1. Возрастное и риск-специфичное применение антибиотиков у детей
2. Антибиотики, обычно используемые в педиатрической практике
3. Список литературы и применяемых сокращений

Антибактериальная терапия (АБТ) младенцев и детей сопряжена с множеством проблем. Серьезной проблемой является нехватка данных относительно фармакокинетики и оптимальных дозировок у детей; как следствие, педиатрические рекомендации часто экстраполируются из исследований взрослых. Вторая проблема заключается в том, что врачу необходимо учитывать важные различия между педиатрическими возрастными группами в отношении патогенных видов, наиболее часто вызывающих бактериальные инфекции. Следует учитывать соответствующие возрасту дозировку и токсичность АБ, принимая во внимание статус развития и физиологию младенцев и детей. Наконец, практика того, как педиатр использует АБ у детей, особенно младенцев, имеет некоторые важные отличия от того, как АБ используются взрослыми пациентами.

Специфическая АБТ оптимально определяется микробиологическим диагнозом, основанным на выделении патогенного организма из стерильного участка тела и подтвержденным тестами на чувствительность к противомикробным ЛП. Однако, учитывая присущие трудности, которые могут возникнуть при сборе образцов у педиатрических пациентов, и учитывая высокий риск смертности и инвалидности, связанный с серьезными бактериальными инфекциями у очень маленьких детей, большая часть лечения детских инфекционных заболеваний основана на клиническом диагнозе с эмпирическим использованием антибактериальных ЛС, вводимых до или даже без идентификации конкретного патогена.

Несмотря на то что все большее внимание уделяется важности экономного использования эмпирической терапии (чтобы не вырабатывать резистентные организмы), существуют некоторые условия, при которых антимикробные ЛП необходимо вводить до того, как будет доказано присутствие конкретного бактериального патогена. Это особенно актуально для ухода за новорожденными с лихорадкой или признаками интоксикации, а также за новорожденными <30 сут.

На принятие решения относительно надлежащего эмпирического применения антибактериальных ЛП у младенцев и детей влияют несколько ключевых соображений. Важно знать соответствующий возрасту ДД в отношении вероятных патогенов. Эта информация влияет на выбор противомикробного ЛП, а также на дозу, интервал дозирования и способ введения (пероральное или парентеральное). Полный анамнез и физикальное обследование в сочетании с соответствующими лабораторными и рентгенологическими исследованиями необходимы для выявления конкретных диагнозов, информации, которая, в свою очередь, влияет на выбор, дозировку и степень срочности введения противомикробных ЛП.

Анамнез вакцинации может снизить риск развития некоторых инвазивных инфекций (напр., Hib, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis), но не обязательно исключить возможность инфицирования ими. Возможность развития серьезной бактериальной инфекции в педиатрической практике также зависит от иммунологического статуса ребенка, который м.б. снижен из-за его незрелости (новорожденные), основного заболевания и сопутствующего лечения. Инфекции у детей с ослабленным иммунитетом м.б. вызваны бактериями, которые не считаются патогенными у иммунокомпетентных детей. Наличие инородных тел (медицинских устройств) также увеличивает риск бактериальных инфекций.

У всех педиатрических пациентов с серьезными бактериальными инфекциями необходимо учитывать вероятность поражения ЦНС, поскольку многие случаи бактериемии в детстве несут значительный риск гематогенного распространения на ЦНС.

При эмпирическом лечение также необходимо учитывать закономерности развития устойчивости потенциальных возбудителей болезней к противомикробным ЛП. Устойчивость к пенициллину и цефалоспоринам является обычным явлением среди штаммов S. pneumoniae, что часто требует использования др. классов АБ. Точно так же резкое появление внебольничных инфекций, вызванных MRSA, усложнило выбор АБ для этого патогена.

Гр/о-бактерии (Enterobacteriaceae), продуцирующие β-лактамазу расширенного спектра, снижают эффективность пенициллинов и цефалоспоринов. Кроме того, устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae представляют собой растущую проблему среди госпитализированных пациентов, особенно у детей с эпидемиологической связью с регионами мира, такими как Индия, где такие штаммы часто встречаются.

Устойчивость к противомикробным ЛП возникает в результате многих модификаций бактериального генома (табл. 1 и 2). Механизмы включают ферментативную инактивацию АБ, снижение проницаемости клеточной мембраны для в/клеточно активных АБ, отток АБ из бактерий, защиту или изменение целевого участка АБ, чрезмерное производство целевого участка и обход антимикробного участка действия.

Устойчивость к противомикробным ЛП достигла критических масштабов, что обусловлено появлением новых механизмов устойчивости (напр., карбапенемазы, в т.ч. карбапенемазы, ассоциированные с Klebsiella pneumoniae, или КРС) и чрезмерным использованием АБ как в здравоохранении (ЗО), так и в др. сферах (агробизнес и животноводство). Это повышение устойчивости к АБ сделало некоторые бактериальные инфекции, встречающиеся в клинической практике, практически неизлечимыми. Соответственно, существует острая необходимость в разработке новых противомикробных ЛП, а также в открытии заново некоторых старых АБ, которые не использовались в последние десятилетия, но все еще сохраняют активность против резистентных организмов.

