Стратегии биологической профилактики рака молочной железы у молодых - по руководству США
а) Профилактика на основе генетики. Биологические факторы, такие как зародышевые и соматические мутации, представляют большой интерес для разработки эффективных стратегий профилактики РМЖ у молодых женщин.
В то время как исследование традиционно включало только тестирование генов BRCA для людей с высоким риском исходя из личного или семейного анамнеза, современные исследования включают мультигенное панельное тестирование, включая гены, функционально связанные с BRCA1 и/или BRCA2 (СНЕК2 и PALB2), а также тестирование на другие известные наследственные онкологические синдромы [р53 (синдром Ли-Фромени), PTEN (синдром Коудена), STK11 (синдром Пейтца-Егерса) и CDH1].
Однако по мере развития исследований в области генетики рака все чаще признают, что многие виды злокачественных опухолей, связанные с генетическими мутациями, не всегда коррелируют с семейным анамнезом пациентки. Примечательно, что недавние исследования выявили мутации BRCA1 или BRCA2 у 14% пациенток, не отобранных по признаку семейного анамнеза с тнРМЖ, при этом у очень молодых женщин отмечена более высокая частота.
Кроме того, было обнаружено, что до 10% пациенток из группы высокого риска без мутаций BRCA1 или BRCA2 бывают носителями мутации других генов, предрасполагающих к РМЖ (с использованием нового мультигенного панельного тестирования наследственного рака).
Однако в соответствии с экспертным заключением из североамериканского руководства генетическое консультирование по-прежнему проводят:
1) для пациентов с мутацией BRCA в семейным анамнезе;
2) для пациентов, у родственницы которых диагностировано два или более первичных РМЖ;
3) для пациентов, у двух или более родственников с одной стороны которых диагностирован РМЖ, при этом не менее одного диагноза поставлено в возрасте до 50 лет;
4) для пациентов, у родственницы которых диагностирован рак яичников;
5) для пациентов, у близкого члена семьи которых диагностирован РМЖ в возрасте до 45 лет, при наличии семейного анамнеза РМЖ у мужчин, а также 6) для потомков евреев-ашкенази.
Аналогичным образом европейские руководящие принципы также носят несколько ограничительный характер и предполагают тестирование людей с тремя или более родственницами, у которых диагностирован РМЖ или рак яичников, включая по крайней мере один диагноз в возрасте до 50 лет, двух родственниц с РМЖ в возрасте до 40 лет, родственника мужского пола с РМЖ или потомков евреев-ашкенази с РМЖ в возрасте до 60 лет.
В некоторых странах используют критерии тестирования, основанные на 10-20% вероятности обнаружения мутации, при применении прогностических моделей, подобных тем, которые были освещены ранее, включая модели BOADICEA и BRCAPRO.
Учитывая трудности, связанные с выявлением людей действительно высокого риска, становится все труднее рекомендовать фармакологические и хирургические методы профилактики, применимые к отдельной, но гетерогенной когорте молодых женщин. Существуют также опасения по поводу ограничений мультигенного панельного тестирования, которые включают несколько генов с переменным уровнем пенетрантности, неизвестный уровень риска и множество вариантов неизвестной значимости, затрудняющих интерпретацию результатов тестирования в клинической практике.
Наконец, в настоящее время во всем мире не существует стандартной панели для мультигенного тестирования, учитывая отсутствие подтверждающих доказательств того, что профилактические меры могут быть эффективными при раннем выявлении мутации. Кроме того, более активное тестирование геномики опухоли может привести к новым рекомендациям по тестированию зародышевой линии, основанным на результатах исследования опухоли.
Что касается обследования молочной железы и скрининговой визуализации у пациенток, удовлетворяющих критериям высокого риска, а именно носительниц мутаций гена BRCA, то действующие рекомендации предполагают ежегодное обследование молочной железы с применением МРТ, начиная с возраста 25 лет, скрининговые маммограммы, начиная с возраста 30 лет, клинические обследования молочной железы опытным клиницистом 1 раз в полгода, начиная с возраста 25 лет или за 10 лет до самого раннего диагноза РМЖ в семье, а также необязательные ежемесячные самостоятельные обследования молочной железы, которые могут быть эффективны в сочетании с другими методами обследования.
