Сохранение возможности зачать (фертильности) при раке молочной железы у молодых - по руководству США
Молодым женщинам с впервые диагностированным РМЖ нужен индивидуальный подход для удовлетворения характерных, свойственных их возрасту потребностей как в условиях оптимальной противоопухолевой терапии, так и в связи с иными важными качественными последствиями в быту.
Входящие в это число вопросы, связанные с фертильностью и беременностью, вызывают наибольшее беспокойство у молодых пациенток с РМЖ. Значительные достижения в лечении РМЖ на начальной стадии существенно увеличили выживаемость молодых женщин. Однако у женщин в пременопаузе противоопухолевая терапия может вызвать дополнительные долгосрочные побочные эффекты, такие как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) и последующее снижение фертильности.
Как указано в крупном проспективном исследовании, при диагностировании РМЖ около половины молодых женщин с впервые диагностированным раком опасаются возможного развития ПНЯ и бесплодия в связи с лечением. Эти опасения могут вызвать значительное психологическое напряжение и повлиять на принятие решения о предлагаемой противоопухолевой терапии и ее соблюдении.
В большинстве международных методических рекомендаций подчеркнута важность консультирования всех онкологических пациенток, диагноз которым был поставлен в репродуктивном возрасте, о возможном риске ПНЯ и бесплодия после лечения, а также дальнейшего информирования заинтересованных пациенток о различных доступных вариантах сохранения фертильности.
На сегодняшний день консультирование по вопросам онкофертильности должно быть частью стандартного медицинского обслуживания всех молодых пациенток с впервые диагностированным раком. В наше время доступно несколько услуг и сервисов, цель которых — поддержка онкологов в решении этих вопросов и более тщательном соблюдении рекомендаций.
Тем не менее, несмотря на развитие специальных программ, служащих подспорьем для лечащих врачей при обсуждении вопросов фертильности и беременности с молодыми пациентками, в этой сфере по-прежнему существуют барьеры и не все пациентки получают достаточно информации, тем самым их доступ к процедурам сохранения фертильности ограничен, а это снижает их шансы забеременеть в будущем.
Следовательно, даже если другие личные проблемы могут стать препятствием для стремления забеременеть, количество пациенток, которым это удалось по окончании лечения, остается низким, особенно среди тех, кто перенес РМЖ.
Цель данной статьи на сайте — привлечение внимания к риску возникновения ПНЯ и бесплодия у молодых пациенток с РМЖ, анализ существующих данных по различным вариантам сохранения фертильности у таких пациенток и обсуждение вопросов безопасной беременности у женщин, перенесших РМЖ.
а) Противоопухолевая терапия и гонадная функция. Противоопухолевая терапия, проводимая в репродуктивном возрасте, может вызвать у пациенток дополнительные последствия в виде развития ПНЯ и бесплодия в связи с назначенным лечением. Примечательно, что большинство исследователей анализируют риск развития этого побочного эффекта, опираясь на аменорею и восстановление менструации как суррогатные маркеры ПНЯ и восстановления функций яичников соответственно.
Однако восстановление менструального цикла не подразумевает сохранения функций яичников и потенциала деторождения. У женщин, уже прошедших химиотерапию, возможно сокращение овариального резерва, несмотря на восстановление регулярных менструаций. При использовании аменореи как критерия оценки влияния химиотерапии на функции яичников наиболее широко распространенные программы при лечении РМЖ, включающие циклофосфамид, антрациклин и таксаны, связаны с формированием у 40-60% пациенток ПНЯ после лечения.
Тем не менее уровень риска может варьировать в зависимости от типа и дозы препарата в составе химиотерапии, возраста пациентки в период лечения, необходимости дополнительной ЭТ. Это основные факторы, влияющие на вероятность развития у молодых пациенток с РМЖ ПНЯ вследствие лечения. Влияние этих трех факторов было четко продемонстрировано в дополнительном исследовании аменореи, проводимом в рамках испытаний В-30 Национальной программы по адъювантной терапии РМЖ и толстой кишки.
В рамках испытаний проводили сравнение трех разных программ адъювантной химиотерапии [последовательно доксорубицин (А) и циклофосфамид (С), затем доцетаксел (Т) (АС -» Т), АТ и ТАС]. Уровень аменореи значительно различался в зависимости от возраста пациенток в период лечения, колеблясь от 61% у женщин моложе 40 лет до 100% у женщин старше 50 лет. Также уровень аменореи значительно различался в разных группах пациенток: от 37,9% в группе АТ до 57,7% в группе ТАС и 69,8% в группе АС → Т. Наконец, добавление тамоксифена увеличило риск возникновения аменореи после лечения.
