Особенности современного рака легкого: демография, патоморфология
а) Терминология. Рак легких представляет собой наиболее распространенное первичное новообразование легких. В качестве синонима иногда употребляют термин «бронхогенная карцинома», хотя известно, что во многих случаях злокачественная опухоль формируется за пределами визуализируемых бронхов. Этими терминами обычно описывают первичные злокачественные новообразования легких, связанные с воздействием сигаретного дыма или других ингаляционных канцерогенов.
б) Демографические данные. Несмотря на то что в течение последних трех десятилетий заболеваемость раком легких снижается, в США он занимает лидирующую позицию среди онкологических заболеваний по уровню смертности мужчин и женщин. Раклегких представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во многих промышленно развитых странах. Во всем мире рак легких является наиболее распространенным видом рака у мужчин и четвертым по частоте — у женщин.
По оценкам в США каждый год выявляют более 200000 новых случаев рака легких и более 150000 случаев смерти от данного заболевания. Рак легких поражает мужчин немногим чаще, чем женщин, при этом более характерен для пожилых пациентов, как правило, старше шестидесяти лет.
в) Факторы риска. Хотя этиология рака легких, по всей видимости, многофакторна, единственным наиболее важным фактором риска развития данного заболевания является курение сигарет. Так, установлено, что на уменьшение заболеваемости раком легких в США повлияло сокращение числа курильщиков. Также важным фактором риска считают воздействие окружающего табачного дыма при пассивном курении. К другим факторам риска развития рака легких относят воздействие канцерогенных веществ в окружающей среде, например радона, и на производстве, например асбеста. Также с повышенным риском развития рака легких связывают воздействие диоксида кремния, никеля, мышьяка и бериллия.
Риск развития рака легких повышается при некоторых заболеваниях. У лиц, перенесших рак легких, высок риск развития второго метахронного рака легких. Пациенты с раком молочной железы после лучевой терапии также характеризуются повышенным риском развития рака легких, особенно если они курят. К другой группе риска относят пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, особенно с идиопатическим легочным фиброзом, склеродермией и некоторыми фиброзирующими пневмокониозами.
г) Клинические проявления. У большинства пациентов с раком легких выявляются симптомы и признаки, характерные для данного заболевания. И только в 10% случаев рак легких протекает бессимптомно и обнаруживается случайно. Симптомы могут быть вызваны ростом первичной опухоли, интраторакальным и экстраторакальным распространением злокачественного новообразования или паранеопластическим синдромом, который, как известно, сопровождает раклегких. Предъявляемые жалобы часто неспецифичны и включают в себя как симптомы, обусловленные патологическими изменениями в грудной клетке, так и общие симптомы.
Для первичного рака легких, особенно для центральных его форм, более вероятно возникновение на ранних стадиях симптомов, связанных с бронхиальной обструкцией и ее последствиями (ателектаз и пневмония). Эти симптомы могут включать в себя кашель, одышку и гемофтиз. При наличии последнего для исключения рака легких заядлым курильщикам в возрасте старше 40 лет следует назначать КТ грудной клетки. Также могут быть жалобы на боли и дискомфорт в груди.
К возникновению схожих симптомов может приводить интраторакальное распространение новообразований. Одышка может выявляться при ателектазе, вызванном бронхиальной обструкцией, плеврите или канцероматозном лимфангите. При инвазии средостения может возникать синдром верхней полой вены, при инвазии диафрагмального нерва-паралич диафрагмы, при вовлечении в опухолевый процесс возвратного гортанного нерва-охриплость, при инвазии пищевода-дисфагия. Вовлечение париетальной плевры и прилежащей грудной стенки может сопровождаться локальной болью.
У пациентов с раком верхушки легкого может развиться синдром Панкоста, который проявляется симптомами, связанными с вовлечением в опухолевый процесс плечевого сплетения, и синдромом Горнера.
У пациентов с раком легких также могут выявляться симптомы, обусловленные формированием отдаленных метастазов. Часто поражаются кости, надпочечники, печень, лимфатические узлы и структуры центральной нервной системы. Характерны общие симптомы: анорексия, потеря массы тела, слабость, а также специфические симптомы, различающиеся в зависимости от пораженного органа, например боли в кости вследствие перелома. У пациентов с метастазами в головном мозге могут наблюдаться головная боль, судороги, неврологические расстройства и нарушения психики.
