Диагностика пероксисомных нарушений по КТ, МРТ головного мозга
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Нарушения биогенеза или процессов сборки пероксисом (НБСП)
• Недостаточность одиночных ферментов пероксисом (переносчиков) (НОФП)
• НБСП: синдром Зеллвегера (СЗ), неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД), инфантильная форма болезни Рефсума (ИФБР), ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХД) 1 типа, другие неспецифические фенотипы:
о Заболевания спектра синдрома Зеллвегера (ЗССЗ): триада фенотипов СЗ, НАЛД и ИФБР (но не РТХД)
о РТХД 1 типа: β-окисление жирных кислотсоченьдлиннойугле-родной цепью (ЖКОДЦ) в норме, что обусловливает отличные от других состояний проявления
• НОПФ включает > 16 видов нарушений, которые характеризуются мутациями в генах конкретных белков, обеспечивающих функционирование пероксисом:
о β-окисление жирных кислот в пероксисомах:
- Белок адренолейкодистрофии (Х-АЛД); дефицит алкил-ДГАФ-синтетазы (РТХД 3 типа), ацил-КоА-оксидазы, D-бифункционального белка (D-ББ), белка-переносчика стеарина X (БПСх) и 2-метилацил-КоА-рацемазы (AMACR)
о Биосинтез фосфолипидов (особенно ллазмалогены):
- ДГАФ-алкилтрансфераза (ДГАФАТ; РТХД тип 2)
о α-окисление фитановой кислоты: взрослая форма болезни Рефсума (ВФБР)
о Детоксикация глиоксилата: первичная гипероксалурия 1 типа
о Метаболизм пероксида водорода: акаталаземия
о Деградация фитановой кислоты с метил-разветвленной цепью: накопление фитановой кислоты
2. Определение:
• Пероксисомы: мембранные субклеточные органоиды, участвующие в процессах катаболизма и анаболизма совместно с другими органоидами:
о В пероксисомах содержатся > 50 видов ферментов, большинство из которых задействовано в липидном обмене
б) Визуализация:
1. Общие характеристики пероксисомных нарушений:
• Лучший диагностический критерий:
о НБСП: аномалии со стороны миелина кортикоспинальных трактов ± изменения со стороны зубчатых ядер ± кортикальная дисплазия
• Локализация:
о Кортикопинальные тракты ± зубчатые ядра
2. Рентгенологические признаки:
• Радиография:
о СЗ и РТХД: ризомелия, точечная эпифизарная дисплазия
о РТХД и дефицит ДГАФ: расщелины позвонков в корональной плоскости
о ВФБР: короткая длина костей пясти/плюстны (30%)
3. КТ признаки пероксисомных нарушений:
• Бесконтрастная КТ:
о Х-АЛД: иногда в белом веществе (БВ) выявляются точечные кальцификаты
(а) МРТ, FLAIR, аксиальный срез: у трехлетнего ребенка с пероксисомной точечной хондродисплазией определяются повышение интенсивности сигнала от перитригонального белого вещества, перивентрикулярного белого вещества (БВ) в области переднего рога правого бокового желудочка, а также рассеянные гиперинтенсивные очаги.
(б) Рентгенограмма, прямая проекция: у двухлетнего ребенка с пероксисомной точечной хондродисплазией определяются coxa vara и зернистость Y-образного хряща. Рентгенография костей может быть полезна в уточнении диагноза.
4. МРТ признаки пероксисомных нарушений:
• Т2-ВИ:
о ЗССЗ: СЗ(наиболее тяжелое), НАЛД (средняя степень тяжести), ИФБР (наименее тяжелое)
- СЗ: Т интенсивности сигнала от БВ/задержка миелинизации, неокортикальная дисплазия/полимикрогирия (ПМГ), атрофия, поздняя демиелинизация большого мозга и мозжечка: ПМГ чаще всего локализуется в задних отделах островковых областей, задних отделах перисильвиевой коры
- НАЛД: ПМГ, прогрессирующее поражение БВ
- ИФБР: отсутствие аномалий миграции нейронов, отсутствие прогрессирования изменений со стороны БВ ± улучшение состояния
о Дефицит D-ББ и ацил-КоА-оксидазы: схожи с СЗ:
- D-ББ: вовлечение таламусов и бледных шаров наблюдается редко (в отличие от НБСП)
о РТХД: ↑ интенсивности сигнала от перивентрикулярного БВ, полуовального центра, задержка миелинизации затылочных областей
о БПСх: ↑ интенсивности сигнала от таламусов, моста, затылочных долей
о AMACR: ↑ интенсивности сигнала от глубокого БВ
• ДВИ:
о Х-АЛД: промежуточная зона характеризуется ↓ ИКД
о НБСП: ↑ значений ИКД
• Постконтрастные Т1-ВИ
о Х-АЛД: контрастное усиление переднего края
о Ацил-КоА-оксидазный дефицит: контрастирование поражений полуовального центра
6. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ
• Совет по протоколу исследования:
о МРТ с получением ДВИ, постконтрастных Т1-ВИ и МР-спектроскопия
(а) МРТ, Т2-ВИ, корональный срез: у четырехлетнего ребенка с инфантильной формой болезни Рефсума визуализируется аномальное повышение интенсивности сигнала по ходу кортикоспинальных трактов и перивентрикулярного белого вещества Обратите внимание на задержку созревания миелина субкортикальных U-волокон.
