Особенности лечения рака молочной железы у молодых - по руководству США
Общий подход к лечению РМЖ у молодых женщин, помимо ЭТ, аналогичен лечению женщин среднего возраста. Различия местной и системной терапии могут быть связаны как с более высокой степенью риска у молодых пациенток, так и с индивидуальными психологическими и репродуктивными характеристиками, а также с более распространенной генетической предрасположенностью у молодых, о чем подробно будет рассказано ниже.
Важно отметить, что молодые женщины, как правило, принимают участие в клинических исследованиях наравне с пациентками более старшего возраста, если не чаще. Однако, если предметом исследования не являются непосредственно молодые женщины, они, как правило, представляют незначительную группу участниц.
Таким образом, практикующие врачи могут чувствовать некоторую неуверенность в использовании новых методик для лечения молодых пациенток, особенно для тех, кто стремится сократить лечение, учитывая естественную склонность лечить молодых в остальном здоровых пациенток более агрессивно.
Молодые женщины традиционно сталкиваются с повышенным риском местно-регионарного рецидива (МРР) после органосохраняющей операции (ОСО) по сравнению с женщинами пре- и постменопаузального возраста. Это подтверждено исследованиями, указывающими на 5-кратно увеличенный риск. ОСО не связана с ухудшением общей выживаемости по сравнению с мастэктомией у женщин всех возрастов.
Риск МРР считают допустимо низким, таким образом, ОСО остается стандартным подходом для подходящих кандидаток. За последние десятилетия количество МРР значительно снизилось, вероятно, вследствие совершенствования диагностических и хирургических методик, а также благодаря развитию эффективной таргетной терапии (например, антитела против HER2).
Более частое поражение лимфатических узлов и возникающая впоследствии необходимость в постмастэктомическом облучении у молодых женщин делает ОСО еще более подходящей для соответствующих кандидаток с учетом влияния облучения на реконструированную молочную железу. Однако количество ОСО сократилось более чем на 15%, а частота случаев двусторонней мастэктомии увеличилась с 3,6 до 33% за период с 1998 по 2011 г..
Это сложный феномен, который обусловлен многими факторами, включая проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) перед операцией и ложное представление об уменьшении риска в связи с контралатеральной превентивной мастэктомией.
Молодые женщины также проходят через дополнительную вспомогательную химиотерапию в отличие от зрелых женщин как в США, так и за их пределами. В шведском реестре уровень применения химиотерапии составил соответственно 65, 61, 46 и 27% среди женщин в возрасте 20-34, 35-39, 40-49 и 50-69 лет лишь с незначительной вариативностью, связанной с различиями в характеристиках заболевания и приемлемостью лечения. Учитывая большие проспективные когорты в Великобритании, Южной Корее и Саудовской Аравии, уровень применения химиотерапии превысил 85%.
За последнее десятилетие был внедрен ряд геномных исследований, обладающих прогностической и предикторной способностью в отношении рецидива заболевания и помогающих в выборе вспомогательной химиотерапии при гормон-позитивном/HER2- РМЖ. По результатам ретроспективного популяционного исследования было установлено, что чаще химиотерапию назначали молодым женщинам со средней степенью риска (возраст не старше 40 лет — 55%, 40-49 лет — 46%, 50-59 лет — 37%) и низкой степенью риска (без поражения лимфатических узлов, возраст не старше 40 лет — 18%, 40-49 лет — 12%, 50-59 лет — 7%; с поражением лимфатических узлов, возраст не старше 40 лет — 55%, 40-49 лет — 37%, 50-59 лет - 27%).
а) Соблюдение предписанного режима. ЭТ повышает общую и безрецидивную выживаемость у женщин всех возрастов, обеспечивая тем самым оптимальный подход, а соблюдение предписанного режима ЭТ представляет собой важный аспект лечения РМЖ. Обратная ситуация также верна: недостаточное соблюдение предписанного режима лечения связано с увеличением риска рецидива РМЖ и низким уровнем выживаемости (ОР 1,2). По сравнению со зрелыми женщинами молодые чаще нарушают предписанный режим ЭТ, треть из них прекращают ЭТ раньше положенного срока, еще четверть подходят к ЭТ бессистемно, и лишь около половины женщин полностью соблюдают предписанный режим в течение 5 лет лечения.