Жизненно важно, чтобы практикующие врачи использовали АБ только по мере необходимости и с максимально узким спектром противомикробного действия, чтобы предотвратить появление резистентности.

Кроме того, пропаганда вакцин, особенно конъюгированной пневмококковой вакцины, также может снизить чрезмерное использование противомикробных ЛП, способствуя уменьшению развития устойчивости возбудителей. Эффективное действие АБ требует достижения терапевтического уровня ЛП в очаге инфекции. Хотя измерение уровня АБ в очаге инфекции не всегда возможно, можно измерить уровень в сыворотке и использовать этот уровень в качестве суррогатного маркера для достижения желаемого эффекта на тканевом уровне.

Различные целевые уровни в сыворотке подходят для различных АБ и оцениваются по пиковым и минимальным уровням в сыворотке, а также по площади под кривой терапевтического уровня ЛС (рис. 1). Эти уровни, в свою очередь, являются отражением пути введения, абсорбции ЛС (в/м, внутрь), объема распределения и периода полувыведения ЛС, а также взаимодействий ЛС, которые могут усиливать или препятствовать ферментативной инактивации АБ или привести к противомикробному синергизму или антагонизму (рис. 2).

а) Возрастное и риск-специфичное применение антибиотиков у детей:

1. Новорожденные. Возбудители неонатальных инфекций обычно приобретаются во время родов. Т.о., при эмпирическом выборе АБ необходимо учитывать важность этих организмов. Среди причин неонатального сепсиса у младенцев наиболее распространенным является стрептококк группы В (GBS; Group В Streptococcus). Хотя в/родовая АБ-профилактика, назначаемая женщинам с повышенным риском передачи стрептококка группы В младенцу, значительно снизила заболеваемость этой инфекцией у новорожденных, особенно в отношении заболевания с ранним началом, инфекции стрептококка группы В все еще часто встречаются в клинической практике.

Гр/о-кишечные микроорганизмы, полученные из родовых путей матери, в частности Escherichia coli, также являются частыми причинами неонатального сепсиса. Хотя Listeria monocytogenes встречается реже, он является важным патогеном, который следует учитывать, поскольку этот организм по своей природе устойчив к цефалоспориновым АБ, которые часто используются в качестве эмпирической терапии серьезных бактериальных инфекций у детей младшего возраста. Сальмонеллезная бактериемия и менингит в глобальном масштабе — хорошо известная инфекция у младенцев. Все эти организмы м.б. связаны с менингитом у новорожденных; поэтому люмбальная пункция всегда должна рассматриваться при бактериемических инфекциях в этой возрастной группе, и, если нельзя исключить менингит, лечение АБ должно включать агенты, способные преодолевать ГЭБ.

2. Дети старшего возраста. Когда-то выбор АБ для детей ясельного и раннего возраста определялся высоким риском для этой возрастной группы инвазивного заболевания, вызываемого Н. influenzae типа b (Hib). С появлением конъюгированных вакцин против Hib количество инвазивных заболеваний резко сократилось. Тем не менее, вспышки болезни все еще имеют место и наблюдаются в контексте отказа родителей от вакцины. Поэтому во многих клинических условиях по-прежнему важно использовать противомикробные ЛП, которые активны против Hib, особенно если рассматривается вопрос о менингите. Др. важные патогены, которые следует учитывать в этой возрастной группе, включают Е. coli, S. pneumoniae, N. meningitidis и S. aureus.

В клинической практике часто встречаются штаммы S. pneumoniae, устойчивые к пенициллиновым и цефалоспориновым АБ. Точно так же MRSA широко распространен у детей в амбулаторных условиях. Устойчивость S. pneumoniae, а также MRSA является результатом мутаций, которые вызывают изменения в пенициллинсвязывающих белках, молекулярных мишенях активности пенициллина и цефалоспоринов (см. табл. 1).

В зависимости от конкретного клинического диагноза др. патогены, встречающиеся у детей старшего возраста, включают Moraxella catarrhalis, нетипируемые (неинкапсулированные) штаммы Н. influenzae и Mycoplasma pneumoniae, вызывающие инфекции ВДП и пневмонию; стрептококк группы А, вызывающий фарингит, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, септический артрит и, реже, бактериемию с синдромом токсического шока; Kingella kingae, вызывающая инфекции костей и суставов; виридианы группы стрептококков и энтерококков, вызывающих эндокардит; и Salmonella spp., которые вызывают энтерит, бактериемию, остеомиелит и септический артрит.