Наконец, у пациентов с раком легких могут выявляться ларанеопластические синдромы, или системные эффекты новообразования, не связанные с метастазами. Они, как правило, обусловлены воздействием биогенных веществ, производимых опухолью, и включают в себя гиперкальциемию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, синдром Иценко-Кушинга и другие.
д) Патоморфология рака легких. По клеточному составу выделяют четыре основных гистологических типа рака легких: аденокарциному, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак и крупноклеточный рак. К более редким гистологическим типам относят железисто-плоскоклеточный рак и саркоматоидную карциному. Патоморфологический диагноз устанавливают на основании результатов гистологического и цитологического исследований. В случае с дифференцированными новообразованиями постановка диагноза трудностей не вызывает.
Для диагностики малодифференцированных форм рака легких могут использоваться иммуногистохимический анализ и электронная микроскопия. Ранее главной задачей при гистологическом типировании было дифференцировать мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких (НМРЛ). Сегодня установлено, что большинство пациентов с раком легких обращаются к врачу на поздних стадиях, и при биопсии для цитологического или гистологического анализа доступен лишь небольшой образецткани. В то же время разработаны современные методы лечения пациентов с аденокарциномами и неуточненным НМРЛ, которые характеризуются мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Таким образом, появилась потребность в использовании принятых в настоящее время диагностических критериев для оценки цитологических образцов и небольших биоптатов, с тем чтобы осуществлять типирование новообразований внутри группы НМРЛ и определять мутационный профиль. Это позволит устанавливать возможность лечения пациентов ингибиторами тирозинкиназы EGFR, пеметрекседом или бевацизумабом.
1. Аденокарцинома. Аденокарцинома представляет собой наиболее распространенный гистологический тип рака легких в США, на долю которого приходится около 38% всех случаев. Она характеризуется образованием желез и продукцией муцина. Хотя формирование аденокарциномы связано с курением, именно этот тип рака легких наиболее распространен среди некурящих, а также женщин. Для аденокарциномы характерна локализация в периферических отделах легких, но могут выявляться также и центральные опухоли.
Гистологическая классификация аденокарцином была пересмотрена и сейчас включает в себя атипичную аденоматозную гиперплазию (преинвазивный патологический процесс), аденокарциному in situ (преинвазивный злокачественный патологический процесс) и минимально инвазивную аденокарциному, характеризующуюся инвазивным компонентом небольшого размера (< 5 мм). Остальные типы аденокарцином представляют собой новообразования с инвазивным характером роста, которые классифицируют в соответствии с преобладающим гистологическим подтипом.
К основным подтипам относят аденокарциному с преобладающим ростом вдоль стенок альвеол, ацинарную, папиллярную, микропапиллярную и солидную муцинозную аденокарциномы. Также различают такие инвазивные варианты аденокарцином, как муцинозный, коллоидный, фетальный и кишечный. Инвазивные муцинозные аденокарциномы, ранее известные, как муцинозные бронхиолоальвеолярные карциномы (БАР), сейчас отделены от инвазивных немуцинозных аденокарцином. Формирование первых часто связано с мутацией вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен (KRAS) и отсутствием тиреоидного фактора транскрипции 1.
Инвазивные муцинозные аденокарциномы часто характеризуются мультицентрическим ростом. В настоящее время термин БАР употреблять не рекомендуется. Патоморфологам следует проводить полуколичественный анализ патологического образования с целью определения относительного процентного содержания различных подтипов аденокарциномы с шагом 5-10%.
Помимо мутаций EGFR и KRAS, аденокарциномы могут характеризоваться мутациями киназы анапластической лимфомы. Данные молекулярные мишени интенсивно изучаются с целью разработки новых методов лечения.
2. Плоскоклеточный рак. Плоскоклеточный рак представляет собой второй по распространенности гистологический тип рака легких в США, на долю которого приходится около 20% всех случаев. Плоскоклеточный рак в значительной мере связан с курением сигарет. Для него характерна центральная локализация: рост внутри просвета сегментарных бронхов с частым переходом на долевые и главные бронхи.
По этой причине данное заболевание часто сопровождается постобструктивными изменениями в легких. Однако все чаще появляются сообщения о периферической локализации плоскоклеточного рака.
К характерным гистологическим особенностям относят формирование межклеточных мостиков, ороговение отдельных клеток и образование «роговых жемчужин» в дифференцированных новообразованиях.