(б) МРТ-исследование в рамках наблюдения в динамике, Т2-ВИ, корональный срез: у того же пациент уже в возрасте 16-ти лет отмечается частичное разрешение ранее выявленных изменений. Обратите внимание на созревание миелина субкортикальных U-волокон и неполное разрешение изменений в перивентрикулярном белом веществе и по ходу кортикоспинальных трактов.
г) Патология:
1. Общие характеристики пероксисомных нарушений:
• Этиология:
о ЖКОДЦ и фитановая кислота, входящие в состав мембраны клетки → дисфункция клеток, атрофия и смерть
• Генетика:
о Тяжесть фенотипа зависит от характера мутации:
- РЕХ1: G843D не нарушает импорт пероксисомного белка полностью -> легкая форма (НАЛД, ИФБР); мутация c.20972098insT приводит к полному нарушению импорта → тяжелая форма (ЗС)
- РЕХ7: L292X -> классическая тяжелая форма РТХД; А218 → более легкая форма РТХД
о Клинические проявления НОФП могут напоминать НБСП:
- Дефицит D-ББ и ацил-КоА-оксидазы: схожие с СЗ проявления
- Дефекты, затрагивающие первые две стадии синтеза плаз-малогенов (дефицит ДГАФ-алкилтрансферазы, ДГАФ-синтетазы): проявления схожи с РТХД/РЕХ7
• НБСП: нарушение формирования органоидов, дефект многих фенкций пероксисом
• При НБСП имеются мутации гена РЕХ; характер нарушения зависит как от конкретного мутантного гена, так и от конкретного вида мутации:
о РЕХ1, РЕХ 6, РЕХ12, РЕХ26-. СЗ, НАЛД, ИФБР
о РЕХ2: СЗ, ИФБР
о РЕХ2: СЗ, ИФБР О РЕХ5, РЕХ10, РЕХ13: СЗ, НАЛД
о РЕХЗ, РЕХ14, РЕХ16, РЕХ 19: СЗ
о РЕХ7\РТХД 1
• НОФП: недостаточность одиночных ферментов пероксисом:
о ВФБР: фитаноил-КоА-гидроксилаза
о Х-АЛД: мутация гена ABCD1
о Ацил-КоА-оксидаза: СЗ-подобный фенотип (менее тяжелый)
о D-ББ: СЗ-подобный фенотип (тяжелый)
о БПСх: белок-переносчик стерина X, в пределах одной семьи о PH1: мутация гена AGXT, дефицит глиоксилатаминотрансферазы 1 (AGT), которая катализирует трансаминированиеглиоксилата с его превращением в глицин) → ↑ окисление глиоксилата до оксалата → конкременты в почках ± системная гипероксалурия
о Акаталаземия: нарушение детоксикации пероксида водорода → ↑ риск развития диабета
2. Стадирование и классификация:
• Выраженная генетическая гетерогенность усложняет определение связи между генотипом и фенотипом
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Интактное функционирование пероксисом необходимо для нормальных процессов развития мозга, нарушение их функции ведет к неокортикальной дисгенезии
• Пероксисомы в норме локализуются в олигодендроглиоцитах вблизи развивающихся миелиновых оболочек на пике процесса формирования миелина:
о Дефицит → нарушение образования/поддержания нормальной жизнедеятельности центрального БВ и снижение уровня липидов миелина
4. Микроскопия:
• Поражения нервной ткани:
о Нарушение дифференцировки/миграции нейронов
о Воспалительная дисмиелинизация или невоспалительная демиелинизация
• Дегенерация нейронов после их развития:
о Адреномиелонейропатия (АМН): аксонопатия спинного мозга о ИФБР, РТХД: атрофия мозжечка
• PH1: имеют редкие сообщения об отложениях кристаллов оксалата в головном мозге
• СЗ: сочетается с дисплазией олив
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента определяется стойкое и типичное для данного состояния изменение сигнальных характеристик белого вещества мозжечка и ворот глубоких ядер мозжечка. Ствол мозга без изменений.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у того же пациента в области патологических изменений признаков ограничения диффузии не наблюдается, что предполагает подострый или хронический их характер.
