Мутации BRCA зародышевого типа при раке молочной железы у молодых - по руководству США
Приблизительно в 5-10% случаев РМЖ обусловлен мутациями BRCA1 или BRCA2 зародышевой линии, генов, подавляющих опухоль и принимающих активное участие в сохранении целостности генома. Оба этих гена считают ключевыми компонентами сигнального пути репарации гомологичной рекомбинации (ГР) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Их утрата приводит к нарушениям репарации ДНК, что увеличивает предрасположенность к развитию злокачественных опухолей.
Следовательно, у носителей мутации генов BRCA 1 и BRCA2 зародышевого типа общие показатели распространенности РМЖ резко возрастают по сравнению с носителями BRCA1/2 без мутаций. Интересен тот факт, что риск гораздо более заметен у молодых женщин: в возрасте 21-30 и 31-40 лет он достигает 73- и 46-кратного увеличения соответственно (BRCA 1). Что касается гена BRCA2, этот показатель составляет 60-и 20-кратное увеличение в этих возрастных группах соответственно.
Таким образом, диагноз РМЖ в молодом возрасте остается абсолютным показанием для проверки на мутацию BRCA зародышевого типа, что в настоящее время имеет превентивное и терапевтическое значение. В этом ключе Rosenberg и соавт. недавно представили данные, свидетельствующие о том, что в США почти все молодые пациентки, которым диагностировали РМЖ в 2013 г., прошли проверку мутаций гена BRCA, в то время как в 2006 г. — только 77% пациенток.
Помимо ключевой роли в репарации ДНК, ген BRCA1 также участвует в контроле клеточной дифференциации в молочной железе. Доказано, что дефект BRCA1 нарушает иерархию дифференциации клеток в нормальной молочной железе и увеличивает долю недифференцированнных стволовых клеток молочной железы. Молекулярный анализ тканей молочной железы с доброкачественной опухолью у женщин с мутацией гена BRCA1 выявил дефекты в детерминации линии дифференцирования клеток-предшественниц еще до развития рака.
Кроме того, нарушение BRCA1 у лабораторных мышей приводит к активации эпителиально-мезенхимального перехода и индукции дедифференциации люминальных клеток-предшественниц с накоплением субкомплекта люминальных клеток-предшественниц в качестве главной популяции клеток, чувствительных к злокачественному перерождению. Интересно, что доля гормон-негативных опухолей у женщин с мутациями гена BRCA1 максимальна среди молодых женщин и постепенно снижается по мере приближения к зрелому возрасту.
Эти данные коррелируют с данными транскриптомики, упомянутыми выше, и позволяют увидеть, как события на зародышевом уровне влияют на фенотип и молекулярный состав злокачественных опухолей, диагностируемых в молодом возрасте.
а) Взаимовлияние рецептора прогестерона и BRCA. С другой стороны, ген BRCA1 играет важную роль в деградации PgR и ингибирует пролиферацию клеток под воздействием прогестерона в доклинических моделях РМЖ. И напротив, доказано, что снижение количества эндогенного BRCA1 in vitro значительно увеличивает активность PgR под воздействием прогестерона.
При РМЖ у пациенток с мутацией BRCA1 экспрессия PgR была существенно выше в здоровых клетках эпителия молочной железы, находящихся рядом с инвазивным РМЖ, по сравнению со спорадическими случаями. Кроме того, доказано, что содержание прогестерона в сыворотке крови выше у здоровых женщин и пациенток с диагностированным РМЖ при наличии мутации гена BRCA по сравнению с контрольными группами.
Полученные результаты позволяют предположить, что BRCA1 регулирует экспрессию PgR, что через паракринную сигнальную систему может быть связано с канцерогенезом молочной железы, вызванным мутацией BRCA1.
Такие биологические факторы могут привести к соответствующим терапевтическим открытиям. Пока необъяснимый факт, что у носителей мутации гена BRCA1 профилактическая двусторонняя сальпинггоовариэктомия уменьшает риск развития РМЖ несмотря на то, что опухоли, связанные с геном BRCA1, в своей основной массе относятся к тройному негативному типу, может опровергаться истощением прогестерона, учитывая его огромное влияние на развитие РМЖ, вызванного мутацией BRCA1.
Необходимо отметить, что защитное действие сальпингоовариэктомии выше при проведении операции в возрасте до 40 лет.
б) Роль RANKL в регуляции сигнального пути рецепторов к прогестерону и его влияние на опухоли, связанные с мутациями BRCA. В основном RANK и RANKL известны как важные регуляторы созревания и активации остеокластов, а также ремоделирования костной ткани. В течение многих лет целенаправленное воздействие на RANKL считали эффективным способом лечения остеопороза и уменьшения количества сопутствующих процессов в костной системе, вызываемых метастазами в костях пациентов с запущенной злокачественной опухолью.
