Диагностика Х-сцепленной адренолейкодистрофии по КТ, МРТ головного мозга
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД, АЛД) о Классическая детская форма АЛД (КДАЛД)
2. Определение:
• Наследственное пероксисомальное расстройство
о Мутация гена ABCD1 → нарушение β-окисления (β-О) жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (ЖКОДЦ)
о Накопление ЖКОДЦ в белом веществе (БВ) вызывает выраженную воспалительную демиелинизацю
• Выделяют несколько клинических форм АЛД и связанных с ней заболеваний:
о Классическая Х-АЛД:
- Тяжелая прогрессирующая форма, практически исключительно встречающаяся у мальчиков в возрасте 5-12 лет
о Помимо классической детской формы АЛД существует не менее 6-ти вариантов заболевания: пресимптоматическая форма Х-АЛД, ювенильная форма (ЮАЛД), взрослая форма (ВАЛД), адреномиелонейропатия (АМНП), только болезнь Аддисона, симптоматическое носительство у женщин:
- АМНП:
«Легкая» взрослая (спиноцеребеллярная) форма: вовлечение больших полушарий наблюдается в 50% случаев
о Х-АЛД и АМНП составляют 80% от всех случаев
б) Визуализация:
1. Общие характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Лучший диагностический критерий:
о КДАЛД: зоны демиелинизации в перитригональных областях, накапливающие контрастное вещество
• Локализация:
о Классическая КДАЛД: перитригональное БВ:
- Выкройка: валик мозолистого тела → перитригональное БВ -> кортикоспанальные тракты/ свод мозга/спаечные волокна/зрительные и слуховые пути
- Обычно наблюдается сохранность субкортикальных U-волокон
• Морфология:
о Поражения обычно симметричны, имеют сливной характер, локализуются в задних отделах головного мозга; лобные доли поражаются редко
о Градиент выраженности изменений: от центральных отделов головного мозга (валик мозолистого тела) к периферическим
2. КТ признаки Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Бесконтрастная КТ:
о ↓ плотности валика мозолистоготела/БВ задних отделов головного мозга
о ± Кальцификация пораженного БВ
• КТ с контрастированием:
о КДАЛД: линейный характер контрастирования промежуточной зоны
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у пациента с КДАЛД (АЛД 1-го типа) определяется повышение интенсивности сигнала от медиальных коленчатых тел, а также перивентрикулярного и глубокого БВ теменных и затылочных долей больших полушарий.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этого же ребенка с КДАЛД определяется повышение интенсивности сигнала от задних отделов столбов свода мозга и валика мозолистого тела, а также многослойное поражение перитригонального БВ и наружных/крайних капсул.
3. МРТ признаки Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Т1-ВИ:
о ↓ интенсивности сигнала от пораженного БВ
• Т2-ВИ:
о ↑ интенсивности сигнала от пораженного БВ
- КДАЛД: валик мозолистого тела → перитригональное БВ → кортикоспанальные тракты/свод мозга/спаечные волокна/ зрительные и слуховые пути
- АМНП: мозжечок, спинной мозг; наиболее частые проявления со стороны внутричерепных структур - вовлечение кортикоспинальных трактов, однако проявления АМНП могут напоминать КДАЛД
• FLAIR:
о То же, что и Т2-ВИ
• ДВИ:
о Ограничение диффузии в области активной демиелинизации БВ, увеличение диффузии в области БВ с изменениями в хронической стадии
о DTI: снижение «коннективности» отделов головного мозга, Т изотропной диффузии, снижение фракционной анизотропии при очевидных изменениях со стороны БВ, а также со стороны «пресимптоматического» БВ
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Контрастное усиление переднего края (промежуточной зоны)
- Имеется сильная корреляция между контрастным усилением и прогрессированием изменений
• МР-спектроскопия:
о Пики между 0,9 и 1,4 ppm, вероятно, отражают макромолекулы ЖКОДЦ
о Х-АЛД: I пика NAA даже в области внешне неизмененного БВ является предиктором прогрессии; ↑ Ото, миоинозитола, лактата
• МРТ позвоночника: атрофия спинного мозга при АМНП
4. Радионуклидная диагностика:
• ПЭТ:
о Гипометаболизм в области затылочных долей
• ОФЭКТ с Тс-99m-ГМПАО: ↑ регионального мозгового кровотока в зоне накопления контраста (с его снижением в других отделах)
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с контрастным усилением
• Советы по протоколу исследования:
о ДВИ/DTI и МР-спектроскопия могут позволить прогнозировать развитие пресимптоматического поражения
(а) MPT, FAIR, аксиальный срез: у мальчика школьного возраста с лобным вариантом (2-й тип по Loes) подтвержденной Х-АЛД определяется повышение интенсивности сигнала сливного характера от белого вещества лобных долей. Зона аномального сигнала распространяется на головки хвостатых ядер, бледные шары и передние бедра внутренних капсул.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этого же пациента определяется симметричное повышение интенсивности сигнала от БВ внутренних капсул на уровне их перехода в ножки мозга, а также от юкстакортикального БВ лобных долей.
