Разные типы рака молочной железы — мастера маскировки, постоянно меняющиеся, принимающие различные формы, но неумолимо, безжалостно сопровождающие переход от здоровой ткани молочной железы к смерти ее обладателя.
Ткань молочной железы претерпевает преобразования в результате ежемесячных изменений и перестройки цикла жизни организма (рис. 1).
Рисунок 1. Состав ткани молочной железы меняется по мере старения, рождения детей и наступления менопаузы. (А) Молочная железа молодой женщины с более выраженной железистой тканью, упругая, с высокой маммографической плотностью. (B) Молочная железа женщины средних лет. Соотношение железистой и жировой ткани в ней приблизительно равно. Молочная железа стала мягче и утратила упругость. (C) Типичная молочная железа в постменопаузе, мягкая и отвислая
Постоянно меняющийся рентгенологически вид ткани молочной железы представляет собой трудности для радиолога, пытающегося обнаружить заболевание. Радиологам важно распознавать не только нормальные характеристики возрастной инволюции, но и рентгенологические признаки злокачественных новообразований.
Дифференциальная диагностика прогрессирующих изменений в клетках от нормальных до доброкачественных, через предраковые стадии в злокачественные состояния, является сутью развивающихся методов визуализации и диагностических разработок.
Возможность наблюдать, измерять и регистрировать незначительные изменения в молочной железе во время прогрессирования заболевания не только важна для диагностики, но и позволяет проводить более фундаментальные исследования, которые важны для прогноза и лечения пациентки.
В клетке возникает череда нарушений до того момента, когда она перерастет в раковую. Существуют три фазы развития рака молочной железы.
1. Начало: происходит мутация. Канцероген запускает инициацию, повреждая и изменяя ДНК в клетке. Наиболее часто к раку молочной железы приводят мутации генов, локализованных в хромосомах 17 (BRCA1), 13 (BRCA2) и 22 (СНЕК2). Эти гены, запрограммированные на восстановление дефектных клеточных повреждений, модифицируются и не могут более производить необходимые для поддержания нормальных функций клеток белки и ферменты.
Белки и ферменты — это необходимые химические переключатели, которые включают или выключают ген, позволяя ему выполнять свое предназначение.
2. Распространение: процесс, при котором на мутировавшие клетки оказывает дополнительное воздействие любое количество факторов, таких как сигареты, некоторые бытовые химические вещества, травмы или воздействие канцерогенных веществ. Эти факторы сами по себе могут не являться причиной развития злокачественного новообразования, но с течением времени они стимулируют неконтролируемый рост и пролиферацию мутировавших клеток.
3. Прогрессирование: в эту третью фазу клетки утрачивают все нормальные функции, за исключением способности к аномальному росту — они метастазируют; быстрорастущие клетки злокачественной опухоли без функционирующей ДНК прорываются сквозь внешние стенки протока или дольки и распространяются в близлежащие ткани или органы. При заболеваниях молочной железы метастазирование преимущественно происходит по лимфатической или кровеносной системе.
а) Рак молочной железы в свете генов-супрессоров опухоли. Рак молочной железы — это многофакторное заболевание, что означает наличие различных факторов, влияющих на биологические процессы, участвующие в канцерогенезе. Некоторые из этих факторов представлены генетическими изменениями онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста, дисбалансом факторов роста, выработкой ферментов и активностью теломеразы.
По мере запуска начальной фазы неопластические изменения развиваются в одной клеточной линии, что приводит к появлению прогрессирующих диспластических клеток, нарушению регуляции роста клеток и в конечном итоге к раку.
Гены несут в себе код ДНК для производства необходимых белков и ферментов, которые заставляют клетку функционировать как нормальную (здоровую). Гены подают сигнал клетке включаться или выключаться в соответствующее время согласно их уникальному коду, переносить и обменивать химические вещества в цитоплазме клетки, необходимые для дифференцировки типов клеток или тканей (таких как кожа, кровь, кости, нервы, молочная железа и т.д.), контроля роста, восстановления и замены функционирующих специализированных клеток молочной железы.
Повреждение генов приводит к мутациям, мутации изменяют клетки, которые они контролируют. Злокачественные заболевания — это результат неконтролируемого роста клеток, утративших способность функционировать как нормальные клетки. Они больше не могут воспроизводить себя с точной копией нормальных предшественников (транскрипция или трансляция ДНК), а также не могут продолжать свою специализированную деятельность.
Гены-супрессоры опухолей (BRCA1, BRCA2, СНЕК2) контролируют дисбаланс факторов роста и продуцируют специализированные белки и ключевой фермент — теломеразу. Когда ген-супрессор опухоли не активируется из-за отсутствия теломеразы, жизнь у такой клетки, как известно, меняется.