Несмотря на то обстоятельство, что механизмы, ответственные за вызванное химиотерапией нарушение функций яичников, еще недостаточно освещены, прямая индукция ооцитов, апоптоз фолликулов и повреждение сосудов в яичниках бывают двумя основными решающими факторами, определяющими токсическое воздействие противоопухолевых препаратов.
б) Стратегии сохранения фертильности. Криоконсервация эмбрионов и ооцитов, криоконсервация ткани яичников, а также временное ПФЯ на время химиотерапии с помощью аналогов ГнРГ представляют собой доступные стратегии сохранения фертильности у пациенток с РМЖ. Во время консультации по онкофертильности необходимо подробно обсудить все положительные и отрицательные стороны каждой процедуры, включая доступность услуг, возможность восстановления и их фактическую стоимость (таблица ниже).
1. Криоконсервация эмбрионов и ооцитов. В соответствии с ведущими международными методическими рекомендациями криоконсервация эмбрионов и ооцитов — стандартная стратегия сохранения фертильности для всех онкологических пациенток. Среди бесплодных женщин, не болеющих раком, эти варианты обеспечивают наиболее надежные результаты по показателям последовавших беременностей. Успех во многом зависит от возраста пациенток на момент процедуры, при этом рождаемость колеблется от 22,7% у женщин моложе 34 лет до менее чем 10% у женщин старше 40 лет.
Важно отметить, что при проведении химиотерапии пациенткам, которым нужна гонадотоксичная терапия, криоконсервация эмбрионов и ооцитов не поможет сохранить гонадную функцию; им необходимо провести процедуру до начала цитотоксичной терапии. Процедура противопоказана женщинам, которые недавно прошли подобное лечение, так как у них есть вероятность морфологических/генетических изменений в извлеченных ооцитах.
Криоконсервация эмбрионов и ооцитов требует проведения КСЯ, которая длится от 10 до 16 дней, с последующей возможной задержкой начала лечения и воздействием высоких доз эстрадиола. Чтобы избежать пагубного воздействия на пролиферацию раковых клеток, были разработаны специальные протоколы КСЯ для женщин, больных раком, с одновременным назначением летрозола или тамоксифена.
Протокол КСЯ с назначением летрозола был разработан Oktay и соавт.. Несмотря на противоречивые результаты проведения КСЯ с назначением летрозола, в крупнейшей группе из 33 онкологических пациенток, в которой проводили исследования успешности данной техники, была отмечена такая же рождаемость (45%), как и в общепопуляционной группе бесплодных женщин соответствующего возраста.
В рамках крупнейшего исследования проводили оценку безопасности криоконсервации эмбрионов и ооцитов молодых женщин с РМЖ, включая проспективную группу из 120 пациенток, которые прошли КСЯ с назначением летрозола для сохранения фертильности, и 217 пациенток контрольной группы, которые не проходили никаких процедур по сохранению фертильности. По результатам наблюдения в течение около 5 лет между двумя группами не было выявлено различий в уровне выживаемости с ОР рецидива после криоконсервации эмбрионов 0,77 (95% ДИ 0,28-2,13, р=0,61).
КСЯ с назначением тамоксифена может стать альтернативой КСЯ с назначением летрозола для пациенток с РМЖ. Результаты проведения КСЯ с назначением тамоксифена ничем не отличаются от результатов КСЯ без этого препарата. Тем не менее следует учитывать некоторые вопросы безопасности, связанные с таким типом КСЯ, в основном это задержка (приблизительно на 2 мес) в достижении стабильного состояния для тамоксифена и его биоактивного метаболита эндоксифена.
Принято считать, что КСЯ следует проводить в начале фолликулярной фазы, чтобы получить оптимальное количество ооцитов. Это утверждение было оспорено недавно разработанными протоколами, допускающими «случайный старт» КСЯ, включая позднюю фолликулярную стадию или начало стадии лютеинизации, без отклонений в клинических результатах. Эта стратегия допускает незамедлительное начало химиотерапии сразу после КСЯ, а также возможность двойной стимуляции в особых условиях, тем самым увеличивая количество извлеченных ооцитов.
Когда КСЯ невозможно осуществить в связи с ограничениями по времени или вопросами безопасности при риске рецидива РМЖ, незрелые ооциты собирают во время любой стадии менструального цикла, затем проводят созревание in vitro. Хотя созревание in vitro менее эффективно, чем стандартное экстракорпоральное оплодотворение, в некоторых случаях оно может стать любопытной альтернативой для сохранения фертильности.
2. Криоконсервация ткани яичников. Криоконсервация ткани яичников представляет собой эффективную стратегию сохранения фертильности для пациенток, получающих противоопухолевую терапию, однако эта методика пока экспериментальная. Ткань яичников забирают как лапароскопически от целого яичника, так и от биоптата; последний вариант имеет более широкое распространение. Затем небольшие фрагменты проходят криозаморозку для дальнейшей возможной аутотрансплантации по завершении противоопухолевой терапии для восстановления функций яичников и фертильности.
