Врожденная иммунная система — самая ранняя линия защиты организма у позвоночных. Ее компоненты — функциональный физический барьер кожи и поверхностей слизистых оболочек, система комплемента, нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки и продуцируемые ими цитокины. Активация врожденного иммунитета критически зависит от группы рецепторов, распознающих патоген (PRR; англ. Pattern recognition receptors), которые в течение нескольких минут реагируют на инфекции организма или повреждение тканей.
Все эти рецепторы кодируются зародышевой линией и поэтому могут экспрессироваться во всех клетках, где служат в качестве критических мониторов наличия патоген-ассоциированных молекулярных структур.
а) Дефекты рецепторов интерферона-Г1 и 2, рецептора интерлейкина-12 В1 и IL-12P40. Среди наиболее изученных дефектов врожденного иммунитета существуют дефекты, связанные с восприимчивостью к нетуберкулезным микобактериям. Они ассоциированы с патологиями оси передачи сигналов интерферон-y-IL-12.
1. Патогенез. IL-12 — цитокин, секретируемый макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками в ответ на микобактериальные и др. инфекции. Затем IL-12 связывается с рецепторами на NK- и Т-клетках, чтобы стимулировать секрецию интерферона-γ. Интерферона-γ необходим для активации фагоцитарной ФНО-α и разрушения фагоцитированного микроба. Интерферон-γ активирует фагоциты путем связывания интерферона-γ-рецептора 1 (IFN-γRl), находящегося в гомодимеризованной форме, связанной с янус-ассоциированной киназой-1 (Jak1), которая рекрутирует и связывает рецептор-2 интерферона-у (IFN-γR2), связаный с янус-ассоциированной киназой-2 (Jak2).
Затем трансфосфорилирование Jakl и Jak2 приводит к фосфорилированию IFN-γR1 и последующей стыковке сигнального преобразователя и активатора транскрипции 1 (STAT1). Далее фосфорилированный STAT1 гомодимеризуется и перемещается в ядро клетки, чтобы вызвать транскрипцию гена. Дефицит любого из этих компонентов существенно влияет на активацию фагоцитов.
2. Клинические проявления. Дефицит IFN-yR1 приводит к нарушению связывания и передачи сигналов интерферона-γ, неспособности образовывать зрелые гранулемы и указывает на риск восприимчивости к различным видам микобактерий и сальмонелл. Существует как АуР-, так и АуД-формы этого дефекта. АуР-дефекты подразделяются на частичные и полные. Полные АуР-дефекты характеризуются ранним началом, диссеминированным микобактериозом, у некоторых пациентов обнаруживались нетифозные сальмонеллы или листерия (Listeria monocytogenes). Лечение должно быть специфичным для существующей инфекции с непрерывным использованием нескольких противомикробных препаратов.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток использовалась после того, как микобактериальное заболевание находилось под контролем, но требовало кондиционирования, чтобы обеспечить миелоидное приживление, необходимое для коррекции основного заболевания. При частичном АуР-дефекте IFN-γRl продолжает ассоциироваться с диссеминированным микобактериозом или сальмонеллезом, но хорошо отвечает на симптоматическое лечение инфекций и терапию интерфероном-γ для индукции более высоких уровней интерферона-γ в сыворотке. АуД-форма — частичный дефект передачи сигналов интерферона-у, проявляется инфекциями, вызванными микобактериями остеомиелита.
Также описаны случаи сальмонеллеза и гистоплазмоза. Подобно частичному АуР-дефекту, эта форма поддается лечению противомикробными препаратами и дополнительными инъекциями интерферона-γ. Дефект IFN-γR2 АуР-типа может быть частичным и полным. Полная форма представляет фенокопию для завершения IFN-γR1, характеризующуюся ранним проявлением, тяжелыми и диссеминированными микобактериальными инфекциями. Лечение состоит в непрерывной комбинированной противоинфекционной терапии и возможной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Частичный дефект IFN-yR2 также проявляется легким, но потенциально диссеминированным микобактериозом или сальмонеллезом, поддающимся лечению АБ, которые можно остановить после устранения инфекции.
Дефицит компонентов рецептора IL-12 (IL-12R) также наследуется по АуР-типу; дефекты в цепи IL-12p40 и общего IL-12/IL-23Rβ1 приводят к нарушениям секреции интерферона-у, что проявляется предрасположенностью к микобактериозам и сальмонеллезу. Обе формы дефекта IL-12R характеризуются относительно легким течением болезни с сохранением некоторой способности образовывать гранулематозные поражения в ответ на микобактериальные инфекции. Эти дефекты поддаются лечению противомикробными препаратами и введением дополнительного интерферона-у. Частичные дефекты STAT1, унаследованные по АуД-типу, ассоциируются с восприимчивостью к микобактериям, а полные АуР-дефекты в STAT1 ассоциируются с восприимчивостью к микобактериям и с нарушениями реакций на интерфероны α и β, что приводит к развитию фульминантных герпесвирусных инфекций.