Онкогены (гены с известными мутациями, инициирующими рак) являются причиной наследуемого рака молочной железы BRCA1 и BRCA2, составляя от 5 до 10% всех случаев рака молочной железы. Для остальных 90-95% случаев рака молочной железы причина — мутация в генах здоровых клеток. Эти изменения вызваны множеством возможных факторов, таких как образ жизни, род занятий, травмы, старение и множество других «маленьких обид жизни».
Большинство типов рака молочной железы возникают в эпителиальных клетках, выстилающих протоки и дольки. Эпителиальный канцерогенез — это многостадийный процесс, который может занять десятилетие или больше, прежде чем станут выраженными клинические признаки.
б) Заболевания молочной железы. Большинство доброкачественных и злокачественных новообразований молочной железы развиваются из ТПДЕ. Они развиваются преимущественно из эпителиальных клеток. При этом фиброзная, или соединительная, ткань также играет роль в этом процессе. Патологические изменения могут быть и в протоках большего диаметра.
В редких случаях при заболеваниях, локализованных в области груди, вовлечены кожа или сосок. На рис. 2 показаны различные типы заболеваний молочной железы и наиболее частые локализации первичной опухоли.
Рисунок 2. Различные заболевания молочной железы и наиболее частые локализации первичной опухоли
Большинство случаев рака молочной железы, приблизительно 95%, возникают в ТПДЕ. Во внедольковом терминальном протоке возникает протоковая карцинома, а во внутридольковом терминальном протоке — дольковая карцинома.
Вместе с тем термины «протоковый» и «дольковый» также описывают тип клеток, а не место их происхождения. Кроме того, другие типы рака, хотя и немногочисленные, возникают из стромальной ткани в области соска, как в случае болезни Педжета. Воспалительная карцинома, другой тип рака молочной железы, включает вовлечение лимфатических сосудов кожи, что проявляется в эритеме и отеке кожи.
Некоторые типы рака молочной железы не соответствуют ни одной категории или типу клеток, это неспецифицированная карцинома (not otherwise specified).
Протоковая и дольковая карцинома классифицируются на определенные типы рака в зависимости от изменений, происходящих в эпителиальных клетках, а также других характеристик (см. табл. 1). Наиболее распространенная форма рака молочной железы — инвазивная (инфильтрирующая) протоковая неспецифицированная карцинома. Примерно 65% случаев рака молочной железы — это инвазивные протоковые карциномы, 20% — DCIS и от 10 до 13% — дольковые.
Существуют 21 отличающийся друг от друга гистологический подтип рака молочной железы и четыре различных молекулярных подтипа. Молекулярные подтипы.
1. Люминальный тип А (HR+/HER2-): медленно прогрессирующий, менее агрессивный тип рака молочной железы. Эти виды рака хорошо отвечают на гормональную терапию.
2. Люминальный тип В (HR+/HER2+): характеризуется активно делящимися клетками. Эти типы рака имеют более высокую степень злокачественности и более агрессивны, чем рак люминального типа А.
3. Тройной негативный (HR-/HER2-): чаще встречается у афроамериканок, у женщин в пременопаузе и у женщин с мутацией гена BRCA1. Для этих опухолей нет таргетной терапии.
4. HER2-положительный (HR-/HER2+): на поверхности раковой клетки молочной железы нет рецепторов гормонов, вместо этого существует множество HER2-рецепторов. Раковые клетки избыточно производят белок HER2. Белки HER2 контролируют рост и репликацию клетки, при избытке HER2-рецепторов эти клетки быстро бесконтрольно воспроизводят себя в неконтролируемой форме. Эти типы рака очень агрессивны, с повышенной частотой рецидивов. Отдаленный прогноз плохой.
в) Эпителиальная гиперплазия. Большинство экспертов считают, что злокачественное заболевание развивается в результате процесса, который начинается с гиперплазии эпителия, иногда называемой эпителиозом или папилломатозом. Эпителиальная гиперплазия — это увеличение числа эпителиальных клеток, выстилающих проток, по сравнению с их нормальным количеством. Определенные степени гиперплазии эпителия могут быть предраковыми.
Доброкачественные заболевания молочной железы делятся на три группы в зависимости от их связи с повышенным риском развития рака молочной железы в будущем.
1. Непролиферативные поражения: они не влияют на риск развития рака молочной железы. Примерами являются фиброзно-кистозные изменения, умеренная гиперплазия, аденоз несклерозирующего типа, одиночная папиллома, некроз жировой ткани, расширение протока, перидуктальный фиброз, плоскоклеточная и апокринная метаплазия, кальцинаты, связанные с эпителием, липома и гамартома.
