Передается ли по наследству нарушение слуха? Наследование тугоухости
Универсальные программы скрининга новорожденных, которые подразумевают электрофизиологическое исследование функции слуха у всех новорожденных детей перед выпиской из роддома, были законодательно или добровольно приняты на всей территории США. И хотя эти программы сделали возможным раннее обнаружение снижения слуха у многих и многих детей, они никогда не позволят обнаружить абсолютно все случаи врожденной тугоухости, поскольку очень часто генетически обусловленное снижение слуха начинает проявлять себя далеко не сразу после рождения.
Ранняя диагностика тугоухости делает возможным и ранее проведение лечебных мероприятий (речевая терапия, слухопротезирование, кохлеарная имплантация), которые позволяют облегчить получение речевых и языковых навыков, улучшить результаты в учебе.
В развитых странах наследственные формыснижения слуха составляют около 60% всех форм тугоухости. Было обнаружено более 400 генов, которые отвечают за развитие тугоухости. Из всех наследственных форм снижения слуха около 70-80% приходится на несиндромальные формы (на остальные 20-30% приходятся синдромальные формы).
Термин врожденная тугоухость подразумевает, что слух снижен уже с самого рождения, например, при врожденной цитомегаловирусной инфекции. Наследственная тугоухость может проявляться и при рождении, и после него, в некоторых случаях даже спустя много лет. Тугоухость может быть односторонней и двусторонней, прогрессирующей и непрогрессирующей. Степень и характер тугоухости при различных генетических дефектах будут разными. Иногда они могут варьировать даже в пределах одного генетического заболевания.
а) Менделевское наследование нарушения слуха (тугоухости). К менделевским типам наследования относят аутосомно-доминантное (АД), аутосомно-рецессивное (АР), Х-сцепленное рецессивное и Х-сцепленное доминантное. При наследовании по аутосомно-доминантному типу часто один супруг (больной) оказывается гетерозиготен (один аллель гена изменен, второй нет), а второй супруг (здоровый) оказывается гомозиготен (оба аллеля не изменены).
Если мы посмотрим на так называемую решетку Пеннета в этой ситуации, то увидим, что вероятность того, что на свет появится потомок с тугоухостью составляет 50%. Потомок, не унаследовавший генотип Dd, не будет являться носителем аллели, отвечающей за формирование тугоухости. При оценке семейного анамнеза обычно выясняется, что передача гена осуществляется вертикально, т.е. ген проявляется в нескольких последовательных поколениях.
При аутосомно-доминантном наследовании пол в большинстве случаев значения не имеет, следовательно, тугоухость может передаться с равной вероятностью от родителей обоих полов. При построении решетки Паннета для двух больных родителей с генотипом Dd, мы увидим, что вероятность появления больного гомозиготного DD потомка составляет 25%, вероятность появления больного гетерозиготного Dd потомка составляет 50%, вероятность появления здорового гомозиготного потомка dd составляет 25%. Фенотип больного человека с генотипом DD обычно будет более тяжелым, чем фенотип гетерозиготного потомка Dd. Здоровый гомозиготный потомок dd не передаст заболевание своим детям.
Когда связанный с определенным состоянием генотип (например, Dd) не сопровождается его проявлением (например, тугоухости), считается, что генотип обладает неполной пенетрантностью. Под термином «экспрессивность» подразумевают вариабельность фенотипов, которые могут быть связаны с одним генотипом (например, Dd); таким образом, два человека с одинаковым генотипом могут иметь разные фенотипы.
При аутосомно-рецессивном типе наследования обычно оба родителя оказываются здоровыми гетерозиготами (одна измененная аллель и одна нормальная аллель). В таком случае, посмотрев на решетку Паннета мы увидим, что с вероятностью в 25% у ребенка проявится тугоухость, а с вероятностью в 50% он окажется носителем. При оценке семейного анамнеза обычно выясняется, что тугоухость передается «горизонтально», т.е. встречается у нескольких членов одного поколения, но не в нескольких последовательных поколениях. Так же как и при аутосомно-доминантном наследовании, пол в большинстве случаев значения не имеет, следовательно, тугоухость может передаться с равной вероятностью от родителей обоих полов.
Если брак заключен между больными родителями, гомозиготными по рецессивному признаку (rr), значит, вероятность появления на свет потомка с тугоухостью составляет 100%.
При Х-сцепленном рецессивном наследовании заболевание проявляется в фенотипе у мужчин, имеющих измененную аллель на X хромосоме, и у женщин, имеющих две копии измененной аллели. Наиболее типичной является передача от женщины-носителя и здорового отца. Согласно таблице Паннета, построенной для Х-сцепленного рецессивного наследования, вероятность таком случае рождения девочки-носителя составляет 50%, вероятность рождения больного мальчика также 50%. Больной мужчина никогда не передаст заболевание своим сыновьям; мальчик получит от отца здоровую Y хромосому и X хромосому от матери.
Женщина-носитель может передать измененную аллель и дочери, и сыну. При наличии больного мужчины (xY) и носителя-женщины (хХ) вероятность того, что мальчик будет страдать наследственной тугоухостью составляет 50%, вероятность того, что девочка будет страдать наследственной тугоухостью также составляет 50% (хх), вероятность того, что девочка будет носителем также равняется 50%.