Трансмиссивные бактериальные инфекции, в т.ч. Borrelia burgdorferi, Rickettsia rickettsii и Anaplasma phagocytophilum, все чаще распознаются в некоторых регионах, причем эпидемиология развивается в связи с изменением климата. Эти сложности подчеркивают важность постановки полного ДД у детей с подозрением на тяжелые бактериальные инфекции, включая оценку тяжести инфекции, проводимую параллельно с учетом местных эпидемиологических тенденций заболевания, включая знание моделей восприимчивости к противомикробным ЛП в сообществе.

2. Пациенты с ослабленным иммунитетом и госпитализированные пациенты. Важно учитывать риски, связанные с иммунодефицитными состояниями (ЗНО, трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых кл.), а также риски, связанные с условиями, приводящими к длительной госпитализации (интенсивная терапия, травмы, ожоги). Серьезные вирусные инфекции, особенно грипп, также могут предрасполагать к инвазивным бактериальным инфекциям, особенно вызванным S. aureus.

Дети с ослабленным иммунитетом предрасположены к развитию широкого спектра бактериальных, вирусных, грибковых или паразитарных инфекций. Длительная госпитализация может привести к в/больничным инфекциям, часто связанным с постоянной продолжительной катетеризацией и вызываемыми гр/о-кишечными микроорганизмами с высокой устойчивостью к АБ. Помимо уже рассмотренных бактериальных патогенов, важными условно-патогенными микроорганизмами в этих условиях являются Pseudomonas aeruginosa и кишечные организмы, включая Е. coli, К. pneumoniae, Enterobacter и Serratia. Выбор подходящих противомикробных ЛП является сложной задачей из-за разнообразия причин и масштабов устойчивости этих организмов к противомикробным ЛП.

Многие штаммы кишечных организмов обладают резистентностью из-за ESBLs (см. табл. 1). Все чаще описываются металло-β-лактамазы класса В (также известные как металло-β-лактамазы Нью-Дели), которые гидролизуют все β-лактамные АБ, кроме азтреонама, а также КРС, которые придают устойчивость к карбапенемам. Сообщения о карбапенемазах все чаще описываются в отношении Enterobacteriaceae. Enterobacteriaceae, продуцирующие карбапенемазу, отличаются от др. микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью тем, что они чувствительны к нескольким (если таковые имеются) антибактериальным агентам.

Все чаще признаются др. формы устойчивости к противомикробным ЛП. Р. aeruginosa кодирует белки, которые функционируют как оттокные насосы для удаления нескольких классов противомикробных ЛП из цитоплазмы или периплазматического пространства. Помимо этих гр/о-патогенов, инфекции, вызванные Enterococcus faecalis и Е. faecium, по своей природе трудно поддаются лечению. Эти микроорганизмы могут вызывать ИМП или инфекционный эндокардит у иммунокомпетентных детей и м.б. ответственными за различные синдромы у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно в условиях длительного интенсивного лечения.

Возникновение инфекций, вызванных устойчивым к ванкомицину энтерококком (VRE), еще больше усложнило отбор противомикробных ЛП у пациентов из группы высокого риска и потребовало разработки новых противомикробных ЛП, нацеленных на эти высокоустойчивые гр/п-бактерии.

3. Инфекции, связанные с медицинским оборудованием. Особой ситуацией, влияющей на использование АБ, является наличие постоянного медицинского устройства, такого как венозный катетер, вентрикулоперитонеальные шунты, стенты или др. катетеры. Помимо S. aureus, большое внимание уделяется коагулазонегативным стафилококкам. Коагулазонегативные стафилококки редко вызывают серьезные заболевания при отсутствии таких факторов риска, как постоянные катетеры. Эмпирические схемы приема АБ должны учитывать этот риск. В дополнение к соответствующей терапии АБ для излечения обычно требуется удаление или замена колонизированного протезного материала.

б) Антибиотики, обычно используемые в педиатрической практике. В табл. 3 перечислены АБ, используемые в педиатрии.

1. Пенициллины. Несмотря на то что устойчивость к пенициллинам постоянно растет, эти агенты остаются ценными и обычно используются для лечения многих детских инфекционных заболеваний.

Пенициллины остаются ЛП выбора при инфекциях у детей, вызванных стрептококками группы А и группы В, Treponema pallidum (сифилис), L. monocytogenes и N. meningitidis. Полусинтетические пенициллины («Нафциллин», клоксациллин, диклоксациллин) полезны для лечения чувствительных (не MRSA) стафилококковых инфекций. Аминопенициллины (ампициллин, ампициллин) были разработаны для обеспечения широкого спектра действия против гр/о-организмов, включая Е. coli и Н. influenzae, но появление устойчивости (обычно опосредованной β-лактамазой) ограничило их применение во многих случаях в клинических условиях. Карбоксипенициллины (тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин) также обладают бактерицидной активностью в отношении большинства штаммов P.aeruginosa.