д) Клиническая картина:
1. Проявления пероксисомных нарушений:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Вовлечение в патологический процесс ЦНС проявляется во время развития организма и/или в более позднем периоде жизни
• Другие признаки/симптомы:
о D-ББ:
- ЗССЗ: выступание лобных бугров, выраженная гипотония, гепатомегалия, перинатальное апноэ, судороги, желтуха, катаракта, ретинопатия, глухота
- РТХД: ризомелия, карликовость/низкий рост, широкая переносица (лицо по типу «медведя коалы»), эпикантус, микроцефалия, умственная отсталость, катаракта
о НОФП:
- Дефицит D-ББ и ацил-КоА-оксидазы: схожие с СЗ проявления
- ВФБР: классическая тетрадра, включающая периферическую полинейропатию, атаксию мозжечка, ↑ белка в СМЖ, пигментный ретинит; также наблюдается ихтиоз, психические нарушения, аритмия сердца, глухота
- Х-АЛД: нарушения поведения, обучения, слуха, бронзовый оттенок кожи
- БПСх: дистония, азооспермия/гипогонадизм, гипосмия
- AMACR: встречается редко, проявления вариабельны (тремор, пирамидные знаки, судороги, сенсомоторная нейропатия)
- РН1: конкременты в почках или почечная недостаточность с системным оксалозом (боль в костях, переломы, миокардит, эмболический инсульт, ретинопатия)
2. Демография:
• Возраст:
о В большинстве случаев: новорожденные
о Х-АЛД, классические случаи болезни Рефсума: лица детского или взрослого возраста
• Эпидемиология:
о Пероксисомные нарушения: 1:5000 новорожденных
3. Течение и прогноз:
• НБСП: вариабельная степень задержки неврологического развития, ретинопатия, глухота, заболевания печени:
о ЗССЗ и заболевания со схожими рентгенологическими и клиническими проявлениями: большинство детей не достигают контрольных показателей развития, при тяжелых формах заболеваний -летальный исход в течение первого года жизни
о РТХД и заболевания со схожими проявлениями: тяжелые и легкие фенотипы
• НОФП: течение и прогноз вариабельны:
о Х-АЛД: при отсутствии лечения прогрессирование нарушений вплоть до развития вегетативного состояния
о РН1: прогрессирование нарушений вплоть до развития системного оксалоза (миокард, костный мозг, глаза, периферические нервы); фенотипы с быстрым прогрессированием (смерть на первом году жизни) и легким течением
4. Лечение:
• НБСП: возможности лечения ограничены множественными пороками развития и метаболическими нарушениями, возникающими в процессе внутриутробного развития
• НОФП: Х-АЛД (препараты для снижения уровня холестерина, ограничение потребления ЖКОДЦ, трансплантация костного мозга), ВФБР (ограничение потребления фитановой кислоты), ПГ 1 -го типа (пиридоксин → ↑ синтеза оксалата; подщелачивание мочи для ↑ растворимости оксалата)
е) Диагностическая памятка. Обратите внимание:
• По данным биохимического анализа плазмы крови изменения могут отсутствовать
• При большом подозрении на НБСП по данным диагностической визуализации и клинической картины показан анализ культивируемых фибробластов кожи
ж) Список литературы:
Lamari F et al: An overview of inborn errors of complex lipid biosynthesis and remodelling. J Inherit Metab Dis. 38(1):3-18, 2015
Crane Dl: Revisiting the neuropathogenesis of Zellweger syndrome. Neurochem Int. 69:1-8, 2014
Barry DS et al: Peroxisomes: the neuropathological consequences of peroxisomal dysfunction in the developing brain. Int J Biochem Cell Biol. 45(9):2012-5, 2013
Braverman NE et al: Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev. 17(3): 187-96, 2013