В том случае если криконсервацию ткани яичников проводят до начала гонадотоксичной терапии, забор незрелых ооцитов также можно провести ex vivo и заморозить их после созревания in vitro.
Основное преимущество криоконсервации эмбрионов и ооцитов — возможность сохранения не только фертильности, но и функций яичников, а также то, что в КСЯ перед этой процедурой нет необходимости. Таким образом, вопрос о проведении этой процедуры можно поднять при уже запланированной предоперационной химиотерапии, когда необходимо начать лечение незамедлительно. Однако криоконсервация ткани яичников требует проведения двух хирургических операций, и, хотя подобные случаи у пациенток с РМЖ зарегистрированы не были, существует вероятность появления вторичных опухолевых клеток при трансплантации.
Несмотря на то обстоятельство, что эту стратегию еще считают экспериментальной, криоконсервацию ткани яичников можно предложить тем пациенткам с РМЖ, которым назначено безотлагательное противораковое лечение с высоким гонадотоксичным риском, тем, кто уже прошел процедуру химиотерапии, или женщинам с противопоказаниями к КСЯ. В то время как забор ткани осуществляют на месте, последующую заморозку и хранение образцов по возможности проводят в центрах, имеющих надлежащий опыт, для оптимизации технологий заморозки и методик выявления раковых клеток.
Что касается успешности процедуры, восстановления функций яичников ожидают в течение 3-6 мес практически во всех случаях, при этом можно допустить устойчивую долгосрочность функционирования трансплантированной ткани. Хотя в связи с отсутствием точных данных практически невозможно высчитать количество пациенток, которым по окончании лечения была проведена трансплантация, количество беременностей (то есть пропорция между забеременевшими и прошедшими процедуру трансплантации), сформировавшихся благодаря этой стратегии, составляет около 25%, но со временем этот показатель растет.
Благодаря трансплантации ткани яичников в мире уже родились более 80 детей. Примечательно, что успешное проведение данной процедуры в значительной степени зависит от возраста и овариального резерва пациенток на момент проведения процедуры. Следовательно, ее не следует предлагать женщинам старше 35 лет или тем, у кого понижены показатели овариального резерва.
P.S. *В некоторых случаях можно предложить криоконсервацию ткани яичников
Консультация по онкофертильности пациенток с впервые диагностированным раком молочной железы. ПНЯ — преждевременная недостаточность яичников; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг гормон
3. Временное подавление функций яичников с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона. Фармакологическая защита яичников на время химиотерапии с назначением аналогов ГнРГ представляется весьма перспективным вариантом сохранения гонадной функции и фертильности благодаря широкой доступности процедуры, а также отсутствию необходимости проводить предварительную КСЯ и откладывать начало противоопухолевой терапии.
Несмотря на существующие результаты множества рандомизированных исследований и метаанализов, посвященных данной теме, в последнее время идут активные дебаты об эффективности и клиническом применении данной стратегии. Однако полученные недавно данные свидетельствуют о долгосрочных результатах по восстановлению функций яичников и формированию беременности после лечения, это согласуется с эффективностью временного ПФЯ с помощью аналогов ГнРГ на время химиотерапии пациенток с РМЖ.
Более того, три крупнейших рандомизированных исследования по данной теме (исследования PROMISE-GIM6, POEMS-SWOG S0230 и Anglo Celtic Group OPTION) показали соответствующие достоверные результаты эффективности этой стратегии при снижении риска развития ПНЯ после лечения.
Метаанализ 12 рандомизированных исследований, включающих 1231 пациентку с РМЖ, подтвердил, что одновременное назначение аналогов ГнРГ и химиотерапии связано как со снижением риска развития ПНЯ после лечения (отношение шансов 0,36; 95% ДИ 0,23-0,57, р<0,001), так и с ростом вероятности беременности по окончании лечения (отношение шансов 1,83; 95% ДИ 1,02-3,28, p=0,041).
После публикации этих результатов некоторые методические руководства включили временное ПФЯ с помощью аналогов ГнРГ на время химиотерапии в список стандартных стратегий сохранения функций яичников и возможной фертильности у пациенток с РМЖ.
Следует отметить, что эта стратегия не должна становиться альтернативой криоконсервации для пациенток, желающих сохранить фертильность. Временное ПФЯ с помощью аналогов ГнРГ на время химиотерапии можно применять после процедуры криоконсервации или у пациенток, не имеющих доступ к этим стратегиям, а также у тех, кто заинтересован исключительно в сохранении функций яичников, поскольку задержка ранней менопаузы оказывает значительное влияние на благополучие пациенток, особенно тех, которым длительное ПФЯ не требуется.