Устойчивость к пенициллину опосредуется множеством механизмов (см. табл. 1). Продукция β-лактамазы является обычным механизмом, проявляемым многими организмами, который можно преодолеть с переменным успехом путем включения ингибитора β-лактамазы в терапевтический состав с пенициллином. Такие комбинированные продукты, как ампициллина сульбактам, ампициллин-клавуланат, тикарциллин-клавулановая кислота, пиперациллин-тазобактам, потенциально очень полезны для лечения резистентных изолятов, но только если устойчивость опосредована β-лактамазой. Примечательно, что MRSA и S. pneumoniae опосредуют резистентность к пенициллинам через механизмы, отличные от продукции β-лактамазы, что делает эти комбинированные агенты малоэффективными для лечения этих инфекций. В табл. 4 перечислены побочные реакции на пенициллины.

2. Цефалоспорины. Цефалоспорины структурно отличаются от пенициллинов, поскольку β-лактамное кольцо существует в виде 6-членного кольца по сравнению с 5-членной кольцевой структурой пенициллинов. Эти средства широко используются в педиатрической практике как в пероральных, так и в парентеральных формах (табл. 5). Цефалоспорины первого поколения (напр., цефазолин, парентеральная форма и цефалексин, пероральный эквивалент) обычно используются для лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными штаммами S. aureus и стрептококками группы А. Цефалоспорины второго поколения (напр., цефуроксим, цефокситин) обладают большей активностью против гр/о-бактериальных инфекций, чем цефалоспорины первого поколения, и используются для лечения инфекций ДП, ИМП, а также инфекций кожи и мягких тканей.

Разнообразные пероральные ЛП второго поколения (цефаклор, цефпрозил, лоракарбеф, цефподоксим) обычно используются в амбулаторных условиях при синопульмональных инфекциях и среднем отите. Цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим (Больше не доступен), цефтриаксон и цефтазидим) обычно используются при серьезных детских инфекциях, включая менингит и сепсис. Цефтазидим очень активен против большинства штаммов Р. aeruginosa, что делает его эффективным ЛП для пациентов с лихорадкой и нейтропенией. FDA одобрило комбинацию цефтазидима и нового ингибитора β-лактамазы авибактам в 2015 г.

Показаниями для назначения этой схемы являются осложненные в/брюшные инфекции и ИМП. Комбинация также м.б. полезна для лечения инфекции, вызванной КРС. Педиатрический опыт ограничен. Цефтриаксон не следует смешивать или растворять кальцийсодержащими р-рами, таким как натрия хлорида раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид] («Рингера раствор») или натрия лактата раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид + натрия лактат] («Раствор Хартмана»), или сочетать с парентеральным питанием, содержащим кальций, поскольку это может привести к образованию частиц.

Сообщалось о случаях фатальных реакций с преципитатами цефтриаксона и кальция в легких и почках у новорожденных. Цефалоспорин четвертого поколения, называемый цефепимом, имеет активность против Р. aeruginosa и сохраняет хорошую активность против стафилококковых инфекций, чувствительных к метициллину. Был лицензирован цефалоспорин пятого поколения под названием цефтаролин. Цефтаролин является активным метаболитом пролекарства цефтаролина фосамила (которое вводится пациенту). Цефтаролин — цефалоспорин широкого спектра действия, обладающий бактерицидной активностью против устойчивых гр/п-организмов, включая MRSA, и распространенных гр/о-патогенов. Он одобрен FDA и разрешен к применению у детей.

Цефтаролин показан против MRSA при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Он также лицензирован для лечения внебольничной пневмонии, но не показан при пневмонии, вызванной MRSA. Активность цефтаролина объясняется его способностью связываться с пенициллинсвязывающим белком 2а с более высоким сродством, чем другие β-лактамы. Др. цефалоспорин пятого поколения с аналогичным спектром активности, цефтобипрол, был одобрен для использования в Канаде и Европейском Союзе.

Цефалоспорин пятого поколения, цефтолозан, представляет собой производное цефтазидима с улучшенной активностью в отношении Pseudomonas spp. Он нестабилен против большинства ESBL или карбапенемаз. Он продается в комбинации с тазобактамом, ингибитором β-лактама, для повышения его активности против Enterobacteriaceae, продуцирующих р-лактамазу. Опыт работы с детьми ограничен. В табл. 6 перечислены побочные реакции на цефалоспорины.

3. Карбапенемы. Карбапенемы включают имипенем (в комбинации с циластатином), меропенем, эртапенем и дорипенем. Базовая структура этих агентов аналогична структуре р-лактамных АБ, и эти ЛП имеют аналогичный механизм действия. Карбапенемы обеспечивают самый широкий спектр антибактериальной активности среди всех лицензированных классов АБ и активны в отношении гр/п-, гр/о- и анаэробных организмов. Среди карбапенемов меропенем — единственный ЛП, разрешенный для лечения детского менингита. В настоящее время эртапенем и дорипенем не одобрены для использования в педиатрии. Важно отметить, что MRSA и Е. faecium не чувствительны к карбапенемам. Карбапенемы также имеют тенденцию быть малоактивными в отношении Stenotrophomonas maltophilia, что делает их использование у пациентов с муковисцидозом, инфицированных этим организмом, проблематичным.

