Одна неподвижная ворсинка («первичная ворсинка») имеется почти у каждой клетки позвоночного; подвижные ворсинки присутствуют только в клетках некоторых органов, например дыхательных путях или репродуктивной системе. Первичная ворсинка является центральной «антенной» клетки, через которую клетка получает сенсорную информации из внеклеточной среды. Фоторецепторные клетки имеют соединительный волосок и, следовательно, относятся к волосковым клеткам.
Цилиопатии — редкие генетические заболевания, характеризующиеся дисфункцией первичной ворсинки, часто поражающие фоторецепторы и вызывающие дегенерацию сетчатки, изолированную (например, врожденный амавроз Лебера при мутациях СЕР290), или синдром цилиопатии, сопровождающийся поражением более чем одной системы органов. Цилиопатии поражают многие органы-мишени, для работы которых большое значение имеет сохранность первичной ворсинки.
Описаны частично перекрывающие друг друга фенотипы; даже среди пациентов, больных одним и тем же синдромом, отмечается высокая клиническая вариабельность числа пораженных органов. Наиболее часто встречающиеся цилиопатии схематически изображены на рисунке ниже.
В результате молекулярных исследований выявлена выраженная генетическая гетерогенность всех этих синдромов, а также аллельная вариабельность (различные мутации одного и того же гена могут вызывать развитие различных синдромов). В частности, отсекающие (truncating) мутации CEP290-NPHP6 идентифицированы при синдроме Жубера, а гипоморфные мутации — при врожденном амаврозе Лебера.
Более того, мутации CEP290-NPHP6 вызывают несколько различных заболеваний (нефронофтиз, синдром Сениора-Локена, синдром Жубера, синдром Барде-Бидля и летальный синдром Меккеля).
На фенотип также могут оказывать влияние дополнительные генетические факторы, например третий мутантный аллель гена BBS (явление,известное как олигогенизм — третья мутация, возникающая вдобавок к двум основным мутациям, выявляемым при рецессивном наследовании) или другие генетические модификаторы.
Таким детям рекомендуется ежегодное мультидисциплинарное обследование, особое внимание следует уделить функции почек и профилактике ожирения.
Патогенез цилиопатий. Дегенерация сетчатки при цилиопатиях развивается вследствие дисфункции соединительного волоска, основной зоны транспорта и транзита протеинов, синтезируемых во внутреннем сегменте и необходимых для фототрансдукции, происходящей в наружном сегменте.
Специфический механизм транспорта внутри реснички известен как внутрижгутиковый транспорт (intraflagellar transport — IFT), он состоит из молекулярных моторов, сцепленных с комплексом протеинов 1FT, регулирующих антеградный и ретроградный транспорт.
Синдром Жена — единственная известная цилиопатия, связанная с мутациями гена IFT, а именно IFT80, предполагаемого регулятора частиц IFT, и DYNC2H1, ретроградного мотора. Регуляция транспорта веществ в ресничке осуществляется двумя основными регуляторными механизмами: сортировкой везикул на пути из комплекса Гольджи в основание ворсинки и селективным транспортом по длине ворсинки. В процессе регуляции участвуют протеины BBS (комплекс BBSомы).
Экстраокулярные проявления определяются специфической ролью протеинов ресничек, участвующих в развитии и функционировании многих органов. Например, первичные ворсинки эпителиальных клеток почек являются механорецепторами. Первичные ворсинки играют роль в важных процессах развития, особенно в определении плоскостной клеточной полярности, асимметрии тела или развитии конечностей.
Цилиопатии.
Схематическое изображение ворсинок различных клеток организма человека.
Зеленым цветом выделены подвижные ворсинки; красным—первичные ворсинки.
Схематичное изображение в виде счет (вместо костяшек различные органы-мишени) синдромов, отнесенных к цилиопатиям.
*ACL—врожденный амавроз Лебера.
Структура ворсинки.
Структура соединительного волоска фоторецептора очень похода на структуру классической первичной ворсинки, для сравнения их схематические изображения приведены на рисунке.
Схематически показаны протеиновые комплексы ворсинки, протеины BBS и BBSомы.