1. Неонатальная гипогликемия (острого характера и при последующем наблюдении):
• Возможно поражение валика мозолистого тела, птичьей шпоры и заднего перитригонального БВ; однако патологическое накопление контрастного вещества отсутствует
2. Поражение белого вещества с повышением пика лактата (ПБВЛ):
• Поражение валика мозолистого тела, перитригонального БВ и кортикоспинальных трактов; контрастное усиления отсутствует
3. Болезнь Александера:
• Характерно накопление контрастного вещества БВ лобных долей, а не перитригонной локализации
г) Патология:
1. Общие характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Этиология:
о Пероксисомы: органоиды, содержащиеся в клетках всех тканей и участвующие в катаболическом пути метаболизма:
- Участвуют в процессе формирования/стабилизации миелина
- Дефект доставки ЖКОДЦ → нарушение β-О ЖКОДЦ
- Накопление ЖКОДЦ в БВ → «ломкий» миелин
• Генетика:
о Х-АЛД: Х-сцепленный рецессивный тип наследования
- Мутации гена ABCD1 в локусе Xq28 (описано > 300 вариантов)
- ABCD1 является транспортной АТФазой
- Необходима для транспортировки гидрофильных молекул через мембрану пероксисом
о Фенотипическая изменчивость: КДАЛД, АМНП или пресимптоматические проявления даже у членов одной семьи О Клиническая неоднородность связана (частично) со специфичными мутациями, модифицирующими факторами
- Инсерция аллели CBS c.844_845ins68 обеспечивает защиту против демиелинизации ЦНС Х-связанной адренолео-дистрофии
- С-аллель Тс2 с.7760 G чаще наблюдается в демиелинизирующих формах заболевания (КДАЛД)
• Ассоциированные аномалии:
о Накопление ЖКОДЦ происходит во всех тканях организма
о Симптоматическое накопление: миелин ЦНС, кора надпочечников, клетки Лейдига в семенниках:
- Надпочечниковая недостаточность: бронзовая окраска кожи
- Семенники: ранняя андрогенетическая алопеция у взрослых
2. Стадирование и классификация Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Система оценки МР-изменений Loes: оценка степени тяжести изменений, основанная на их локализации, протяженности и наличии атрофии:
о 1-й тип: БВ теменно-затылочных областей (быстрое прогрессирование при наличии контрастного усиления в очень молодом возрасте)
о 2-йтип: БВлобныхдолей (тежехарактеристики, что и при 1 типе)
о 3-й тип: кортикоспинальные тракты (взрослые, более медленный темп прогрессирования)
о 4-й тип: кортикоспинальные тракты и БВ мозжечка (подростки, более медленный темп прогрессирования)
о 5-й тип: сочетание поражения БВ теменно-затылочных и лобных областей (преимущественно детский возраст, чрезвычайно быстрое прогрессирование)
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Атрофия, размягчение БВ
4. Микроскопия:
• Полная потеря миелина (с сохранностью U-волокон), астроглиоз
• Зональная структура поражений:
о Внутренняя зона некроза, глиоз + кальцификация
о Промежуточная зона активной демиелинизации и воспаления
о Периферическая зона демиелинизации без воспаления
(а) MPT, FAIR, аксиальный срез через средние отделы моста: у взрослого пациента с АЛД 4-го типа по Loes в латеральных отделах моста/зонах входа корешков ЧН V в мостомозжечковый угол определяются участки выраженной демиелинизации.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез на уровне продолговатого мозга и нижних отделов мозжечка: у этого же взрослого пациента с вовлечением в патологический процесс тройничного нерва в симметричных отделах БВ полушарий мозжечка определяются зоны гиперинтенсивного сигнала (АЛД 4-го типа по Loes).