Эртапенем слабо активен против видов Р. aeruginosa и Acinetobacter, и его не следует применять при обнаружении этих патогенов. Хотя имипенем-циластатин является первым карбапенемом, одобренным для клинического использования, и карбапенем с наибольшим клиническим опытом, этот АБ, к сожалению, имеет склонность вызывать судороги у детей, особенно при интеркуррентном менингите. Соответственно, меропенем более подходит для использования в педиатрии, когда рассматривается менингит. Получена лицензия на новое ЛС под названием меропенем-ваборбактам.

Добавление ингибитора β-лактамазы ваборбактама расширяет спектр активности меропенема, включая некоторые бактерии, продуцирующие ESBL и карбапенемазу. Пока нет рекомендаций по дозировке для педиатрического использования. Др. карбапенемы, находящиеся на различных стадиях клинических испытаний, включают панипенем, биапенем, разупенем, томопенем и тебипенем/пивоксил (первый карбапенем для перорального применения). Панипенем и биапенем лицензированы в Японии, но опыт их применения в педиатрии минимален.

4. Гликопептиды. Гликопептидные АБ включают ванкомицин и тейкопланин, менее доступные аналоги. Эти агенты являются бактерицидными и действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки. Противомикробная активность гликопептидов ограничивается гр/п-организмами, включая S. aureus, коагулазонегативные стафилококки, пневмококки, энтерококки, Bacillus и Corynebacterium. Ванкомицин часто используется в педиатрической практике и особенно полезен при серьезных инфекциях, включая менингит, вызванных MRSA и устойчивыми к пенициллину и цефалоспоринам S. pneumoniae. Ванкомицин также обычно используется для лечения инфекций на фоне лихорадки и нейтропении у онкологических пациентов в комбинации с др. АБ и при инфекциях, связанных с постоянными медицинскими приборами..

Пероральные формы ванкомицина иногда используются для лечения псевдомембранозного колита, вызванного инфекциями Clostridium difficile; интратекальная терапия также может использоваться для некоторых инфекций ЦНС. Ванкомицин следует назначать с осторожностью из-за его предрасположенности к развитию синдрома «красного человека, который является обратимым побочным эффектом. У маленьких детей встречается редко и, как правило, легко поддается лечению путем замедления скорости инфузии лекарства.

К новым гликопептидным АБ, одобренным FDA, относятся телаванцин, далбаванцин и рритаванцин; педиатрический опыт ограничен. Телеванцин показан при инфекциях кожи и кожных структур, вызванных S. aureus (включая MRSA), стрептококком группы А и Е. faecalis (только изоляты, чувствительные к ванкомицину). Он также одобрен для лечения в/больничной (в т.ч. связанной с вентилятором) пневмонии, вызванной S. aureus. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 10 мг/кг в/в Q24H в течение 7-21 сут. Телеванцин оказался более нефротоксичным, чем ванкомицин, и был связан с удлинением интервала QT.

Уникальной характеристикой далбаванцина является его длительный период полураспада, 150-250 ч. У взрослых с нормальной функцией почек доза составляет 1000 мг в/в, а через 1 нед — 500 мг в/в. Этот ЛП может рекомендован, когда есть убедительные доказательства наличия MRSA. Далбаванцин не активен в отношении устойчивых к ванкомицину S. aureus. Он одобрен FDA для бактериальных инфекций кожи и мягких тканей. Оритаванцин — это производное ванкомицина, показания к которому аналогичны показаниям для далбаванцина. Его период полураспада составляет 250 ч. Дозировка для взрослых — разовая доза 1200 мг, вводимая в/в в течение 3 ч. FDA одобрило далбаванцин и оритаванцин для лечения острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур, вызванных гр/п-бактериями, включая MRSA.

5. Аминогликозиды. Аминогликозидные АБ включают стрептомицин, ка-намицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин. Наиболее часто используемые аминогликозиды в педиатрической практике — это гентамицин и тобрамицин. Они проявляют свой механизм действия, подавляя синтез бактериального белка. Хотя они чаще всего используются для лечения гр/о-инфекций, аминогликозиды являются ЛП широкого спектра действия, проявляют активность против S. aureus и синергетическую активность против GBS, L. monocytogenes, стрептококков viridans, коринебактерий JK, Pseudomonas, Staphylococcus epidermidis и Enterococcus, при совместном применении с β-лактамными.

Использование аминогликозидов снизилось с появлением альтернативных ЛП, но они по-прежнему играют ключевую роль в педиатрической практике при лечении неонатального сепсиса, ИМП, гр/о-бактериального сепсиса и осложненных в/брюшных инфекций; инфекции у больных муковисцидозом (включая как парентеральные, так и аэрозольные формы терапии) и у онкологических больных с лихорадкой и нейтропенией. Аминогликозиды, в частности стрептомицин, также важны для лечения Francisella tularensis, Mycobacterium tuberculosis и атипичных микобактериальных инфекций.