б) Этнические различия в биологических характеристиках рака молочной железы. Другие известные биологические факторы, коррелирующие с заболеваемостью РМЖ, связаны с этническим происхождением. Хотя предполагали, что прогноз РМЖ напрямую связан с различиями в социальных и экономических факторах, ограничивающих доступ к онкологической помощи среди различных этнических групп, существуют факты, свидетельствующие о различиях в биологических характеристиках РМЖ, связанных с этническим происхождением.
Что касается заболеваемости, то остается очевидным, что заболевание чаще встречается у белокожих женщин или женщин европейского происхождения (128 на 100 тыс. женщин в год по сравнению с 123 на 100 тыс. афроамериканок). Однако РМЖ у женщин африканского происхождения чаще ассоциируется с неблагоприятными характеристиками, такими как большая степень злокачественности и отрицательный статус гормональных рецепторов, независимо от возраста, что может способствовать увеличению показателей смертности, наблюдаемых в этой группе.
Кроме того, афроамериканкам диагноз часто ставят в возрасте до 50 лет, эта разница наиболее выражена у женщин моложе 35 лет, при этом вероятность в 1,4-2 раза выше, чем у европеоидных женщин.
Кроме того, данные из базы данных SEER свидетельствуют о том, что, несмотря на самую высокую заболеваемость у европеоидных женщин, смертность выше у афроамериканок — 30,6 на 100 тыс. против 21,7 на 100 тыс.. Недавно проводившиеся в Великобритании и Австралии исследования также предоставили данные о более поздних стадиях при обнаружении заболевания и более низкой вероятности выявления опухоли по результатам скрининга у этой же этнической группы.
Аналогичным образом популяционное исследование случай-контроль выявило более высокую распространенность базальноподобного подтипа РМЖ и более низкий люминальный подтип у африканских женщин в пременопаузе по сравнению с африканскими женщинами в постменопаузе и неафриканскими женщинами. Выдвинуты предположения, что это может быть связано с большим количеством родов и более низкой частотой грудного вскармливания у женщин африканского происхождения, хотя эти результаты остаются гипотетическими.
Как бы то ни было, грудное вскармливание может оказаться важным профилактическим методом для афроамериканок. Что касается точных механизмов, приводящих к худшему исходу, важно осознавать наличие различий в биологических характеристиках, поэтому разработка методов профилактики должна быть направлена на выявление людей с повышенным риском, у которых обычно диагностируют базальноподобное запущенное заболевание высокой степени злокачественности, которое ведет себя более агрессивно.
в) Плотность груди и потенциал злокачественности. Помимо общепризнанного риска развития РМЖ, связанного с вредными мутациями зародышевой линии и этническим происхождением, существует ряд других важных биологических особенностей, которые, как считают, связаны с риском развития РМЖ. Один из факторов, имеющих наиболее сильную ассоциацию с РМЖ, — плотность молочной железы, которая, как было установлено, обладает значительной предикативной значимостью в обнаружении РМЖ пропорционально увеличению плотности молочной железы.
Несмотря на то обстоятельство, что точные механизмы остаются гипотетическими, риск может быть обусловлен снижением видимости небольших опухолей на скрининговых маммограммах, хотя выдвинуты предположения и о независимой связи со злокачественным потенциалом плотной ткани молочной железы. Кроме того, более высокая частота местных рецидивов была связана с более высокой плотностью молочной железы у пациенток. Однако, несмотря на более высокий риск рецидива, данные о плотности молочной железы как предикторе общей выживаемости остаются противоречивыми, причем некоторые исследования предполагают обнаружение более крупных опухолей, выявленных при скрининге, но не влияют на общую выживаемость как в британской, так и в американской когорте, в то время как более крупное исследование шведской группы пациенток, включающей более 15 тыс. женщин в возрасте от 45 до 59 лет, показало значительную связь со смертностью от РМЖ [ОР 1,91 (1,26-2,91)].