2. Пролиферативные поражения без атипии: связаны с чрезмерным ростом эпителиальных клеток, выстилающих протоки и дольки, риск развития рака молочной железы повышен в 1,5-2,0 раза. Некоторыми примерами таких состояний являются гиперплазия протока без атипии, фиброаденома, склерозирующий аденоз, папилломатоз и радиальный рубец.
3. Пролиферативные поражения с атипией: чрезмерный рост эпителиальных клеток, выстилающих протоки и дольки, с клетками с некоторыми отклонениями от нормы. Ассоциированы с повышением риска развития рака молочной железы в 4-5 раз. Примеры включают атипическую гиперплазию протоков и атипическую гиперплазию долек.
Три степени эпителиальной гиперплазии: легкая, умеренная и выраженная.
Эпителиальная гиперплазия может прогрессировать до атипичной гиперплазии, при которой эпителиальные клетки увеличиваются и изменяются аномальным для них образом. На этом этапе процесс может быть обратимым.
Следующая ступень — карцинома in situ, при которой нет инвазии аномальных клеток за пределы дольки или протока (LCIS, DCIS). На этой стадии процесс необратим, и в какой-то момент патологические изменения начинают прогрессировать.
Следующая стадия — инфильтрация, или инвазивная карцинома, когда раковые клетки устремляются за пределы стенок дольки или протока, проникают в стромальную ткань и получают доступ к лимфатическим и кровеносным сосудам.
По мере развития клетки теряют свою здоровую функционирующую структуру. Рис. 3 иллюстрирует эту потерю.
Рисунок 3. Обратите внимание на потерю структуры по мере того, как клетка переходит в другую форму, вплоть до неконтролируемого роста/пролиферации измененных клеток, прорастающих в близлежащие ткани
г) Злокачественное заболевание. Рак молочной железы возникает из железистой ткани, большая часть которой располагается по центру и в латеральной части молочной железы. Этим объясняется неравномерность возникновения рака в зависимости от квадранта (рис. 4). Рак молочной железы чаще всего встречается у женщин, но и в небольшом проценте может быть у мужчин. Пол не влияет на развитие заболевания.
Рисунок 4. Распределение частоты встречаемости рака молочной железы по квадрантам
Однако у мужчин, как правило, плохой прогноз из-за несвоевременного обнаружения и недостаточного внимания. У мужчин развивается протоковый рак, редко — дольковый.
д) Гинекомастия. Гинекомастия — это доброкачественное разрастание ткани мужской молочной железы (рис. 5). Гинекомастия не увеличивает риск развития карциномы молочной железы у пациента мужского пола. Клинически это проявляется в виде пальпируемого образования, области с локальной болезненностью или выделений из сосков.
Рисунок 5. Гинекомастия. Пациент мужского пола с двусторонним увеличением и болезненностью молочной железы. Побочный эффект был обусловлен принимаемым лекарственным препаратом. Гинекомастия может проявляться в виде образования или выраженного измененного структурного рисунка, может быть двусторонней или односторонней
Гинекомастия обычно возникает билатерально, но нередко более выражена в одной молочной железе. Этиология гинекомастии может быть следствием многих условий, таких как:
е) Стадирование рака молочной железы. Стадирование основано на размере опухоли, поражении лимфатических узлов и распространении рака за пределы молочной железы.
Клиницист определяет стадию рака молочной железы, чтобы подобрать подходящее пациенту лечение. Табл. 2 наглядно демонстрирует стадирование рака молочной железы. В целом чем выше стадия, тем хуже прогноз. Однако на сегодняшний день больше женщин выживает после рака молочной железы на всех стадиях благодаря улучшенным режимам лечения.
Степень агрессивности опухоли, влияющая на лечение и прогноз, оценивается гистопатологически и степенью полиморфизма ядер. Патологоанатом оценивает опухоль по гистологическому варианту: высокодифференцированная, умеренно дифференцированная, низкодифференцированная и, наконец, недифференцированная. Для высокодифференцированных опухолей прогноз лучше.
Кроме того, патологоанатом определяет степень полиморфизма ядер опухоли как I, II или III; опухоль III степени наиболее агрессивная. Возможна опухоль DCIS, небольших размеров, не поражающая стенки протока, с высокой степенью полиморфизма ядер.
Все это и многое другое учитывают патологоанатомы при составлении заключения и постановке диагноза. Заключение патологоанатома в определенной степени вносит вклад в постановку диагноза, а также в определение плана лечения рака молочной железы. Обратите внимание, что заключение содержит как качественные, так и количественные данные.