Токсичность аминогликозидной терапии включает нефротоксичность и ототоксичность (кохлеарную и/или вестибулярную), а у пациентов, получающих длительную терапию, следует контролировать концентрацию аминогликозидов в сыворотке, а также функцию почек и слух. Токсичность этих ЛП можно снизить, применяя режимы дозирования 1 раз в сутки с соответствующим мониторингом уровней в сыворотке. Гипокалиемия, уменьшение ОЦК, гипомагниемия и др. нефротоксические ЛП могут усиливать почечную токсичность аминогликозидов. Редким осложнением аминогликозидов является нервно-мышечная блокада, которая может возникать в присутствии др. нервно-мышечных блокаторов и в условиях детского ботулизма.

6. Тетрациклины. Тетрациклины [тетрациклин («Тетрациклина гидрохлорид», доксициклин, «Демеклоциклин» и миноциклин] представляют собой бактериостатические АБ, которые проявляют свой антимикробный эффект за счет связывания с бактериальной 30S рибосомной субъединицей, ингибируя трансляцию белка. Эти агенты обладают широким спектром антимикробного действия против гр/п- и гр/о-бактерий, риккетсий и некоторых паразитов. Пероральная биодоступность этих ЛП облегчает их пероральное дозирование при многих инфекциях, включая ПЛСГ, анаплазмоз, эрлихиоз, болезнь Лайма и малярию. Детям <9 лет тетрациклины следует назначать разумно, поскольку они могут вызывать окрашивание зубов, гипоплазию зубной эмали и аномальный рост костей в этой возрастной группе.

Тигециклин, полусинтетическое производное миноциклина, является парентеральным ЛС нового класса АБ (глицилциклины) и лицензирован в США. Он имеет более широкий спектр действия (бактериостатический), чем традиционные тетрациклины, но сохраняет профиль побочных эффектов тетрациклинов. Тигециклин активен в отношении устойчивых к тетрациклину гр/п- и гр/о-патогенов, включая MRSA и, возможно, VRE, но не Pseudomonas. Новое производное тетрациклина, эравациклин (фтороциклин), завершило исследования фазы 3, но еще не лицензировано для использования.

Осложнения тетрациклинов включают эозинофилию, лейкопению и тромбоцитопению (тетрациклин), псевдоопухоль ГМ, анорексию, рвоту и тошноту, кандидозную суперинфекцию, гепатит, светочувствительность и реакции гиперчувствительности (крапивница, обострение БА, дерматит), а также синдром, подобный СКВ (миноциклин). FDA выпустило предупреждение о «черном ящике» относительно тигециклина в 2013 г. на основе метаанализа 10 исследований, которые показали повышенную смертность среди пациентов, получавших этот ЛП.

Было выявлено благотворное побочное действие «Демеклоциклина»; он иногда используется в качестве лечения гипонатриемии, вызванной синдромом несоответствующего АДГ, не по назначению.

7. Сульфаниламид. Триметоприм и сульфаниламиды являются бактериостатическими агентами, которые ингибируют бактермальный путь синтеза фолиевой кислоты, нарушая при этом синтез как нуклеиновой кислоты, так и белка. Сульфаниламиды препятствуют синтезу дигидроптероевой кислоты из парааминобензойной кислоты, тогда как триметоприм действует на участке ниже по потоку, препятствуя синтезу тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой кислоты. Сульфаниламиды доступны как в парентеральных, так и в пероральных формах.

Хотя исторически было разработано большое количество сульфаниламидных АБ, для клинического использования в педиатрической практике их осталось относительно немного. Наиболее важным ЛП является комбинация триметоприм/сульфаметоксазола, используемая для лечения ИМП. Триметоприм/сульфаметоксазола также используется при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей, поскольку этот АБ сохраняет активность против MRSA. Триметоприм/сульфаметоксазола играет уникальную роль у пациентов с ослабленным иммунитетом как профилактическое и терапевтическое средство от инфекции Pneumocystis jiroveci. Др. распространенные сульфаниламиды включают сульфизоксазрл, который полезен при лечении ИМП, и сульфадиазин, который является ЛП выбора при лечении токсоплазмоза.

8. Макролиды. К макролидным АБ, наиболее часто используемым в педиатрической практике, относятся эритромицин, кларитромицин и азитромицин. Этот класс противомикробных ЛП проявляет свой антибиотический эффект за счет связывания с 508-субъединицей бактериальной рибосомы, вызывая блок при удлинении бактериальных полипептидов. Кларитромицин метаболизируется до 14-гидроксикларитромицина, и, что интересно, этот активный метаболит также обладает сильным антимикробным действием. В спектр действия АБ входит множество гр/п-бактерий.

К сожалению, резистентность к этим агентам у S. aureus и стрептококков группы А довольно широко распространена, что ограничивает полезность макролидов при многих инфекциях кожи и мягких тканей, а также при стрептококковом фарингите. Азитромицин и кларитромицин продемонстрировали эффективность при среднем отите. Все члены группы макролидов играют важную роль в лечении респираторных инфекций у детей, включая атипичную пневмонию, вызванную М. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila, а также инфекции, вызываемые Bordetella pertussis.

