через артериальный проток, как в нисходящую, так и в восходящую часть аорты (последняя заполняется ретроградно), поэтому кровоток в органах плода практически не нарушен.
Поскольку плацента обеспечивает газообмен, а более и менее насыщенная кислородом кровь у плода в норме смешивается, доставка кислорода к органам также существенно не нарушается. Только после рождения, когда фетальные пути (артериальный проток и овальное окно) начинают закрываться, гемодинамическое значение анат. аномалии становится очевидным. Заметным исключением является тяжелая клапанная недостаточность, чаще всего трикуспидального клапана.
При этих ВПС, напр. при аномалии Эбштейна (Ebstein anomaly) трикуспидального клапана/тяжелой обструкции выносящего тракта ПЖ параллельное кровообращение плода не может компенсировать объемную нагрузку на правые отделы сердца. Вследствие этого у плода может развиться СН, часто с плевральным и перикардиальным выпотом, и генерализованным асцитом (неиммунная водянка плода).
Самые значительные изменения кровообращения происходят в раннем перинатальном периоде, но в дальнейшем структура кровотока также продолжает трансформироваться, и эти более поздние изменения способны оказывать гемодинамическое влияние на ВПС и частоту их диагностики.
Поскольку легочное сосудистое сопротивление в первые несколько недель жизни падает, шунтирование слева направо через в/сердечные дефекты возрастает, и симптомы становятся более очевидными. Т.о., у пациентов с ДМЖП СН часто впервые диагностируется в возрасте 1-3 мес. Тяжесть разл. ВПС также может резко меняться с ростом; некоторые ДМЖП уменьшаются и даже самопроизвольно закрываются по мере взросления ребенка.
С др. стороны, аортальный стеноз/стеноз клапана ЛА м.б. умеренно выражен в период новорожденности, но усугубляться при отставании роста отверстия клапана от роста ребенка.
Врач всегда должен обращать внимание на сопутствующие ВПР, которые могут отрицательно повлиять на прогноз для пациента (см. табл. 2).
б) Этиология. Причина большинства ВПС до сих пор не известна. Многие случаи ВПС многофакторны и обусловлены сочетанием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, которые еще предстоит определить. Небольшой процент ВПС обусловлен известными хромосомными аномалиями, в частности трисомиями 21, 13, 18 и синдромом Тернера (Turner syndrome): ВПС обнаруживаются у >90% пациентов с трисомией 18, у 50% пациентов с трисомией 21 и у 40% пациентов с синдромом Тернера.
Др. генетические факторы также могут играть роль в формировании ВПС; напр., некоторые типы ДМЖП (надгребневые) чаще встречаются у детей азиатского происхождения. Риск ВПС увеличивается при наличии родственника первой степени родства (родителя/брата/сестры) с таким же заболеванием.
Все больше ВПС оказываются связаны с определенными хромосомными аномалиями, а в некоторых случаях даже идентифицированы определенные дефекты генов. Флуоресцентная гибридизация in situ позволяет клиницистам быстро проводить скрининг предполагаемых случаев после выявления специфической хромосомной аномалии, хотя клинические лабораторные тесты для определения отдельных генных дефектов все еще редки.
Хромосомный микроматричный анализ, в т.ч. матричная сравнительная геномная гибридизация и анализы однонуклеотидных полиморфизмов, позволил выявить ранее неизвестные вариации количества копий (микроделеции/микродупликации)/однонуклеотидные варианты у многих пациентов с ВПС и подозрением на синдромный ВПР. Эти варианты субмикроскопичны и поэтому не видны при стандартном хромосомном анализе. Сравнительная геномная гибридизация во многих случаях заменила обычное кариотипирование при клиническом обследовании новорожденных с ВПС.
Подробно описанной генетической причиной ВПС является делеция большого участка (1,5-3 Мб) хромосомы 22q11.2, известного как критическая область ДиДжорджи (DiGeorge critical region). По крайней мере 30 генов картированы в этой удаленной области; ген ТВХ1 фактора транскрипции, участвующего в раннем развитии выносящего тракта, считается возможной причиной синдрома ДиДжорджи (DiGeorge syndrome). Согласно оценкам, распространенность делеции 22q11.2 составляет 1:4000 живорождений.