Др. дефекты, ответственные за нарушение секреции интерферона-γ, приводящей к повышенной восприимчивости к микобактериям, включают наследственные АуР-мутации в гене ISG-15, связанные с церебральными кальцификациями микобактериальной природы, и мутации в RORyC, обуславливающие нехватку IL-17-продуцирующих Т-клеток и отсутствие секреции интерферона-у. Мутации в гене RORyC ассоциируются с повышенным риском кандидоза и микобактериоза. Мутации Tyk2, унаследованные АуР-способом, связаны с чувствительностью к в/клеточным бактериям, грибам и вирусам. Наследственные АуД-мутации в регуляторном факторе интерферона-8 (IRF8) также связаны с дефицитом IL-12 экспрессируемого CD1-DC, что приводит к повышенному риску рецидивирующей микобактериальной инфекции, которую лечат с помощью АБТ.
б) Дефицит интерлейкин-1R-ассоциированной киназы 4 и фактора миелоидной дифференциации 88. Среди группы рецепторов, распознающих патоген у людей (PRR), лучше всего описаны толл-подобные рецепторы (TLR), их нехватка почти всегда ассоциирована с восприимчивостью к инфекции.
1. Патогенез. Ряд находящихся на поверхности клетки рецепторов включает TLR 1, 2 и 6, ответственные за связывание с липопротеинами и играющие важную роль в защите от бактерий и грибков. TLR4 ответственны за связывание с липополисахаридами и играют важную роль в защите от гр/о-бактерий, F-белка РСВ. TLR5 связывает флагеллин, обнаруженный во многих бактериальных организмах. Остальные TLR (3, 7, 8 и 9) экспрессируются в/клеточно, реагируют на нуклеиновые кислоты и инициируют ответ организма-хозяина на вирусную инфекцию. Будучи связанными со своими патоген-ассоциированными молекулярными структурами, TLRs активируют в/клеточный сигнальный каскад, который использует ген миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) и ассоциированную с IL-1R киназу 4 (IRAK4).
TLR4 также передает сигнал с помощью адаптера, содержащего домен Toll/IL-1R и индуцирующего интерферон-В (TRIF). MyD88 и TRIF могут приводить к активации пути ядерного фактора (NF-кВ) через комплекс IKK, чтобы индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов. Комплекс IKK состоит из IKKα и IKKβ, а также IKKγ (существенный модулятор NF-кВ, или NEMO).
2. Клинические проявления. Дефицит IRAK4 и MYD88 имеет идентичные характерные особенности и сопряжен с глубокими инфекциями: пневмония, менингит или сепсис, вызванный инкапсулированными организмами в раннем возрасте. Основные микроорганизмы, выделенные от пациентов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Это один из немногих типов иммунодефицита, при котором часто наблюдаются клостридиальные инфекции. У большинства пациентов риск заражения повышается в подростковом возрасте. Терапевтические мероприятия обращены на разъяснение родителям и врачам опасного для жизни характера инфекций с необходимостью своевременного посева и эмпирического использования АБ. У этих пациентов отмечена притупленная фебрильная реакция, а клинические признаки инфекции могут быть незаметны.
Среди первых описанных нарушений передачи сигналов TLR были Х-сцепленные мутации в NEMO, которые вызывают широкий спектр клинических симптомов. Наиболее показателен слабый воспалительный ответ. NEMO относят к категории комбинированного иммунодефицита из-за его влияния на врожденный и на адаптивный иммунный ответ. У пациентов с тяжелым поражением отмечены диссеминированные инфекции микобактериальной природы, тяжелые инфекции, вызванные инкапсулированными микроорганизмами, такими как S. pneumoniae или др. оппортунистические инфекции. Помимо инфекционного фенотипа, для этих пациентов характерны конические или штыревидные зубы, гипогидроз и гипотрихоз в результате ангидротической эктодермальной дисплазии.
Методы лечения: замещение иммуноглобулинов, АБ-профилактика (триметоприм + сульфаметоксазол), азитромицин или пенициллин ВК. Оценить необходимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (для полной коррекции основного иммунодефицита необходимо приживление миелоидной линии).
в) Дефицит естественных киллеров. NK-клетки — основные лимфоциты врожденной иммунной системы. NK-клетки распознают инфицированные вирусом и злокачественные клетки, опосредуя их элиминацию. Лица с отсутствием или функциональной недостаточностью NK-клеток встречаются редко, и обычно имеют восприимчивость к герпесвирусам (включая вирус ветряной оспы, ВПГ, ЦМГ и ВЭБ), а также к папилломавирусам. С этими изолированными аномалиями в NK-клетках связан ряд дефектов генов. АуР-мутации гена CD16 описаны в 3 отдельных семьях и изменили первый иммуноглобулино-подобный домен рецептора активации NK-клеток. У пациентов с этими мутациями обнаруживаются функционально дефектные NK-клетки, проявляющие клиническую чувствительность к герпесвирусам. Дефицит NK-клеток при АуД-наследовании встречается у лиц с мутациями фактора транскрипции GATA2.