Телитромицин, кетолидный АБ, полученный из эритромицина, был первоначально одобрен FDA для лечения внебольничной пневмонии легкой и средней степени тяжести, острого и обострения хронического бронхита и острого синусита у взрослых, обладая хорошей активностью против возбудителей, вызывающих эти инфекции (S. pneumoniae, М. pneumoniae, С. pneumoniae и L. pneumophila для внебольничных пневмоний; М. catarrhalis и Н. influenzae для синуситов). Сообщения о печеночной недостаточности и миастении, вызванной приемом телитромицина, в частности, побудили его отозвать с рынка. Солитромицин представляет собой родственный фторкетолид нового поколения для перорального и в/в-введения, находящийся в стадии 3 клинической разработки для лечения внебольничной пневмонии.

Лекарственные взаимодействия обычны с эритромицином и в меньшей степени с кларитромицином. Эти ЛП могут ингибировать ферментную систему CYP ЗА4, что приводит к повышению уровня некоторых ЛП, таких как астемизол, цизаприд, статины, пимозид и теофиллин. Итраконазол может повышать уровень макролидов, тогда как рифампицин, карбамазепин и фенитоин могут снижать уровни макролидов. О нежелательных лекарственных взаимодействиях с азитромицином сообщается немного. Между макролидом и последующим применением клиндамицина может развиться перекрестная резистентность.

9. Линкозамиды. Прототипом АБ класса линкозамидов является клиндамицин, который действует на рибосомном уровне, оказывая антимикробное действие. 508-субъединица бактериальной рибосомы является молекулярной мишенью этого агента. В его спектр действия входят гр/п-аэробы и анаэробы. Клиндамицин не имеет значительной активности против гр/о-организмов. Клиндамицин играет важную роль в лечении инфекций MRSA. Поскольку клиндамицин отлично проникает в жидкости организма (за исключением ЦНС), ткани и кости, его можно использовать для лечения серьезных инфекций, вызванных MRSA.

Клиндамицин также показан при лечении инвазивных инфекций, вызванных стрептококками группы А, и при лечении многих анаэробных инфекций, часто в комбинации с β-лактамом. Некоторые штаммы MRSA демонстрируют форму индуцибельной устойчивости к клиндамицину; поэтому перед лечением клиндамицином серьезной инфекции MRSA необходима консультация с лабораторией клинической микробиологии. Псевдомембранозный колит, частое осложнение терапии клиндамицином у взрослых, редко наблюдается у педиатрических пациентов. Клиндамицин также играет важную роль в лечении малярии и бабезиоза (при совместном применении с хинином), пневмонии, вызванной Р. jiroveci (при одновременном приеме с примахином), и токсоплазмоза.

10. Хинолоны. Фторхинолоны [ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин, безифлоксацин (офтальмологическая суспензия) и деллафлоксацин] представляют собой противомикробные ЛП, которые ингибируют репликацию бактериальной ДНК путем связывания с топоизомеразами фермента ДНК-мишени патогена, ингибирующего гистозу бактерии. Этот класс обладает активностью широкого спектра действия против гр/п- и гр/о-организмов. Некоторые фторхинолоны проявляют активность против пенициллин-резистентных S. pneumoniae, а также MRSA. Эти ЛП неизменно демонстрируют отличную активность против гр/о-патогенов, включая Enterobacteriaceae, и патогенов ДП, таких как М. catarrhalis и Н. influenzae. Хинолоны также очень активны в отношении патогенов, связанных с атипичной пневмонией, особенно М. pneumoniae и L. pneumophila.

Хотя эти ЛП не одобрены для использования у детей, есть достаточные доказательства того, что фторхинолоны в целом безопасны, хорошо переносятся и эффективны против различных бактериальных инфекций, часто встречающихся в педиатрической практике. Парентеральные хинолоны подходят для тяжелобольных пациентов с гр/о-инфекциями. Применение пероральных хинолонов у стабильных амбулаторных пациентов также м.б. целесообразным для лечения инфекций, которые в противном случае потребовали бы парентерального введения АБ (напр., инфекции мягких тканей, вызванных Р. aeruginosa, такие как остеохондрит), или некоторых инфекций МПС. Однако эти ЛП следует использовать в тех случаях, когда применение др. пероральных АБ невозможно.

В 2013 г. FDA изменило предупреждающие надписи для фторхинолонов, чтобы лучше описать связанный с этим риск перманентной периферической нейропатии. Дополнительные риски включают тендинит, аритмию и отслоение сетчатки. Более того, в ситуациях чрезмерного употребления (напр., брюшного тифа, гонококковой инфекции) было продемонстрировано, что возбудители быстро развивают резистентность. FDA не рекомендует использовать хинолоны при неосложненных инфекциях, таких как синусит и бронхит. Т.о., к использованию фторхинолонов в педиатрической практике следует подходить с постоянной осторожностью и рекомендуется консультация специалиста.