3. Мелкоклеточный рак. На долю мелкоклеточного рака приходится около 14% случаев рака легких в США. Его развитие также тесно связано с курением. Это злокачественная опухоль с очень агрессивным характером роста, выявляемая, как правило, на стадии метастазирования, вследствие чего прогноз для пациентов крайне неблагоприятный. Для мелкоклеточного рака характерна центральная локализация: инфильтрация подслизистого слоя дыхательных путей с их циркулярным охватом и формированием стеноза. При этом эндолюминальное поражение обнаруживается редко. Часто выявляются метастазы во внутригрудных лимфатических узлах, причем они могут представлять собой единственную находку при исследовании, поскольку первичная опухоль во многих случаях не визуализируется.
Клетки мелкоклеточного рака характеризуются небольшим размером, скудным количеством цитоплазмы, гранулярным ядерным хроматином и отсутствием ядрышек. В опухоли определяются многочисленные фигуры митоза и обширные участки некроза. Мелкоклеточный рак относят к нейроэндокринным новообразованиям легких.
4. Крупноклеточный рак. На долю крупноклеточного рака приходится около 3% от всех случаев рака легких в США. Его развитие связывают с курением. Данный тип рака легких, как правило, проявляется в виде периферического объемного образования больших размеров. Диагноз крупноклеточного рака устанавливается путем исключения на основании отсутствия дифференцировки клеток в другой основной тип опухолевых клеток. Гистологически опухоль характеризуется наличием больших клеток с крупными ядрами и заметными ядрышками.
е) Методы визуализации. С учетом значительной изменчивости гистологических, морфологических и биологических особенностей первичного рака легких не удивительно, что лучевые признаки данного злокачественного новообразования весьма многообразны. Рак легких может проявляться в виде узелка в легочной ткани, объемного образования, консолидации или эндолюминального образования в проксимальных бронхах (со вторичным ателектазом или консолидацией). Почти в 70% случаев рак легких обнаруживается на поздних стадиях, когда выявляются метастазы в лимфатических узлах, плевре, легких, костях и других органах.
Таким образом, у пациентов с раком легких могут наблюдаться лимфаденопатия, плевральный выпот, множественные очаги в легких и метастазы в костях грудной клетки. Следовательно, врачам лучевой диагностики следует с особым вниманием относиться к интерпретации патологических изменений на рентгенограмме у пожилого курящего пациента, особенно при отсутствии симптомов инфекции или других неопухолевых заболеваний грудной клетки. Для диагностики пациентов также широко используют КТ грудной клетки, а в отдельных сложных случаях- МРТ. Методом выбора для стадирования рака легких является ФДГ-ПЭТ/КТ.
ж) Терапия. Лечение рака легких осуществляется в зависимости от стадии опухоли в момент его выявления и состояния здоровья пациента в целом. В случае локализованного новообразования оптимальным методом лечения является полная резекция опухоли с диссекцией лимфатических узлов. Пациентам, которым противопоказано хирургическое лечение, могут быть проведены стереотаксическая лучевая терапия или абляционные процедуры. На поздних стадиях заболевания могут быть применены комбинированные методы лечения — сочетание химиотерапии, лучевой терапии и таргетированной терапии.
з) Прогноз. В целом прогноз для пациентов с раком легких неблагоприятный: показатель пятилетней выживаемости составляет около 18%. Наиболее важным фактором, определяющим выживаемость пациентов, является стадия опухоли в момент ее выявления. Так, показатель пятилетней выживаемости у пациентов с локализованным заболеванием может достигать 52%. К сожалению, у большинства пациентов рак легких обнаруживают на поздних стадиях. Существует надежда, что внедрение в широкую практику программ скрининга рака легких в будущем позволит оказать положительное влияние на выживаемость пациентов.
и) Список литературы:
1. Siegel RL et al: Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 65(1):5-29, 2015
2. Ridge CA et al: Epidemiology of lung cancer. Semin Intervent Radiol. 30(2):93—8, 2013
3. Travis WD: Pathology of lung cancer. Clin Chest Med. 32(4):669-92, 2011
4. Travis WD et al: International association for the study of lung cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 6(2):244-85, 2011
5. Collins LG et al: Lung cancer: diagnosis and management. Am Fam Physician. 75(1):56-63, 2007
6. Daniels CE et al: Does interstitial lung disease predispose to lung cancer? Curr Opin Pulm Med. 11 (5):431-7, 2005