д) Клиническая картина:
1. Проявления Х-сцепленной адренолейкодистрофии:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Бронзовая окраска кожи, поведенческие, слуховые нарушения
• Клинический профиль:
о Фенотипы непредсказуемы (даже у членов одной семьи)
• Классическая детская церебральная форма Х-АЛД (КДАЛД): 35-50%, но процент снижается, поскольку диагностируются новые формы:
о Мальчики предподросткового возраста (3-10 лет): нарушения со стороны поведения, обучения, походки, слуха, зрения
о Болезнь Аддисона/надпочечниковая недостаточность (бронзовая окраска кожи, тошнота и рвота, усталость) может предшествовать диагностированию Х-АЛД
• АМНП (25%):
о 14-60 лет
о Вовлечение спинного мозга >> вовлечение головного мозга; вовлечение периферических нервов
о В 50% случаев в конечном итоге в головном мозге развивается воспалительная реакция; вариабельная степень демиелиниза-ции/контрастного усиления
• Пресимптоматическая АЛД (12%):
о Изменения, выявляемые при генетическом тестировании (проводимом по поводу наличия соответствующих симптомов у брата или дяди по материнской линии)
• АМНП-подобные симптомы развиваются у 20-50% женщин-носителей (более легкой степени тяжести, связаны с возрастом)
• Другие варианты проявления наблюдаются реже:
о ЮАЛД: 10-20 лет, симптомы и характер течения схожи с КДАЛД
о ВАЛД: может быть неверно диагностирована как психическое расстройство; характеризуется очень быстрым темпом прогрессирования; диффузный характер поражения головного мозга (а не преобладание в задних его отделах)
2. Демография:
• Возраст:
о КДАЛД: мальчики предподросткового возраста
• Пол:
о При классическом варианте Х-АЛД-лица мужского пола
о У женщин-носителей могут наблюдаться АМНП-подобные симптомы
• Этническая принадлежность:
о Встречаемость КДАЛД преобладает в Северной Америке и Франции
о Встречаемость АМНП преобладает в Нидерландах
• Эпидемиология:
о Х-АЛД и варианты = 1:16800 новорожденных в Северной Америке
3. Течение и прогноз: • КДАЛД: прогрессирование с развитием спастического тетрапареза, слепоты, глухоты, вегетативного состояния
• АМНП: спастичность, слабость мышц ног; дисфункция сфинктеров/сексуальная дисфункция
4. Лечение:
• КДАЛД: без трансплантации костного мозга (ТКМ)-вегетативное состояние, смерть через 2-5 лет:
о Масло Лоренцо позволяет отсрочить появление симптомов на пресимптоматической стадии АЛД
о Ранняя ТКМ позволяет стабилизировать демиелинизацию (обратное развитие изменений при демиелинизации наблюдается редко)
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Атипичный возраст манифестации Х-АЛД -> атипичные проявления (поражения могут не накапливать контраст или преобладать в передних, а не задних отделах головного мозга)
2. Советы по интерпретации изображений:
• При неизвестной лейкодистрофии всегда проводите исследование с контрастным усилением
3. Советы по отчетности:
• Классификация изменения по системе оценки Loes
ж) Список литературы:
Parikh S et al: A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephelopathies. Mol Genet Metab. 114(4):501—515, 2015
Siddiqui S et al: MRI in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 84(2):211, 2015
de Beer M etal: Frequent occurrence of cerebral demyelination in adrenomyeloneuropathy. Neurology. 83(24):2227—31,2014
Engelen M et al: X-linked adrenoleukodystrophy in women: a cross-sectional cohort study. Brain. 137(Pt 3):693-706, 2014
Engelen M et al: X-linked adrenoleukodystrophy: pathogenesis and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 14(10):486, 2014
McKinney AM et al: Childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: diffusion tensor imaging measurements for prediction of clinical outcome after hematopoietic stem cell transplantation. AJNR Am J Neuroradiol. 34(3):641—9, 2013
Santosh Rai PV et al: Childhood adrenoleukodystrophy-Classic and variant — Review of clinical manifestations and magnetic resonance imaging. J Pediatr Neurosci. 8(3)492-7, 2013
Engelen M et al: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis. 7:51, 2012
Semmler A et al: Genetic variants of methionine metabolism and X-ALD phenotype generation: results of a new study sample. J Neurol. 256(8)4 277-80, 2009
Shukla P et al: Three novel variants in X-linked adrenoleukodystrophy. J Child Neurol. 24{7):857—60, 2009
Ratai E et al: Seven-Tesla proton magnetic resonance spectroscopic imaging in adult X-linked adrenoleukodystrophy. Arch Neurol. 65(11)4 488-94, 2008
