P.S. Разногласий с федеральными клиническими рекомендациями Российской Федерации нет (КР. Дефицит a-1-антитрипсина у взрослых. МЗ РФ).
Гомозиготный вариант дефицита α1-антитрипсина в детском возрасте редко вызывает заболевание легких, в то же время является важной причиной раннего развития тяжелой панацинарной эмфиземы легких в возрасте 30-40 лет. У детей основная форма дефицита α1-антитрипсина — поражение печени. Дефицит -антитрипсина связан с панникулитом и васкулитом у взрослых.
а) Патогенез. Генотип, определяющий уровень α1-антитрипсина, наследуется как серия кодоминантных аллелей в хромосомном сегменте 14q31-32.3. Дефицит АуР встречается у 1:1600-2500 человек, но он часто остается недиагностированным. Самый высокий риск дефицита α1-антитрипсина наблюдается у лиц европеоидной расы, латиноамериканцев, людей негроидной расы, реже у мексиканцев и практически нулевой — для азиатов.
Во всем мире насчитывается 116 000 000 носителей дефектного гена и 1 100 000 пациентов с тяжелым дефицитом α1-антитрипсина. Нормальный белок при фенотипе PiM α1-антитрипсина секретируется печенью в кровоток со скоростью 34 мг/кг в сутки; он также продуцируется эпителиальными клетками легких и моноцитами. Мутантный белок не синтезируется или неправильно сформирован (фенотип PiZZ* и др.); он может полимеризоваться в эндоплазматическом ретикулуме или разрушаться со снижением уровня в сыворотке крови.
Ранняя эмфизема у взрослых, связанная с дефицитом α1-антитрипсина, чаще всего встречается при фенотипе PiZZ (мутация в гене SERPINA1), Р100, несколько реже это заболевание встречается у обладателей аллелей Z и S, а также нулевых аллелей данного локуса.
P.S. * PiZZ — гомозиготный вариант дефицитного аллеля, с ним ассоциированы тяжелые клинические проявления недостаточности α1-антитрипсина не только со стороны легких, но и со стороны печени ввиду накопления патологического белка в гепатоцитах.
Сывороточные антипротеазы и особенно α1-антитрипсин помогают инактивировать протеолитические ферменты, которые высвобождаются из погибших бактерий или лейкоцитов в легких. Дефицит этих антипротеаз приводит к накоплению протеолитических ферментов в легких, а следовательно — к разрушению легочной ткани с последующим развитием эмфиземы.
Полимеризованный мутантный белок в легких также может оказывать провоспалительное действие, усиливать окислительный стресс. Определение концентрации протеаз (эластазы) в лейкоцитах человека может быть важным фактором при оценке тяжести клинического поражения легких при дефиците α1-антитрипсина.
б) Клинические проявления. У большинства пациентов с дефектом PiZZ поражение легких в детском возрасте отсутствует. В некоторых случаях описано раннее начало хронических легочных симптомов, включая одышку, бронхообструкцию и кашель, с подтверждением панацинарной эмфиземы при биопсии легких; вероятно, что эти изменения связаны с инфекцией, которая вызвала воспаление с последующим ранним началом заболевания. Курение ↑ риск эмфиземы у пациентов с мутантными типами Pi.
Скрининг новорожденных для выявления детей с фенотипом PiZZ не влияет на привычку родителей курить, но он ↓ показатели курения среди подростков в этой популяции.
При объективном осмотре детей патологических изменений, как правило, не обнаруживают. У детей с дефицитом α1-антитрипсина очень редко наблюдается задержка роста, деформация ГК и пальцев по типу барабанных палочек, коробочный звук при перкуссии, крепитация при активной инфекции. Тяжелая эмфизема может привести к низкому стоянию диафрагмы, что облегчает пальпацию печени и селезенки.
(Слева) На аксиальной КТВР у мужчины 53 лет с недостаточностью α-1 антитрипсина и панлобулярной эмфиземой определяется диффузное повышение пневматизации легких с обеднением сосудистого легочного рисунка. Обратите внимание на тяжи в субплевральных отделах нижних долей.
