Генетическое консультирование при снижении слуха (тугоухости)
На сайте GTR (Genetic Testing Registry, реестр генетических исследований) можно найти информацию о множестве генетических тестов, как о использующихся с исследовательскими целями, так и о имеющих значение в диагностике. Все чаще и чаще генетическое тестирование включают в программу слухового скрининга новорожденных. Информация, полученная в результате этих исследований (например, о прогрессирующем характере тугоухости, о наличии сопутствующих пороков развития), может помочь родителям спланировать свои дальнейшие действия; в некоторых случаях генетические тесты могут заменить более дорогие, инвазивные процедуры. Генетическое тестирование может быть:
(1) пренатальным, когда генетическую информацию эмбриона или плода получают в ходе амниоцентеза или исследования ворсин хориона;
(2) диагностическим, для того, чтобы определить генетическую природу некоего клинического состояния;
(3) частью программы слухового скрининга новорожденных, для того, чтобы идентифицировать конкретную форму наследственной глухоты, например, ассоциированную с коннексином 26;
(4) скрининг носительства, для того, чтобы обнаружить такие заболевания, как серповидно-клеточная анемия. У родителей должна быть возможность отказаться от проведения генетических тестов. Обычно для проведения генетических исследований используется кровь пациента.
Результаты генетических тестов могут существенно повлиять на внутрисемейные отношения. Многие люди беспокоятся о том, что их работодатель и страховая компания получат доступ к результатам их генетических тестов, из-за чего они могут столкнуться с дискриминацией на работе или со стороны страховых фирм. Для защиты от таких форм дискриминации существуют как федеральные законы, например, Акт о неразглашении генетической информации (Genetic Information Nondiscrimination Act, GINA), так и законы на уровне штатов.
Для того, чтобы еще лучше защитить граждан от дискриминации, требуется дальнейшая законодательная работа в данной сфере.
Медицинские специалисты, в том числе оториноларингологи, должны с пониманием относится к особенностям культуры глухих. В сообществе глухих глухота не воспринимается как какой-то порок, который нужно профилактировать или лечить. Напротив, в общества Глухих (написание слова с заглавной буквы подчеркивает тот факт, что эти люди общаются с помощью американского языка жестов) глухота может восприниматься как дар. Поэтому многие члены общества Глухих могут проходить генетические исследования для того, чтобы убедиться в том, что ребенок будет глухим.
Для того, чтобы пациент смог понять значение пройденных исследований (в том числе для планирования семьи и рождения детей), он должен проконсультироваться с генетиком.
а) Оториноларингологическое обследование при нарушении слуха. В ходе полного оториноларингологического осмотра нужно попытаться обнаружить симптомы и признаки, которые могут встречаться вместе с синдромальным снижением слуха: пороки развития лицевого скелета и шеи, асимметрия лица; ушные и шейные свищи и фистулы; гипопигментация или гиперпигментация кожи; пятна цвета «кофе с молоком»; преждевременная седина или белая прядь волос; маленькие или деформированные ушные раковины; стеноз наружного слухового прохода; аномалии барабанной перепонки; зоб; аномалии формы и цвета глаз, раскосые глаза; изменение интеркантального расстояния; неправильное число пальцев на стопах и кистях; сросшиеся пальцы стоп и кистей.
Также нужно оценивать походку и равновесие, потому что их нарушения могут быть связаны с синдромальной или несиндромальной тугоухостью.
При сборе семейного анамнеза следует уточнить, не было ли в семье близкородственных браков. Также нужно уточнить наличие у одного или нескольких родственников следующих признаков: тугоухость или необходимость использовать слуховой аппарат, особенно в детстве или подростковом возрасте; преждевременное появление седины, наличие седой пряди волос; заболевания почек и мочеполовой системы; заболевания сердца; заболевания щитовидной железы; широко поставленные глаза, глаза разного цвета, глаза смешанного цвета; проблемы со зрением, в том числе ночная слепота, туннельное зрение, катаракта и глаукома; свищ и фистулы ушей и шеи; аномалии ушных раковин; частые переломы костей; артрит и другие заболевания суставов.
Анализ семейного древа помогает сделать выводы относительно характера наследования глухоты. Также нужно уточнить этническую принадлежность и страну происхождения больного и его родственников.
