Увеличение частоты мутаций GATA3 при раке молочной железы у молодых - по руководству США
Недавно несколько групп исследователей заявили о проведении комплексного анализа соматических мутаций, изменений количества копий и мутационных сигнатур, связанных с различными биологическими процессами при РМЖ в больших когортах пациенток. Однако в эти исследования было включено мало молодых пациенток.
В дополнительном анализе данных Атласа ракового генома (TCGA) Azim Jr. и соавт. обнаружили 11 мутировавших генов, каждый из которых независимым образом был связан с возрастом пациентки при постановке диагноза.
Единственным геном, чаще других мутировавшим у пациенток молодого возраста, был ген GATA3 (15% случаев) по сравнению с 8% случаев мутации этого гена у пожилых женщин. Известно, что этот ген регулирует дифференциацию Т-лимфоцитов и играет важную роль в развитии молочной железы.
Следует отметить, что роль мутаций гена GATA3 в развитии рака до сих пор изучена мало. Понижающая регуляция GATA3 приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу и возникновению базальноподобных опухолей; таким образом, GATA3 считали геном, подавляющим опухоли.
Однако в исследовании, недавно проведенном Mair и соавт., показано, что некоторые мутации со сдвигом рамки считывания приводили к образованию белка с удлиненным карбоксильным концом (GATA-ext), инициировали активность и, следовательно, могли стать причиной канцерогенеза.
Такие характерные мутации связывали с худшей выживаемостью без признаков заболевания и возникновением дифференциальной чувствительности к лекарствам в моделях клеточных линий.
Дальнейшие исследования показали, что вместе с ER ген GATA3 управляет нормальной дифференциацией люминального эпителия на концевых почках протоков в молочной железе. Кроме того, было выдвинуто предположение, что GATA3 играет соответствующую роль в эндокринной резистентности.
Этот факт имеет клиническое значение, поскольку неблагоприятный прогноз, связанный с молодым возрастом пациентки при постановке диагноза, в основном был характерен для пациенток с люминальным РМЖ.
Исследователям еще предстоит установить, играет ли GATA3 значимую роль в неблагоприятном прогнозе у молодых женщин с ER-положительным РМЖ и можно ли его считать соответствующей терапевтической целью.