Поражения сердца, обусловленные делециями 22q11.2, чаще всего наблюдаются при синдроме ДиДжорджи/при синдроме Шпринцена (велокардиофациальный синдром, Shprintzen (velocardiofacial) syndrome). Для отражения основных компонентов этих синдромов используется аббревиатура CATCH* 22: ВПС, аномалии строения лица, аплазия тимуса, расщелина нёба и гипокальциемия.
К специфическим ВПС относятся конотрункальные дефекты (тетрада Фалло, общий артериальный ствол, двойное отхождение сосудов от ПЖ, субартериальный ДМЖП) и дефекты жаберных дуг (коарктация аорты, перерыв дуги аорты, правая дуга аорты). Иногда одновременно обнаруживаются ВПР ДП, напр. трахеомаляция и бронхомаляция. В отсутствие делеции 22q11.2 у родителей риск рождения ребенка с этим хромосомным нарушением чрезвычайно низок, но, если один из родителей имеет эту делецию, риск составляет 50%.
У >90% пациентов с клиническими признаками синдрома ДиДжорджи выявляется делеция 22q11.2. Также был идентифицирован второй генетический локус на коротком плече хромосомы 10 (10p13p14), делеция которого приводит к формированию сходного, но не идентичного с делецией 22ql 1.2 фенотипа; у пациентов с del(10p) выше частота нейросенсорной тугоухости.
Др. структурные поражения сердца, связанные со специфическими хромосомными аномалиями, включают семейный вторичный ДМПП в сочетании с АВ-блокадой (фактор транскрипции NKX2,5 на хромосоме 5q35), семейный ДМПП без АВ-блокады [фактор транскрипции гена, кодирующего GATA-связывающий белок 4 (GATA4)], синдром Алажиля (Alagille syndrome) (Jaggedl на хромосоме 20p12) и синдром Вильямса (Williams syndrome) (ген эластина на хромосоме 7q11).
Интересно, что у пациентов с ДМЖП и дефектами АВ-перегородки были обнаружены множественные мутации NKX2,5 в клетках, выделенных из пораженных тканей сердца, но не из нормальных тканей сердца/циркулирующих лимфоцитов — это указывает на потенциальную роль соматических мутаций, ведущих к мозаицизму, в патогенезе ВПС. В табл. 2 и 3 перечислены известные генетические причины ВПС.
Наибольший прогресс в определении генетической причины ССЗ достигнут в области генетических кардиомиопатий, в частности ГКМП. Были обнаружены мутации в ~12 генах, и большинство из них кодируют белковые компоненты сердечного саркомера/компоненты толстых филаментов (миозин)/связанные с ними регуляторные субъединицы, хотя все чаще идентифицируются мутации в митохондриальных генах, которые играют более значимую роль у младенцев с ГКМП, чем у детей старшего возраста и взрослых.
Мутации гена тяжелой цепи сердечного β-миозина MYH7 (хромосома 14q1) и гена миозин-связывающего протеина С (хромосома 11q11) наиболее распространены (табл. 4), реже обнаруживаются мутации в генах сердечного тропонина Т и I, α-тропомиозина, регуляторных и незаменимых легких цепей миозина, титина и тяжелой цепи а-миозина. В этих генах были идентифицированы несколько сотен мутаций, и некоторые пациенты (до 15% в одном исследовании) могут иметь мутации в >1 гене. В настоящее время разработаны стандартные клинические лабораторные тесты для большинства этих мутаций, однако не все мутации, вызывающие ГКМП, были идентифицированы, поэтому "-"-тест не позволяет полностью исключить генетическую причину.