Эти различия могут быть обусловлены различиями в методологии, учитывая, что британские и американские исследования использовали классификацию плотности по системе сбора данных и отчетности по визуализации молочной железы (BI-RADS — от англ. Breast Imaging-Reporting and Data System), в то время как шведское исследование использовало другую, но конвертируемую систему — систему классификации Табара. Таким образом, эти исследования свидетельствуют в пользу более коротких интервалов обследования для выявления рецидива РМЖ или новых первичных опухолей, хотя ни одно из них не было разработано для молодых женщин, что еще раз ограничивает их применимость к когорте молодых пациенток.
Интересно, что в исследовании случай-контроль из 1112 пар 25% всех случаев РМЖ и 50% случаев рака, выявленных менее чем через 12 мес после отрицательных результатов скрининга у женщин моложе медианы возраста 56 лет, сопровождались плотностью, превышающей 50%. Более молодой возраст и более высокая плотность молочной железы также независимо ассоциировались с более высокими показателями интервального РМЖ в скрининговых программах.
Кроме того, может быть рассмотрено использование альтернативных методов визуализации у женщин с плотной тканью молочной железы, включая новые способы повышения точности существующих диагностических методов, в том числе маммографию, причем последние исследования показали точность прогнозирования более 80% по сравнению с традиционными методами, точность которых колебалась между 55 и 65%. УЗИ можно рассматривать как дополнение к маммографии в учреждениях, где нет возможности провести МРТ.
Однако использование дополнительных методов обследования должно зависеть от индивидуальной оценки риска.
Несмотря на такую информацию, остается неясным, коррелирует ли временное изменение плотности молочной железы со снижением риска развития РМЖ. Хотя хорошо известно, что с плотностью груди связан ряд немодифицируемых факторов риска, включая генетику, возраст и менопаузальный статус, также признано, что другие факторы образа жизни, такие как количество рожденных живыми детей, использование гормональной терапии, диета, потребление алкоголя, масса тела и физические упражнения, связаны с плотностью груди. Следовательно, эти области представляют интерес для исследователей, поскольку они могут влиять на плотность груди, и можно предположить, что изменения этих параметров могут иметь терапевтический эффект.
г) Репродуктивные факторы и риск развития рака молочной железы. Другие биологические факторы, связанные с развитием РМЖ, имеют непосредственное отношение к гормональным и репродуктивным факторам, включая возраст при менархе, возраст при наступлении менопаузы, возраст во время первого рождения живого ребенка, общее число беременностей и воздействие эндогенных и экзогенных гормонов.
Что касается возраста менархе и возраста наступления менопаузы, то считают, что кумулятивное воздействие эстрогенов связано с повышенным риском развития РМЖ. Хотя традиционно считали, что наиболее важно общее воздействие, недавно проводившиеся исследования показали, что воздействие в раннем возрасте, связанное с ранним менархе, несет в себе наибольший риск, что позволяет предположить, что сроки могут быть более критичными, чем кумулятивное воздействие эстрогенов. В частности, сообщают, что риск РМЖ увеличивается на 5% с каждым годом в сторону уменьшения возраста на момент наступления менархе и значительно снижается, если менархе наступает после 13 лет.
Кроме того, на протяжении последних 20 лет обсуждают взаимосвязь между количеством родов и риском развития РМЖ. В частности, считают, что малое количество родов или поздние роды связаны с более высоким кумулятивным риском РМЖ, преимущественно гормон-позитивными типами РМЖ. Однако остается спорным вопрос о том, влияет ли количество родов непосредственно на подтип РМЖ, причем некоторые исследования предполагают связь между подтипом РМЖ и возрастом первого живорождения/числом доношенных беременностей, в то время как другие исследования этого не показали.
