Врожденные расстройства черепной иннервации развиваются вследствие аномального развития одного или нескольких ядер черепных нервов или их аксональных связей. Для большинства из этих расстройств доказана или предполагается генетическая природа.
Хотя многие из этих состояний характеризуются только аномальной иннервацией глазодвигательных мышц, иннервации лица или и тем, и другим, другие сопровождаются системными и/или неврологическими аномалиями, в том числе цереброваскулярными, сердечно-сосудистыми и скелетными мальформациями, которые также объясняются генетическим дефектом. В настоящее время идентифицировано в общей сложности семь патогенных генов и десять фенотипов.
В этой статье мы обсудим лишь те врожденные расстройства черепной иннервации, которые частично или исключительно характеризуются аномалиями движений глаз, а именно: три типа врожденного фиброза глазодвигательных мышц (congenital fibrosis of the extraocular muscles, CFEOM), ретракционный синдром Duane, спектр гомеобокса А1 (НОХА1), паралич взора по горизонтали с прогрессирующим сколиозом и синдром Mobius.
Врожденный фиброз глазодвигательных мышц группа заболеваний характеризуется врожденными аномалиями движений глаз, врожденным птозом и фиброзными изменениями глазодвигательных мышц. На сегодняшний день описаны три основных фенотипа первичного врожденного фиброза глазодвигательных мышц — CFEOM 1, CFEOM2 и CFEOM3; CFEOM3 имеет три фенотипических варианта: CFEOM3A, CFEOM3B и CFEOM3C.
а) Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 1 типа (MIM #135700). Врожденный фиброз глазодвигательных мышц I типа — наиболее часто встречающийся из фенотипов CFEOM. Наследование аутосомно-доминантное с полной пенетрантностью, случаи заболевания описываются по всему миру. Оно характеризуется врожденным двусторонним птозом и двусторонними глазодвигательными нарушениями: инфрадукцией глазных яблок в первичной позиции, рестрикцией взора вверх и вариабельной рестрикцией взора по горизонтали.
У многих больных эти аномалии приводят к появлению адаптационного наклона головы вперед. У таких пациентов отмечается положительный результат теста форсированной дукции (т.е. ограничение пассивных движений глаз) и такие глазодвигательные нарушения, как, например, содружественная конвергенция при попытке посмотреть вверх. Ретракция у таких больных наблюдается редко. При нейрогистологических исследованиях выявлены выраженные атрофия и фиброз верхней прямой мышцы и мышцы поднимающей верхнее веко, а также уменьшение размеров других глазодвигательных мышц различной степени.
Глазодвигательные нервы отсутствуют или наблюдается их гипоплазия, диаметр зрительных нервов уменьшается на 30-40%. Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 1 типа развивается в результате гетерозиготной миссенс-мутации KIF21A — гена, локализованного в 12 хромосоме (12q12). Этот ген кодирует ассоциированный с микротрубочками протеин кинезин, участвующий в антероградном транспорте органелл нейронов.
б) Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 2 типа (MIM #602078). Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 2 типа — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся двусторонним птозом в сочетании с невозможностью приведения, взгляда вверх и вниз каждого глаза. Хотя способность к отведению сохранена, она ограничена, зрачки часто имеют неправильную форму и неодинаковые размеры и не реагируют на свет и близко расположенные стимулы. Клинические проявления соответствуют картине двустороннего пареза глазодвигательного нерва (третьего), при лучевом исследовании выявляется отсутствие третьего черепного нерва с обеих сторон.
Это состояние вызывается гомозиготной мутацией гена РНОХ2А, локализованного на 11 хромосоме (11q13.3—q13.4), кодирующего фактор транскрипции гомеодомена, экспрессируемого преимущественно в развивающихся нейронах глазодвигательного и блокового нервов и имеющего важнейшее значение для их выживания. Мутации вызывают такие аномалии фактора, при наличии которых глазодвигательные (и, вероятно, блоковые) нервы никогда не разовьются.
в) Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 3 типа. Врожденный фиброз глазодвигательных мышц 3 типа — наследуемое по аутосомно-доминантному механизму заболевание, клинические проявления которого сходны с симптоматикой врожденного фиброза глазодвигательных мышц 1 типа, за исключением того, что они более вариабельны, и иногда сохраняется способность поднимать глаза выше средней линии. Фенотипическая вариабельность обусловлена, по крайней мере, частично, тем, что состояние может вызываться гетерозиготными мутациями как минимум двух генов: TUBB3 (врожденный фиброз глазодвигательных мышц ЗА типа; MIM #600638) и, редко, KIF21A (врожденный фиброз глазодвигательных мышц 3В типа).
В гене TUBB3, кодирующем компонент микротрубочек, могут возникать несколько различных миссенс-мутаций. Таким образом, при врожденном фиброзе глазодвигательных мышц 3А типа у некоторых пациентов наблюдается изолированные нарушения движений глаз (у некоторых отмечается лишь изолированное отсутствие взора вверх), тогда как у других возникает двусторонняя слабость мышц лица, периферическая сенсорная или сенсорно-моторная нейропатия, контрактуры пальцев и запястья, когнитивная дисфункция или комбинация этих нарушений. При магнитной резонансной томографии в некоторых случаях выявляется агенезия мозолистого тела и передней спайки.
Описаны пациенты с фенотипом, схожим с клинической картиной врожденного фиброза глазодвигательных мышц 1 типа, за исключением некоторой способности ко взору вверх, у которых выявлена мутация KIF21A. Это состояние получило название врожденный фиброз глазодвигательных мышц 3B типа. Также описана одна семья, в которой среди представителей трех поколений наблюдалось состояние, аналогичное врожденному фиброзу глазодвигательных мышц 3 типа, но вызываемое носительством реципрокной транслокации, захватывающей хромосомы 2q и 13q и получившее название врожденный фиброз глазодвигательных мышц 3С (MIM #609384).
г) Практические рекомендации по ведению больных с врожденным фиброзом глазодвигательных мышц. После диагностики врожденного фиброза глазодвигательных мышц, крайне важно помочь пациенту и его родителям жить с тяжелыми и неизлечимыми нарушениями, особенно в случаях, когда аномалии не ограничиваются только глазодвигательными нарушениями и птозом, но также присутствуют системные и/или неврологические аномалии. Прогноз неопределенный, и, из-за редкости заболевания, даже наиболее опытные детские офтальмологи не могут предложить достоверный индивидуальный прогноз.
Тем не менее, всем детям с врожденным фиброзом глазодвигательных мышц необходимо определять рефракцию, лечить амблиопию с помощью периодической окклюзии или, по показаниям, атропинизации, и периодически обследовать на всем протяжении развития зрительных функций. При наличии птоза, требующего хирургического лечения, следует быть осторожным и не допустить чрезмерной коррекции, поскольку она может привести к обнажению роговицы и кератопатии вследствие ограничения подвижности глаза и отсутствия у большинства таких пациентов феномена Bell. Мы считаем, что проведение слингов как правило эффективнее резекции леватора, к тому же после такой операции легче устранить гиперкоррекцию. Если принято решение выполнить резекцию леватора, нижний край верхнего века должен располагаться сразу же над центром зрачка.
К сожалению, косоглазие при врожденном фиброзе глазодвигательных мышц практически не поддается хирургическому лечению. Плохие результаты обусловлены тяжелыми нарушениями подвижности глаз, даже если и удается выровнять их в первичной позиции с помощью очень объемных рецессий и, иногда, резекций. Поэтому родителей пациента необходимо консультировать соответствующим образом, чтобы сформировать у них реалистичные представления о целях проводимого хирургического лечения.
Синдром врожденного фиброза 1 типа (CFEOM1) у брата и сестры.
Из-за двустороннего птоза и нарушения движений глаз вверх у обоих детей возникло адаптационное положение — голова запрокинута назад.
Синдром врожденного фиброза 2 типа (CFEOM2).
У этого пациента выявлена гомозиготная мутация гена РНОХ2А и отмечается типичная врожденная экзотропия и двусторонний птоз (обратите внимание на поднятые брови—попытка поднять веки),
наблюдающиеся при синдроме врожденного фиброза глазодвигательных мышц 2 типа.
Больной не способен посмотреть вверх или вниз, отсутствует приведение, а также наблюдается небольшое ограничение отведения обоих глаз.
Оба зрачка центрированы, контуры их неровные, реакции на свет отсутствуют.