Однако в последнее время появились данные, подтверждающие потенциальную роль RANKL в канцерогенезе молочной железы, особенно при развитии заболевания у молодых женщин.
Впервые потенциальная роль RANKL в возникновении и развитии РМЖ была изучена в 2010 г. в рамках двух исследований. Полученные результаты показали, что ключевое значение прогестерона в канцерогенезе молочной железы преимущественно опосредовано сигнальным путем RANK/RANKL. Установлено, что PgR-позитивные люминальные клетки обладают положительной регуляцией экспрессии гена RANKL, который связывается с рецепторами RANK, расположенными на поверхности стволовых клеток молочной железы и люминальных клеток-предшественниц.
Они в свою очередь негативно влияют на эндокринные рецепторы, что позволяет предположить паракринное действие RANKL в регуляции стволовых клеток молочной железы. Также были получены доказательства того, что введение ингибиторов RANKL приводит к уменьшению популяции стволовых клеток и значительной задержке развития прогестерон-индуцированных опухолей.
Через два года Azim Jr. и соавт. представили дополнительные данные о том, что экспрессия RANKL при первичном РМЖ намного выше у молодых пациенток, чем у женщин зрелого возраста. В этом же исследовании была показана высокая экспрессия сигнатур, имеющая отношение к мутации BRCA и стволовым клеткам молочной железы.
Дальнейшие эксперименты, проводившиеся той же группой исследователей, показали высокую экспрессию в прилегающих здоровых тканях, особенно при РМЖ у беременных. Кроме того, авторы акцентировали внимание на вероятном влиянии микросреды в молочной железе на изменение фенотипа и, возможно, характеристик опухоли.
Недавно два исследования пролили свет на важность сигнального пути RANK/RANKL в свете РМЖ, связанного с мутацией гена BRCA1. Sigi и соавт. обнаружили, что сигнальный путь RANKL/RANK может иметь значение в этиологии РМЖ, вызванного мутацией BRCA1/2. Исследователи установили высокую экспрессию RANK у носителей мутации гена BRCA по сравнению с дикими типами РМЖ. На модели лабораторных мышей они показали, что генетическая инактивация RANK защищала от онкогенеза, вызванного удалением гена BRCA1.
Nolan и соавт. также продемонстрировали, что экспрессия RANK была максимально высокой в люминальных клетках-предшественницах у носителей мутации гена BRCA1 по сравнению с диким типом и носителями мутации гена BRCA2. Было показано, что мутации BRCA1 индуцируют обусловленный RANK/RANKL рост люминальных клеток-предшественниц в молочной железе, которые, как было упомянуто выше, представляют собой главные клеточные группы, отвечающие за рост базалыюподобных опухолей.
Эта же группа исследователей представила доказательства того, что ингибирование RANKL обладает значительным профилактическим действием против развития гиперплазии и опухолей молочной железы у лабораторных мышей при отсутствии гена BRCA1. Также у носителей мутации гена BRCA1 наблюдали более низкий уровень остеопротегерина — эндогенного антагониста рецептора для RANKL. Важно отметить, что у женщин с высоким уровнем остеопротегерина в плазме крови значительно снижался риск развития РМЖ по сравнению с женщинами с низким содержанием остеопротегерина.
Эти данные позволяют предположить, что сигнальный путь RANK/RANKL мог бы стать потенциальной целью профилактики РМЖ у носительниц мутации гена BRCA1.
Подводя итоги, можно сказать, что RANKL — основной паракринный медиатор сигнального пути прогестеронов, регуляция которого может быть сильно нарушена канцерогенезом, связанным с BRCA1 (рис. ниже).
Взаимовлияние сигнальных путей RANKL и прогестерона при раке молочной железы с мутацией BRCA
Ингибитор RANKL деносумаб уже назначали в период постменопаузы пациенткам с гормон-позитивным РМЖ для снижения риска остеопороза и сопутствующих явлений со стороны костной системы, вызванных ЭТ. В настоящее время проходит не менее двух исследований, результаты которых будут представлены позже. D-BEYOND можно считать исследованием «окна возможностей», направленным на оценку влияния дооперационного введения деносумаба на клинические характеристики РМЖ у молодых пациенток.
По результатам исследования Nolan и соавт. было также инициировано пилотное исследование (BRCA-D), чтобы проанализировать, можно ли ингибирование RANKL использовать как стратегию профилактики РМЖ у носительниц мутации генов BRCA1 и BRCA2