(Справа) На корональной КТВР у этого же пациента определяется повышение пневматизации преимущественно базальных отделов легких. Визуализируются множественные субплевральные тяжи. Обратите внимание, что легочная паренхима из в средних и верхних отделах выглядит неизмененной.
в) Лабораторные показатели. При иммунологическом анализе сыворотки крови можно определить уровень α1-антитрипсина: нормальный уровень α1-антитрипсина в сыворотке составляет 80-220 мг/дл. Электрофорез белков сыворотки крови позволяет определить фенотип, а ПЦР — генотип заболевания, также возможно провести полное генетическое секвенирование. У немногочисленных пациентов с дебютом заболевания в подростковом возрасте на РОГК обнаруживается гиперинфляция легких с низким стоянием купола диафрагмы.
КТ ГК выявляет преимущественное перерастяжение нижних отделов легких с редкими бронхоэктазами; КТ-денситометрия может быть важным диагностическим методом мониторирования изменений при поражении легких. Функция внешнего дыхания у детей обычно в норме, но возможны признаки обструкции и ↑ объемов легких, особенно у курящих подростков.
г) Лечение. Терапия дефицита α1-антитрипсина заключается в заместительной терапии ферментом, полученным из человеческой плазмы. Уровень 80 мг/дл позволяет защитить пациента от развития эмфиземы. Этот целевой уровень для заместительной терапии обычно достигается при начальных дозах 60 мг/кг в/в еженедельно и приводит к появлению в результате трансфузии антипротеаз в легочной лаважной жидкости.
FDA одобрило использование очищенного человеческого фермента, полученного из донорской крови, для лечения пациентов с мутациями ZZ и «ноль-ноль». Заместительная терапия показана пациентам с обструктивным заболеванием легких средней степени тяжести (объем форсированного выдоха за 1 с — 30-65% от нормы) или пациентам с легким заболеванием, у которых наблюдается быстрое ухудшение функции легких. Заместительная терапия не показана людям с поражением легких при фенотипе PiMZ*, т.к. их заболевание не связано с дефицитом фермента.
Рекомбинантные источники α1-антитрипсина в настоящее время находятся в стадии разработки. Рекомбинантные ЛП α1-антитрипсина при в/в введении быстро выводятся из кровотока, поэтому они используются в ингаляционной терапии. Ингаляционная терапия дефицита α1-антитрипсина продолжает активно изучаться. В терминальной стадии заболевания выполняется трансплантация легких. Разрабатываются многочисленные стратегии генной терапии заболевания.
P.S. * PiSZ — гетерозигота с дефицитными аллелями. Есть высокий риск развития легочной патологии, особенно при курении или регулярных контактах с дымом и пылью.
д) Поддерживающая терапия. Стандартная поддерживающая терапия при хроническом заболевании легких включает интенсивное лечение легочной инфекции, использование пневмококковой и противогриппозной вакцины у всех пациентов, назначение бронходилататоров. Всем больным из-за серьезных рисков рекомендуется отказ от курения. Аналогичная терапевтическая тактика проводится и при бессимптомном носительстве мутантного гена при фенотипе PiZZ или Pi00. Люди с фенотипом PiMZ не нуждаются в специфическом лечении, т.к. риск развития заболевания легких у них невысок.
Тем не менее клиническое значение типа PiSZ* окончательно неясно, поэтому неспецифическое лечение представляется целесообразным. Все люди с низким уровнем сывороточной антипротеазы должны быть проинформированы о том, что на развитие эмфиземы влияют неблагоприятные факторы окружающей среды и что особенный вред наносит табакокурение. Хотя раннее выявление пациентов с мутациями генов может помочь предотвратить развитие обструктивного заболевания легких, программы скрининга населения рассматриваются, но в настоящее время приостановлены.
P.S. * PiSZ — гетерозигота с дефицитными аллелями. Есть высокий риск развития легочной патологии, особенно при курении или регулярных контактах с дымом и пылью.