В рамках крупного проспективного исследования было обнаружено, что из 515 женщин в пременопаузе, включая женщин в возрасте 41-45 лет, 13% не принимали тамоксифен, 16% прервали прием тамоксифена до истечения 5-летнего срока, а 71% продолжали принимать в течение 5 лет. Женщины, обеспокоенные своей фертильностью в будущем, с большей долей вероятности не начинали ЭТ (отношение шансов 5,0) или прерывали терапию преждевременно (отношение шансов 1,8).
Таким образом, внимание к фертильности, включая информирование о риске лечения и связанном с возрастом снижении овариального резерва, а также возможности сохранения репродуктивной функции может стать важной стратегией для улучшения соблюдения предписанного режима молодыми женщинами.
Вазомоторные, гинекологические и сексуальные побочные эффекты, а также страх перед возникновением побочных эффектов, особенно среди молодых женщин, оказывают серьезное влияние на несоблюдение предписанного режима, в том числе отказ от лечения или отсутствие постоянства в приеме препаратов. Активное консультирование и раннее реагирование на побочные эффекты ЭТ с помощью поведенческих и фармакологических методик крайне важны и могут устранить эту причину несоблюдения режима.
б) Особенности заболевания у молодых женщин. РМЖ угрожает не только физическому здоровью пациентки. Для молодых женщин заболевание представляет собой угрозу нескольким жизненным аспектам, которые являются неотъемлемой частью жизни. Диагноз ставят в тот момент, когда многие планируют создание семьи, а рекомендуемое лечение может сказаться на репродуктивной функции. Многие молодые женщины проходят лечение гонадотоксичной химиотерапией, и риск аменореи, частого показателя бесплодия, крайне зависим от возраста и схемы лечения.
Проспективные исследования позволили выявить, что риск аменореи, спровоцированной химиотерапией, бывает низким у женщин в возрасте до 35 лет (15%) и еще ниже для женщин моложе 30 лет. Овариальный резерв начинает естественным образом снижаться более быстрыми темпами после 35 лет, и таким образом риск аменореи, индуцированной химиотерапией (АИХ), повышается почти до 30% у женщин в возрасте 35-40 лет и превышает 50% у женщин в возрасте старше 40 лет. Фертильность — очень важный вопрос для молодых женщин, и при постановке диагноза большинство женщин, особенно нерожавшие, очень молодые и проходящие химиотерапию, выражают обеспокоенность риском бесплодия после лечения.
Беременность после РМЖ, включая влияние последствий РМЖ и методики сохранения фертильности, освещены более подробно в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Гонадотоксичная химиотерапия и ЭТ также влекут за собой риск преждевременной менопаузы. Они приводят к возникновению таких временных побочных эффектов, как вазомоторные симптомы и сексуальная дисфункция, а также долгосрочных побочных эффектов — остеопороза, заболеваний сердца и когнитивных нарушений. У молодых женщин часто возникают климактерические симптомы, включая приливы (40%), диспареунию (40%), вагинальную сухость (50%) и чувствительность молочных желез (50%).
Около 60% женщин также заявляют о когнитивных побочных эффектах, включая проблемы с концентрацией и забывчивость, а фактические результаты нейрокогнитивных исследований выздоровевших пациенток ухудшаются из-за химиотерапии и последующей параллельной ЭТ, хотя упомянутые симптомы не обязательно коррелируют с показателями деятельности. В то время как климактерические симптомы более широко распространены у пациенток в пери- и постменопаузе, женщины, находящиеся в пременопаузе на момент постановки диагноза и, следовательно, проходящие через климактерический переходный период в результате вспомогательной терапии, сильнее ощущают проявление вазомоторных симптомов.
Часто молодых женщин волнует сексуальное здоровье, при этом до 40% женщин сообщают о проблемах с половым влечением, а 60% — о проблемах во время полового акта.
При РМЖ молодые женщины также имеют более высокий риск увеличения массы тела по сравнению с другими женщинами в своей возрастной категории и более зрелыми пациентками. До 50% женщин сообщают о наборе массы тела во время лечения. Большая доля молодых женщин, перенесших РМЖ (около 70%), также сообщают о неудовлетворенности своим внешним видом. Ожирение называют одним из худших последствий выздоровления, особенно среди женщин в пременопаузе.