В шведском исследовании случай-контроль с участием более 12 тыс. женщин было обнаружено, что большее количество родов связано со снижением риска РМЖ на 10% с каждой последующей беременностью, а пропорциональное увеличение риска зависело от возраста при первых родах. Действительно, считают, что рождение ребенка до 24 лет снижает риск развития РМЖ приблизительно наполовину к тому времени, когда женщины достигают возраста менопаузы, но что деторождение после 35 лет на самом деле может привести к более высокому риску.
Аналогичным образом в ретроспективном когортном исследовании женщин — носительниц мутации гена BRCA1 или BRCA2 — статистически значимое снижение риска РМЖ зарегистрировано среди женщин, имевших доношенную беременность и многоплодие, тогда как отсроченные роды были связаны с повышенным риском развития РМЖ. Интересно, что, хотя количество родов обеспечивало некоторую защиту носительницам мутаций гена BRCA, никакой связи с грудным вскармливанием не отмечено, это противоречит другим опубликованным работам.
д) Грудное вскармливание и его профилактическое значение. Несмотря на то что в ряде исторических исследований было высказано предположение о снижении риска у женщин, практикующих грудное вскармливание, его защитный эффект вызвал бурное обсуждение. Проводившиеся ранние многоцентровые популяционные исследования случай-контроль с участием более 14 тыс. женщин показали, что даже после корректировки на количество родов, возраст при первых родах и факторы риска грудное вскармливание было связано со снижением риска РМЖ у женщин в пременопаузе. Проспективное исследование здоровья медсестер также показало, что грудное вскармливание в течение 4 мес и более снижает риск развития базальноподобного РМЖ на 40% по сравнению с женщинами, которые никогда не кормили грудью.
Этот вывод подтверждается и недавним метаанализом. Аналогичные исследования женщин с мутацией гена BRCA также показали снижение риска развития РМЖ при грудном вскармливании. Другие интересные наблюдения, касающиеся грудного вскармливания, включают возможный более высокий риск инвазивного тнРМЖ у женщин, которые не кормили грудью, независимо от других факторов риска, а также то обстоятельство, что более длительные периоды грудного вскармливания были связаны с более низкой вероятностью развития тнРМЖ.
е) Воздействие экзогенных гормонов и профилактика. Также хорошо известно, что воздействие заместительной гормональной терапии и экзогенных эстрогенов связано с более высоким риском РМЖ. Важно отметить, также считают, что молочные железы у молодых женщин более восприимчивы, чем у женщин старшего возраста, хотя точные механизмы остаются неизвестными. Роль пероральных контрацептивов также была поставлена под сомнение, и их использование также было связано с более высокой частотой РМЖ и, возможно, более высокой частотой тнРМЖ.
Это касается в большей степени молодых женщин в возрасте до 35 лет и, по-видимому, коррелирует как с высокими, так и с низкими концентрациями эстрадиола, хотя наибольший риск был связан с таблетками, содержащими более высокий уровень прогестинов. Другие исследования у женщин в возрасте 35 лет и старше не выявили такого же риска. Тем не менее два крупных исследования случай-контроль не показали влияния на смертность, в то время как в других исследованиях предполагали, что риск возвращается к исходному уровню после 4-10 лет прекращения приема препаратов.
Следовательно, существует ряд биологических факторов, непосредственно связанных с риском развития РМЖ у молодых женщин, и у многих молодых женщин отмечена более агрессивная биология опухоли, а именно встречается больше тройных негативных, тройных позитивных и HER2-положительных опухолей. Генетические факторы по-прежнему играют важную роль в выявлении пациенток высокого риска и управлении скринингом и профилактическими фармакологическими и хирургическими методами. Однако другие факторы, такие как плотность груди, количество родов и грудное вскармливание, остаются потенциально действенными переменными, которые могут быть дополнительно использованы в будущих стратегиях снижения риска для молодых женщин.