Также достигнут прогресс в определении генетической основы ДКМП, которая в 20-50% случаев является семейной. Чаще всего встречается АуД-наследование, и, как и при ГКМП, идентифицированы несколько генов (см. табл. 2). Х-сцепленное наследование составляет 5-10% случаев семейной ДКМП. Мутации в гене дистрофина (хромосома Хр21) являются самым распространенным нарушением в этой группе, вызывая мышечную дистрофию Дюшенна (Duchene muscular dystrophy)/Беккера (Becker muscular dystrophy). Мутации в гене, кодирующем тафазин, вызывают синдром Барта (Barth syndrome) и некоторые случаи изолированного некомпактного миокарда ЛЖ. АуР-наследование характерно для мутации сердечного тропонина I.
Митохондриальные миопатии м.б. вызваны мутациями ферментов цепи переноса электронов, кодируемых ядерной ДНК (при которой наследование будет происходить по менделевским законам)/мутациями ферментов цепи окисления жирных кислот, кодируемых митохондриальной ДНК (которая наследуется исключительно от матери). В табл. 4 приведены самые частые генетические причины кардиомиопатии.
Генетические основы наследственных аритмий, в первую очередь синдромов удлиненного интервала QT, обусловлены мутациями генов, кодирующих субъединицы калиевых и натриевых каналов в сердце (см. табл. 2). Др. наследственные аритмии включают аритмогенную дисплазию ПЖ, семейную ФП, семейную полную АВ-блокаду и синдром Бругада (Brugada syndrome). В табл. 5 представлены самые частые генетические причины аритмий.
Среди всех случаев ВПС 2-4% обусловлены известными факторами окружающей среды/неблагоприят-ными факторами организма матери и тератогенными влияниями, включая СД, фенилкетонурию и СКВ у матери; синдром врожденной краснухи; прием ЛП (литий, этанол, варфарин, талидомид, антиметаболиты, производные витамина А, противосудорожные ЛП) матерью (см. табл. 2). Сопутствующие внекардиальные ВПР, отмеченные при идентифицируемых синдромах, могут выявляться у 25% пациентов с ВПС.
Обнаружены гендерные различия в частоте развития отдельных ВПС. Транспозиция магистральных артерий и обструктивные поражения левых отделов сердца несколько чаще встречаются у мальчиков (65%), тогда как ДМПП, ДМЖП, ОАП и стеноз ЛА более характерны для девочек. Никаких расовых различий в частоте ВПС в целом не отмечено; специфические заболевания, такие как транспозиция магистральных артерий, чаще обнаруживаются у младенцев европеоидной расы.
{2A} У всех пациентов с общим артериальным стволом при подозрении на сопутствующий синдром ДиДжорджи и др. генетические аномалии группы САТСН22 для их подтверждения/исключения рекомендуется проведение исследования клеток крови для определения кариотипа методом дифференциальной окраски хромосом при разл. генетических нарушениях*.
P.S. * КР «Общий артериальный ствол», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Ассоциация детских кардиологов России, 2022 г.
{4С} Рекомендуется у пациентов с диагностированным надклапанным стенозом аорты и подозрением на синдром Вильямса проведение молекулярно-генетического исследования с использованием специального ДНК-микрочипа, который выявляет нарушения при формировании 7-й хромосомы. В результате становится очевидным отсутствие ее участка**.
P.S. ** КР «Врожденный надклапанный стеноз аорты», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, 2021 г.
{2А} У детей с ГКМП проведение каскадного генетического скрининга рекомендуется родственникам первой линии родства пробанда, у которого при генетическом тестировании обнаружена причинная патогенная/ве-роятно патогенная мутация. При проведении генетического скрининга предпочтение отдается исследованиям генома с большим покрытием (полноэкзомное/полноге-номное секвенирование) в связи с большим количеством синдромальных, метаболических форм и форм, связанных с нервно-мышечными заболеваниями. При подозрении на митохондриальную патологию рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования с покрытием митохондриальной ДНК***.
P.S. *** КР «Гипертрофическая кардиомиопатия у детей», Ассоциация детских кардиологов России, 2021 г.