Х-сцепленный доминантный тип наследования встречается гораздо реже, чем Х-сцепленный рецессивный. При Х-сцепленном доминантном наследовании обычно брак происходит между больной женщиной с генотипом хХ и здоровым мужчиной с генотипом XY. Как и при аутосомно-доминантном наследовании, при наличии генотипа хХ заболевание будет проявляться в фенотипе. В таблице ниже приведена решетка Паннета для больной женщины (обычно гетерозиготы) и здорового мужчины. Вероятность того, что потомок-девочка будет страдать от снижения слуха, составляет 50% (генотип хХ), вероятность того, что потомок-мальчик будет страдать от снижения слуха, также составляет 50% (генотип xY). Рассмотрим ситуацию брака между здоровой женщиной (XX) и больным мужчиной (xY).
В таком случае 100% потомков женского пола будут тугоухими, потому что они получают измененный доминантный аллель х от отца, но при этом все 100% потомков мужского пола будут здоровы, т.к. они получают неизмененную аллель X от матери.
При Х-сцепленном доминантном наследовании фенотип оказывается более выраженным у мужчин, чем у женщин. У женщин с генотипом хХ одна аллель оказывается нормальной, в то время как у мужчин имеется лишь одна измененная аллель на X хромосоме, в результате чего измененный ген начинает синтезировать патологический белок (или нарушать его синтез).
Благодаря совершенствованию языка глухонемых и появлению школ для глухих, у глухих людей появилась возможность более плотно общаться друг с другом, в результате чего число браков между ними (ассортативное скрещивание) возросло. Пациенты, страдающие от наследственно-рецессивной формы тугоухости, являются гомозиготами по одной и той же измененной аллели. Следовательно, 100% их потомков будут глухими. Такие браки, в которых 100% потомков оказываются глухими, называются некомплементарными. «Комплементарным» называют такой брак, при котором все потомки родителей с различными формами наследственной глухоты (или между родителями с приобретенной глухотой, или между одним родителем с приобретенной глухотой и другим с аутосомно-рецессивной глухотой) будут иметь нормальный слух.
б) Митохондриальное наследование нарушения слуха (тугоухости). ДНК содержится не только в клеточных ядрах, но также и в митохондриях цитоплазмы. Митохондрии обеспечивают клетки энергией в форме аденозинтрифосфата (АТФ), а также участвуют в других клеточных процессах (дифференцировка клеток, апоптоз, передача сигнала). В каждой клетке имеется множество митохондрий. Если клетка содержит митохондрии с измененной и с нормальной ДНК, такое состояние называется гетероплазмией митохондриальной ДНК. Если в клетке имеются митохондрии только с измененной ДНК, такое состояние называется гомоплазмией митохондриальной ДНК. При гомоплазмии симптомы обычно оказываются более тяжелыми и проявляются раньше, чем при гетероплаз-мии. Гетероплазм ия встречается чаще, чем гомоплазмия; поскольку число измененных митохондрий может быть различным, при гетероплазмии вариабельность экспрессии фенотипа выше, чем при гомоплазмии.
Митохондриальная ДНК наследуется только от матери, но не от отца, потому что митохондриальная ДНК имеется в яйцеклетках, но не в сперматозоидах. Митохондриальная потеря слуха составляет около 1% от всех случаев прелингвальной тугоухости и 5-10% от всех случаев постлингвальной, несиндромальной тугоухости.
в) Несиндромальная тугоухость. В большинстве случаев (70-80%) наследственная тугоухость бывает несиндромальной. Из них примерно 65-75% наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Локус каждого гена, связанного с несиндромальной потерей слуха по аутосомно-рецессивному типу, маркируется как DFNB и арабское число.
Тугоухость, связанная с повреждением белков-коннексинов. Наиболее часто несиндромальная тугоухость, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, оказывается связана с мутациями в семействе белков-коннексинов, особенно гена GJB2 (gap junction protein (36, белок щелевого контакта), который кодирует коннексин 30. Мутации гена GJB2 могут быть причиной до 50% всех случаев тяжелой несиндромальной тугоухости, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Гены семейства коннексинов отвечают за формирование белков щелевых контактов, которые отвечают за обратный захват ионов калия после того, как произошла чувствительная стимуляция волосковых клеток улитки.
Наиболее частой мутацией семейства коннексинов является мутации GJB2, наиболее частой мутацией коннексина 26 является 35delG/30delG (чаще всего встречается у европейцев и белых американцев). Мутация 167delT чаще всего встречается у евреев-ашкенази, 235delC — у азиатов, R143W — в некоторых африканских популяциях, W24X — у испанцев, словаков, некоторых индусов. На настоящий момент обнаружено около 90 различных мутаций GJB2. И хотя большая часть из них связана с несиндромальной аутосомно-рецессивной тугоухостью, некоторые из мутаций GJB2 связаны с синдромальными формами тугоухости, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу (например, синдром Фовинкеля или эктодермальная дисплазия при синдроме кератита-ихтиоза-тугоухости).
Потеря слуха отмечается еще в предречевую стадию. Согласно данным исследования, в котором анализировалось 234 пациента с мутациями GJB2, примерно у 82% имелась тяжелая и крайне тяжелая степень нейросенсорной тугоухости; у остальных 18% тугоухость была легкой или среднетяжелой. В 41% случаев аудиограмма имела «угловой» вид (слух имеется только на низких частотах), в 29% аудиограмма была нисходящей, в 24% плоской, в 5% U-образной. Восходящий тип аудиограммы не был зарегистрирован ни в одном случае. Симметричное поражение встречалось чаще, чем асимметричное.
Некоторые мутации гена коннексина 32 сочетаются с Х-сцепленным аутосомно-доминантным наследованием болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа. Для этой формы, поражающей 7-10% пациентов с болезнью Шарко-Мари-Тута, может быть характерно наличие различных фенотипических проявлений, в том числе легкой и среднетяжелой нейросенсорной тугоухости; но в большинстве случаев для данного заболевания характерны нарушения походки и контрактуры икроножных мышц.