Для уточнения степени и типа тугоухости проводится полное аудиологическое обследование. Для того, чтобы исключить прогрессирование тугоухости, аудиометрию нужно выполнять несколько раз. Наследственное снижение слуха может проявить себя спустя много лет после рождения, особенно это касается некоторых аутосомно-доминантных заболеваний. При подозрении на наследственный характер заболевания нужно обследовать и членов семьи, потому что они могут и не подозревать об имеющихся у них нарушениях слуха. Для определения порогов слуха у детей могут использоваться слуховые вызванные потенциалы. Они могут применяться для обследования тех детей, у которых проведение обычных аудиометрических исследований невозможно.
Также с помощью слуховых потенциалов можно уточнить локализацию поражения (кохлеарная или ретрокохлеарная тугоухость). Исследование отоа-кустической эмиссии полезно для определения периферической тугоухости. Аудиологическое обследование поможет определить показания и возможность использования слухового аппарата, целесообразность проведения кохлеарной имплантации, использования других вспомогательных устройств.
При наличии подозрений на нарушение равновесия или походки, необходимо провести исследование функционального состояния вестибулярного анализатора. Может потребоваться выполнение электронистагмографии/видеонистагмографии, исследований на вращающемся кресле, постурографии. Эти исследования помогают дифференцировать синдром Ушера I типа от синдрома Ушера II типа.
Пациентам с нарушениями зрения (синдром Альпорта, синдром Стиклера, нейрофиброматоз II типа, болезнь Норри, синдром Ушера) требуется консультация офтальмолога. При подозрении на нарушение функции почек (синдром Альпорта, бранхио-ото-ренальный синдром) выполняются анализ мочи и определение уровня креатинина крови, показаны консультация и наблюдение у нефролога. В соответствующих случаях (синдром Джервелла-Ланге-Нильсена) показана консультация кардиолога. Для определения аномалий развития внутреннего уха выполняется КТ височных костей высокого разрешения (бронхио-ото-ренальный синдром, синдром Пендреда, синдром Тричера-Коллинза). Показаниями к МРТ являются:
(1) подозрение на нейрофиброматоз II типа;
(2) прогрессирующая тугоухость при нормальных данных КТ;
(3) данные сурдологического обследования говорят в пользу ретрокохлеарной патологии.
При подозрении на диабет или синдром Пендреда требуется консультация эндокринолога, который также может исследовать функцию щитовидной железы (проба с перхлоратом калия). К сожалению, проба с перхлоратом недостаточно специфична.
Если наследственная тугоухость диагностируется в детском возрасте, ребенка следует направить к психопедагогу для разработки индивидуального плана учебы. Большую роль в ведении таких детей должен играть педиатр. Члены семьи должны полностью представлять себе все возможные методы лечения/реабилитации.
Согласно утвержденным Американской академией медицинской генетики в 2002 году (повторно утверждены в 2005 году) «Рекомендациям по генетической диагностике этиологии врожденных форм тугоухости», врачи должны придерживаться следующего диагностического алгоритма:
1. При подозрении на синдромальную тугоухость нужно выполнить генспецифические тесты.
2. При подозрении на несиндромальную тугоухость, когда появление плохо слышащего ребенка стало единственным случаем в семье, следует определить уровень цитомегаловируса и выполнить тест на мутацию GJB2 (коннексин 26).
3. При подозрении на несиндромальную тугоухость, когда в семье уже имеется два или больше близких родственника (включая пациента) с тугоухостью, следует провести исследование на мутацию GJB2 (коннексин 26).
4. При подозрении на несиндромальную тугоухость, когда анализ родословной позволяет предположить аутосомно-доминантный тип наследования, следует провести скрининг на мутации, связанные с белка-миконнексинами, а также мутации других генов.
5. При подозрении на несиндромальную тугоухость, когда анализ родословной позволяет предположить митохондриальный тип наследования, следует выполнить тест на мутации A1555G и A7445G.
6. При подозрении на несиндромальную тугоухость, когда у обоих родителей также имеется снижение слуха, возможно наличие глухоты, связанной с белками-коннексинами. Возможно, брак был заключен между родителями, имеющими мутации GJB2. Генетические исследования позволяют определить, имеется ли у ребенка мутация GJB2. Эксперты Академии предупреждают, что отрицательный результат генетического тестирования не может полностью исключить генетическую природу тугоухости.
В недавней работе, в которой исследовались 270 детей, направленных в оториноларингологические отделения, определялась диагностическая значимость отдельных методов исследований. Согласно полученным результатам, диагностическая мощность всего комплекса исследований составляла 43% (КТ височных костей, МРТ головного мозга и внутренних слуховых проходов с контрастированием, консультация генетика, тесты на мутации коннексина 26, консультация офтальмолога, электрокардиография, УЗИ почек, исследование на сифилис). Затем исследовалась диагностическая мощность каждого исследования/консультации при условии последовательного и рационального их включения в диагностический алгоритм (проведение сразу всех методов исследования было бы неразумным и экономически нецелесообразным).