У этих пациентов также обнаруживается цитопения и очень низкое количество моноцитов. Они чрезвычайно восприимчивы к ВПЧ и микобактериям, причем последние предположительно являются результатом моноцитарного дефекта. Они подвержены риску альвеолярного протеиноза, миелодисплазии и лейкемии. АуР-мутации в гене МСМ4 идентифицированы в когорте пациентов с задержкой роста и восприимчивостью к герпесвирусам. С терапевтической точки зрения пациенты должны получать противовирусную профилактику, и в некоторых случаях успешна трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
г) Нарушения врожденной реакции на вирусную инфекцию. Дефекты сигнальных путей JAK-STAT и TLR вовлечены в патологический процесс у пациентов с повышенной восприимчивостью к тяжелым вирусным инфекциям. АуД-дефекты в STAT1 вызывают полное отсутствие ответа на интерфероны а, и у, влияя на функцию Т- и NK-клеток, моноцитов, что приводит к диссеминированным микобактериальным инфекциям, тяжелым герпесвирусным инфекциям, включая рецидивирующий энцефалит ЦМВ, и лимфопролиферативное заболевание, вызванное ВЭБ. Этим пациентам рекомендуется пожизненная АБТ для защиты от микобактерий и противовирусная терапия герпесвирусов, а также трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Дефекты STAT2, унаследованные по АуР-типу, приводят к плохому ответу Т- и NK-клеток на интерферон α и β. Это способствует повышенной чувствительности к вирусам, в частности к развитию диссеминированного вакцинного штамма кори с вовлечением ЦНС, несмотря на развитие нормальных титров вакцины. Фактор ответа на интерферон-7 (IRF7; англ. interferon response factor 7) важен для индукции интерферона α и β через MyD88-зависимые и независимые пути передачи сигналов TLR. АуР-дефекты в IRF7 связаны с тяжелым РДС с инфекцией гриппа А у пациента с нормальным ответом на вакцину и популяциями Т- и В-клеток.
Энцефалит, вызванный ВПГ-1, связан с группой дефектов передачи сигналов TLR, которые приводят к снижению продукции интерферонов α, β и γ, вызывая нарушение иммунитета к ВПГ-1, но не к др. вирусным инфекциям. Первым описан дефицит UNC93B1 — белка, участвующего в транспортировке TLR 7 и 9 и наследуемого АуР-способом. Впоследствии описаны дефекты TLR3 и TRIF, а также др. сигнальных молекул пути TLR: ФНО, рецептор-ассоциированный фактор 3 (TRAF3) и связывающая киназа 1 (ТВК1), приводящие к снижению продукции интерферонов α, β и γ, и связанный с ним риск спорадического энцефалита ВПГ-1. Симптомы контролировались с помощью профилактики ацикловиром.
г) Нарушения врожденной реакции на грибковую инфекцию. Хотя хронический кожно-слизистый кандидоз встречается у пациентов с комбинированным иммунодефицитом, Т-клеточными заболеваниями и гипер-IgE синдромами, существуют также врожденные генетический дефекты, вызывающие это заболевание. К наиболее распространенным относятся АуД-мутации, связанные с приобретением функции STAT1, когда усиленный ответ на интерфероны α, β и γ приводит к снижению дифференцировки Th17.
Помимо хронического кожно-слизистого кандидоза у этих пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным, грибковым, герпесвирусным инфекциям, аутоиммунные нарушения и энтеропатия. Пациентам с хроническим кожно-слизистым кандидозом назначают противогрибковые препараты, АБ и профилактику ацикловиром; один из вариантов лечения — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Существуют сведения, что мутации в IL-17RA и IL-17F увеличивают риск возникновения хронического кожно-слизистого кандидоза; дефицит IL-17RA и IL-17F также ассоциируется с фолликулитом, вызванным золотистым стафилококком, из-за подавления экспрессии β-дефенсина в эпителиальных клетках. Лечение включает профилактику флуконазолом и комбинацию (триметоприм + сульфаметоксазол).
TRAF3-взаимодействующий белок 2 (TRAF3IP2) взаимодействует с IL-17RA при связывании IL-17. АуР-мутации в TRAF3IP2 описаны у пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом, блефаритом, фолликулитом и макроглоссией. Хронический кожно-слизистый кандидоз также наблюдается у 25% пациентов с мутациями в генах IL-12RB1 и IL12p40. Инвазивные грибковые инфекции, включая инвазивные дерматофитные инфекции и абсцессы мозга, вызванные Candida sp., наблюдались одновременно с хроническим кожно-слизистым кандидозом у пациентов с наследственными АуР-мутациями в гене CARD9. CARD9 приводит к NF-кВ-индуцированной экспрессии цитокинов в ответ на грибковые АгН, которые связываются с рецепторами лектина С-типа: Dectin 1, Dectin 2 и MINCLE.
Как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, так и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор успешно использованы для борьбы с рефрактерными поражениями ГМ. После у пациентов следует поддерживать профилактику флуконазолом.