В начале лечения физическая активность молодых женщин может снижаться, что приводит к возможному набору массы тела у пациенток, проходящих курс химиотерапии, в течение следующего года уровень активности повышается. Упражнения связаны с зависимым от нагрузки снижением риска развития РМЖ у выздоровевших пациенток, они подробно описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Частично в связи с такими специфичными факторами больший вред наносится психологическим функциям и качеству жизни, как физическому, так и психическому. Учитывая их возраст, молодым женщинам зачастую приходится сочетать лечение с учебой или карьерными целями, выполнять родительские обязанности в отношении малолетних детей в условиях существенного стресса. Молодые женщины чаще сообщают о симптомах депрессии, вплоть до клинической депрессии.
Факторы, связанные с ухудшением качества жизни, включают выраженные симптомы (например, боль, климактерические проявления), а также проблемы с взаимоотношениями и восприятием своего тела, в то время как усиленная социальная поддержка и функционирование (например, трудовая занятость) относятся к повышению качества жизни, а физическая активность — к повышению качества жизни, связанного с лечением. Такие проблемы и подходы к психологической помощи рассмотрены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
в) Резюме. Молодые женщины — немногочисленная группа женщин, у которых диагностируют РМЖ. Тем не менее их особые потребности и разнородные последствия требуют повышенного внимания. Профильное психологическое и клиническое планирование, а также исследования, ориентированные на решение вопросов, важных для этой группы, должны помочь в оказании дополнительной поддержки и предоставлении информации для улучшения ухода и исхода заболевания у молодых женщин с диагнозом РМЖ.
Накопленная доказательная база позволяет предположить, что основные характеристики РМЖ у молодых женщин достаточно специфические. На текущий момент протоколы лечения (без учета возраста) основаны на фенотипе опухоли по результатам оценки стандартных показателей, таких как гормональные рецепторы и HER2, а также на стадии и пролиферации опухоли.
В век персонализированного лечения огромное значение имеет передача накопленных знаний по биологии для повышения качества лечения РМЖ у молодых женщин.
Положительная регуляция сигнального пути RANK/RANKL у пациенток молодого возраста дала возможность проводить предоперационные анализы по определению степени влияния деносумаба, ингибитора RANKL, на основные характеристики РМЖ у молодых женщин (D-BEYOND, NCT01864798). Возможно, это исследование поможет определить роль деносумаба в лечении пациенток молодого возраста.
У молодых женщин при РМЖ, как правило, выявляют большее количество мутаций гена BRCA1/2. Использование ингибиторов поли-(АДФ-рибоза)-полимер [PARP — от англ. poly-(ADP-ribose) polymerases], чтобы индуцировать синтетическую летальность, может стать очень перспективной стратегией.
Последние результаты терапии метастатических форм рака показали, что ингибитор PARP олапариб удваивает долю пациенток, положительно отвечающих на лечение, и снижает риск прогрессирования заболевания почти на 40% по сравнению со стандартной химиотерапией, что делает его новым стандартом лечения женщин с РМЖ и мутацией BRCA. В настоящее время проходит еще более масштабное исследование, цель которого — оценка значимости этого же препарата как вспомогательного средства (NCT02032823).
Вероятно, в исследовании примут участие большое количество молодых женщин.
И наконец, более тщательное изучение соматических мутаций в опухолях у молодых женщин с применением секвенирования нового поколения позволит выявить основные причины мутаций, которые могут стать мишенью при лечении этого непростого заболевания. В инициированном в 2006 г. исследовании Helping Ourselves, Helping Others (HOHO): The Young Women’s Breast Cancer [«Помогая себе, помогаем другим (HOHO): рак молочной железы у молодых женщин»] приняли участие более 1300 женщин, которым на момент постановки диагноза РМЖ было не более 40 лет.
Это крупное исследование, в рамках которого осуществляли хранение образцов опухолей и крови, предоставляет великолепную возможность изучить молекулярные свойства РМЖ у молодых женщин. Еще предстоит сделать многое для расширения понимания биологических характеристик РМЖ у женщин молодого возраста, не забывая о том, что главная цель состоит в оптимизации результатов лечения этой группы пациенток.