Первое исследование, КТ, имеет диагностическую мощность в 14%. Добавление МРТ повышает ее до 24%. Добавление следующего, третьего исследования, на мутации коннексина 26, повысило мощность до 38%. Консультация генетика позволила увеличить диагностическую мощность до 42%. Добавление пятого исследования, УЗИ почек, повлияло на результат лишь незначительно (диагностическая мощность 43%). Консультация офтальмолога, ЭКГ и исследование на сифилис никак не повлияли на диагностическую мощность.
Группа детей, у которых отмечались аномальные изменения на КТ или МРТ, никак не пересекалась с группой детей, у которых присутствовали мутации коннексина 26. Диагностическая мощность лучевых методов диагностики и консультации офтальмолога были выше при подозрении на синдромальную форму тугоухости. С другой стороны, диагностическая мощность тестов на мутации коннексина 26 была выше при подозрении на несиндромальные формы снижения слуха. МРТ и КТ обладают схожей чувствительностью в обнаружении аномалий внутреннего уха, хотя последняя позволяет более точно диагностировать расширение водопровода преддверия. МРТ, в свою очередь, более чувствительна в отношении гипоплазии или аплазии улитковых нервов. Также МРТ позволяет обнаружить изменения головного мозга, вызванные врожденной цитомегаловирусной инфекцией.
б) Сайты с описанием наследственных синдромов с нарушением слуха:
1. MedUniver.com (https://meduniver.com/Medical/genetika/nasledstvennie_sindromi.html). В разделе собраны все известные наследственные синдромы, в том числе сопровождающиеся нарушением слуха.
2. OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omirn).
Обширный сборник информации о клинических проявлениях, типах наследования, картировании генов, лечении различных генетических синдромов, содержит ссылки.
3. Hereditary Hearing Loss Homepage (http://hereditary-hearingloss.org). Также содержит описание различных генетических синдромов, сопровождающихся снижением слуха. Содержит ссылки на OMIM. Сайт поддерживают Guy Van Camp (Университет Антверпена) и Richard Smith (Университет Айовы).
4. GTR: Genetic Testing Registry (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/gtr/). Этот веб-сайт содержит огромный объем информации о генетических заболеваниях, генетической диагностике, расположении клиник (диагностика и консультирование), указатель Американской академии медицинской генетики; список сертифицированных генетиков, доступ к Gene Review, в котором имеются краткие описания различных генетических заболеваний (включая симптомы, методы диагностики, генетическое консультирование); разговорный словарь генетических терминов; доступ на сайт о редких и орфанных заболеваниях.
5. Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (http://hearing.harvard.edu). Содержит информацию о наследственных формах тугоухости, генетических тестах, потребительских ресурсах, лекции о медицинской генетике в формате Power Point, сведения о исследовательских возможностях.
6. Interactives DNA (http://learner.org/interactives/dna/). Содержит информацию о ДНК: об истории открытия, проекте «Геном человека», типах наследования, в том числе менделевском наследовании и других, более сложных типах, решетки Паннета, наследовании, сцепленном с полом, генной инженерии, смежных этических и социальных вопросах.
в) Ключевые моменты:
• Большая часть случаев генетической тугоухости является несиндромальной (70-80%). Из них 60-75% передаются по аутосомно-рецессивному типу.
• Чаще всего аутосомно-рецессивная тугоухость связана с мутациями генов из семейства коннексинов, особенно гена GJB2 (белок щелевых контактов (32), который кодирует коннексин 26.
• При подозрении на наследственную тугоухость родственники больного тоже должны пройти сурдологическое обследование.
• Митохондриальный тип наследования играет важную роль в ототоксичном действии аминогликозидов и наследуемого по материнской линии синдрома диабета и глухоты.
• Существуют различные генетические тесты для различных генов. В некоторых популяциях мутации гена GJB2 могут составлять до 50% случаев несиндромальной аутосомно-рецессивной тяжелой тугоухости.
• Обследование пациентов с подозрением на наследственную тугоухость должно проводиться в соответствии с изданными Американской академией медицинской генетики в 2002 году (повторно утверждены в 2005 году) «Рекомендациями по генетической диагностике этиологии врожденных форм тугоухости», либо в соответствии с диагностическим алгоритмом по Lin и соавт.