в) Секвенирование генома нового поколения и врожденные пороки сердца. В 2009 г. Национальные институты 30 США запустили PCGC с целью секвенирования генома у 10 000 детей с ВПС и обоих родителей (трио) для выявления новых вариантов генов, вызывающих развитие ВПС. В одном исследовании в >300 трио обнаружено, что мутации de novo в нескольких сотнях генов вносят вклад в 10% случаев тяжелых ВПС. Др. крупное исследование PCGC показало, что частота впервые возникших генных вариантов была в 10 раз выше (20% против 2%) у пациентов с ВПС и дефектами развития НС, чем у пациентов с изолированными ВПС — это говорит о взаимосвязи ВПС с нарушениями развития НС на генетическом уровне.
Идентификация мутации-кандидата de novo далека от доказательства ее роли в возникновении ВПС, которая должна быть проверена на животных моделях/с помощью выявления многочисленных пациентов с аналогичной связью генотипа и фенотипа. Взаимосвязь между определенным вариантом гена и ВПС дополнительно осложняется колоссальной вариабельностью генотипа и фенотипа; одна мутация может привести к большому количеству ВПС, а иногда вовсе не вызывает их.
г) Генетическое консультирование. Родители, у которых есть ребенок с ВПС, нуждаются в консультации относительно вероятности развития ВПС у будущих детей. За исключением синдромов, вызванных мутацией одного гена, большинство ВПС по-прежнему характеризуются многофакторным типом наследования, что должно приводить к низкому риску рецидива. По мере выявления большего числа генетических причин эти риски потребуют постоянного обновления информации. Заболеваемость ВПС в общей популяции составляет 0,8%, увеличиваясь до 2-6% при второй беременности после рождения ребенка с ВПС/при болезни у одного из родителей. Этот риск рецидива значительно зависит от типа ВПС у первого ребенка.
При ВПС у 2 родственников первой степени родства риск для следующего ребенка может достигать 20-30%. Когда у второго ребенка обнаруживается ВПС, он, скорее всего, будет относиться к тому же классу, что и ВПС у родственника первой степени (конотрункальные пороки, обструкция левых/правых отделов сердца, дефекты АВ-перегородки). Степень тяжести может различаться, как и наличие сопутствующих ВПР. Подробный ЭхоКГ-скрининг родственников первой степени родства часто позволяет обнаружить легкие формы ВПС, без клинических проявлений. Частота возникновения двустворчатого аортального клапана в >2 раза выше (5% против 2% в общей популяции) у родственников детей с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (аортальный стеноз, коарктация аорты, синдром гипоплазии левых отделов сердца).
Консультация квалифицированного генетика — самый надежный способ предоставить семье современную информацию о риске рецидива.
ЭхоКГ плода повышает частоту выявления ВПС у пациентов из группы высокого риска. Этот тип УЗИ является более подробным, чем скрининговое акушерское УЗИ, и обычно выполняется и интерпретируется детским кардиологом, специализирующимся на ЭхоКГ плода. Разрешение и точность ЭхоКГ плода очень высоки, но не идеальны; родителей следует проинформировать о том, что нормальные результаты ЭхоКГ плода не гарантируют полное отсутствие ВПС. ВПС могут прогрессировать во время беременности; умеренный аортальный стеноз с ЛЖ нормального размера на 18-й неделе беременности может трансформироваться в атрезию аорты с гипоплазией ЛЖ к 34-й неделе из-за снижения кровотока через предсердия, желудочек и аорту во второй половине беременности.
Это стало причиной для проведения клинических исследований такого интервенционного лечения, как баллонная аортальная вальвулопластика плода, для профилактики синдрома гипоплазии левых отделов сердца.
Основным фактором, определяющим, сможет ли женщина с неоперированным/оперированным ВПС выносить беременность, является состояние ССС матери. При легкой степени ВПС/после успешной пластики более сложного ВПС вероятно нормальное течение беременности и родов. Однако у женщин с паллиативным вмешательством по поводу ВПС/с нарушением сердечной функции повышенная гемодинамическая нагрузка, обусловленная беременностью, может привести к значительному увеличению риска, как для матери, так и для плода, и такие беременности должен вести акушер/перинатолог, специализирующийся на группах высокого риска, совместно с кардиологом, имеющим опыт лечения взрослых с ВПС.
Видео эмбриогенез (развитие) сердца и его аномалии