11. Стрептограмины и оксазолидиноны. Появление высокоустойчивых гр/п-организмов, в частности VRE, потребовало разработки новых классов АБ. Одним из таких классов, особенно полезных для устойчивых гр/п-инфекций, являются стрептограмины. В настоящее время лицензированным агентом этой категории является дальфопристин-хинупристин, который доступен в виде парентерального ЛП. Он подходит для лечения MRSA, коагулазонегативных стафилококков, пенициллин-чувствительных и устойчивых к пенициллину S. pneumoniae и устойчивых к ванкомицину Е. faecium, но не Е. faecalis.

Др. лицензированный класс АБ для лечения высокоустойчивых гр/п-инфекций это класс оксазолидинонов. Прототип в этой группе линезолид, доступный как для перорального, так и для парентерального введения, одобрен для использования в педиатрии. Его механизм действия включает ингибирование синтеза рибосомального белка. Он показан для MRSA, VRE, коагулазонегативных стафилококков и устойчивых к пенициллину S. pneumoniae. Родственный ЛП, тедизолид.фосфат, также одобрен FDA для лечения острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур. Он более эффективен против MRSA in vitro, чем линезолид, и м.б. связан с меньшей миелосупрессией. Он доступен как для в/в, так и для перорального введения.

Существует мало информации о стрептограминах и оксазолидинонах при лечении инфекций ЦНС, и ни один из этих классов не одобрен для лечения детского менингита. Линезолид может вызывать значительную анемию и тромбоцитопению и является ингибитором МАО.

- Даптомицин. Даптомицин — новый представитель класса АБ циклических липопептидов. Его спектр активности включает практически все гр/п-организмы, включая Е. faecalis и Е. faecium (включая VRE) и S. aureus (включая MRSA). Структура даптомицина представляет собой 13-членный аминокислотный пептид, связанный с 10-углеродным липофильным хвостом, что приводит к новому механизму разрушения бактериальной мембраны через образование трансмембранных каналов. Эти каналы вызывают утечку в/клеточных ионов, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и ингибированию синтеза макромолекул. Теоретическим преимуществом даптомицина при серьезных инфекциях является его бактерицидная активность в отношении MRSA и энтерококков. Его вводят в/в; опыт у детей ограничен.

Описаны миопатия и повышение КФК. Было выпущено предупреждение FDA о связи некоторых случаев эозинофильного пневмонита с использованием даптомицина. Даптомицин инактивируется легочным сурфактантом и не может использоваться для лечения пневмонии.

12. Разные агенты. Метронидазол, который действует путем нарушения синтеза ДНК, играет уникальную роль в качестве антиана-эробного агента, а также обладает противопаразитарной и противогельминтной активностью. В 2017 г. родственный препарат, бензнидазрл, был одобрен FDA в рамках программы ускоренного одобрения орфанных ЛП. Этот противопротозойный ЛП подавляет синтез ДНК, РНК и белков в Trypanosoma cruzi и одобрен для использования у взрослых и детей при болезни Шагаса. Рифампицин — это АБ рифамицина, который ингибирует бактериальную РНК-полимеразу и играет важную роль в лечении туберкулеза.

Он также имеет значение при лечении др. бактериальных инфекций у педиатрических пациентов, обычно используется в качестве второго (синергетического) средства при лечении инфекций, вызванных S. aureus, или для устранения колонизации носоглотки Н. influenzae типа b или N. meningitidis.

Рифабутин является родственным ЛП, у которого есть показания не по назначению для лечения туберкулеза, ЛП для лечения болезни Крона и показания для профилактики или лечения диссеминированного заболевания Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ или иммунодефицитом. Рифаксимин представляет собой неабсорбированный рифамицин, который используется в качестве вспомогательного средства для лечения пациентов с множественными рецидивами инфекции С. difficile. Фидаксрмицин — первый в своем классе представитель новой категории макроциклических АБ узкого спектра действия. Это ингибитор РНК-полимеразы с активностью против инфекции С. difficile.

Возникающий кризис устойчивости микробов к антибактериальным ЛП также потребовал повторного открытия противомикробных ЛС, редко используемых в клинической практике в последние десятилетия, таких как колистин (колистиметат натрия), член семейства АБ полимиксина (полимиксин. Е). Общая структура полимиксинов состоит из циклического пептида с гидрофобными хвостами. После связывания с липополисахаридом на внешней мембране гр/о-бактерий полимиксины разрушают как внешние, так и внутренние мембраны, что приводит к гибели кл. Колистин широко активен против семейства Enterobacteriaceae, включая Р. aeruginosa. Он также активен в отношении штаммов, продуцирующих ESBL и карбапенемазы. Токсичность преимущественно почечная и неврологическая.

- Также рекомендуем "Золотистый стафилококк (S. aureus) у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.04.2024