Диагностика болезни кленового сиропа по КТ, МРТ головного мозга
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Болезнь «кленового сиропа» (БКС)
2. Синонимы:
• Лейциновая энцефалопатия
3. Определение:
• Наследственное нарушение метаболизма аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ), проявляющееся у новорожденных ухудшением неврологического статуса, кетоацидозом, гипераммониемией
• Промежуточная форма проявляется в более позднем возрасте задержкой развития и низкой прибавкой в весе
• Перемежающаяся форма проявляется в позднем младенчестве (или позже) эпизодами декомпенсации:
о Атаксия, дезориентация, поведенческие изменения
б) Визуализация:
1. Общие характеристики болезни кленового сиропа:
• Лучший диагностический критерий
о Рентгенолог может первым предположить болезнь «кленового сиропа» (БКС), основываясь на классической картине отека с вовлечением:
- Белого вещества мозжечка, ствола мозга, таламуса, бледного шара
- Пирамидных и тегментальных трактов
• Локализация:
о Отек мозжечка и ствола мозга» > отек больших полушарий
- Наиболее выражен в задних отделах ствола мозга, белом веществе мозжечка
- Отек кортикоспинальных трактов
- В данных областях наблюдается ограничение диффузии на картах ИКД
(а) Бесконтрастная КТ, аксиальный срез: у новорожденного с судорогами, который был госпитализирован на 10-й день жизни определяется классическая локализация отека при БКС. Обратите внимание на снижение плотности белого вещества мозжечка, задних отделов моста, а также четыре очага в передних и средних отделах моста, которые располагаются в проекции хода пирамидных и тегментальных трактов.
(б) MPT, Т1-ВИ, аксиальный срез: у другого младенца с общей слабостью и затруднениями кормпления определяется тот же характер изменений: снижение интенсивности сигнала от белого вещества мозжечка и парных пирамидных, а также тегментальных трактов.
2. КТ признаки болезни кленового сиропа:
• Бесконтрастная КТ:
о Ранняя стадия: диффузный отек с вовлечением ствола мозга и мозжечка:
- Распознавание данного состояния на этой стадии ведет к наиболее благоприятному нейрокогнитивному исходу
о Подострая стадия: быстрое формирование типичной (классической) для БКС картины отека с вовлечением:
- Белого вещества мозжечка, задних отделов ствола мозга, ножек мозга, таламусов, пирамидных и тегментальных трактов > больших полушарий головного мозга
- Границы зон отека в подострую стадию приобретают резко выраженный характер
3. МРТ признаки болезни кленового сиропа:
• Т1-ВИ:
о ↓ интенсивности сигнала; границы зон отека могут быть резко выражены
• Т2-ВИ:
о Поздняя стадия: исчезновение генерализованного и типичного для БКС отека:
- Изменения разрешаются с развитием «бледности» мозговой ткани и потери ее объема
• FLAIR:
о У новорожденных последовательность нечувствительна к перемещению жидкостей
• ДВИ:
о Выраженное ограничение диффузии (↑ интенсивности сигнала) и ↓ ИКД (характерный для БКС отек = цитотоксический/внутримиелиновый)
о DTI: ↓ анизотропии
• МР-спектроскопия:
о Широкий пик на 0,9 ppm; наблюдается на спектрограммах как с коротким эхо, так и с длинным эхо
4. УЗИ признаки болезни кленового сиропа:
• В-режим:
о ↑ эхогенности бледных шаров, перивентрикулярного белого вещества, ствола мозга, белого вещества мозжечка
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о ДВИ в острейшую или острую стадию
• Совет по протоколу исследования:
о Лучшим выбором будет МРТ с получением диффузионно-взвешенных изображений, однако КТ может позволить поставить диагноз у младенцев в критическом состоянии
(а) МРТ, Т1 - ВИ, сагиттальный срез: у новорожденного с энцефалопатией определяется выраженный отек всего ствола мозга. Также отмечается снижение интенсивности сигнала от ствола мозга, белого вещества мозжечка и субкортикального белого вещества больших полушарий.
(б) УЗИ, парасагиттальная плоскость: у другого новорожденного с симптомами болезни кленового сиропа (БКС) отмечается заметно повышенная эхогенность таламусов вследствие выраженного отека мозговой ткани.
в) Дифференциальная диагностика болезни кленового сиропа:
1. Нарушения, вызывающие отек ствола мозга и мозжечка:
• Мутации митохондриального гена SUBP1: повышение лактата может наблюдаться при данных нарушениях, а также во время кризов при БКС
• Болезнь Александера: аномальный сигнал и контрастное усиление ствола мозга и сильвиева водопровода
• Исчезающее белое вещество: изменения постоянны
2. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия:
• Отсутствие интервала без симптомов, отягощенный анамнез
• Относительная сохранность мозжечка, ствола мозга (БКС характеризуется вовлечением данных структур в патологический процесс)
3. Синдром Маркиафавы-Биньями:
• Заболевание, характеризующееся расщеплением миелина, у взрослых, страдающих алкоголизмом и употребляющих красные вина
• Дегенерация мозолистого тела
г) Патология:
1. Общие характеристики болезни кленового сиропа:
• Этиология:
о БКС: ↓ активности ферментативного комплекса дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (ДКРЦ) → накопление L-аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ) и метаболитов (обладающих нейро- и лейкотоксичностью)
о ↑ лейцина в головном мозге приводит к «вытеснению» других незаменимых аминокислот → уменьшение нейротрансмиттеров, нарушение роста и развития головного мозга
о Считается, что накопление кетокислот с разветвленной цепью приводит к нарушению процессов цикла Кребса
• Генетика:
о > 50 различных мутаций в генах, кодирующих компоненты комплекса ферментов ДКРЦ
- Например, Е1α (33%), Е1β (38%), Е2 (19%)
о Аутосомно-рецессивное наследование
• Ассоциированные аномалии:
о ↑ изолейцина плазмы связано с появлением запаха кленового сиропа
о Прием пажитника матерью во время родов создает ложное впечатление о наличии болезни кленового сиропа (БКС):
- Имеет схожий компонент и запах с мочой у больных болезнью кленового сиропа (БКС)
2. Стадирование и классификация болезни кленового сиропа (БКС):
• Классическая, промежуточная и интермиттирующая формы БКС; БКС с ответом на терапию тиамином
4. Микроскопия:
• ↓ олигодендроцитов и астроцитов
• Изменения со стороны миграции, созревания нейронов
о Аберрантная ориентация нейронов
о Аномальные дендриты/дендритные шипики
(а) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: во время острой стадии БКС определяется выраженное ограничение диффузии (гиперинтенсивные зоны) в области задних бедер внутренних капсул и внутренних медуллярных пластинок таламусов.
(б) Карта аксиальной диффузивности (ИКД): у этого же младенца подтверждается ограничение диффузии в области задних бедер внутренних капсул и внутренних медуллярных пластинок таламусов, а также зрительных трактов.
д) Клиническая картина:
1. Проявления болезни кленового сиропа:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Начальные симптомы классического БКС: нарушения кормления, рвота, низкий прирост веса, усиливающаяся апатия:
- У новорожденных развивается в течение 4-7 дней
о При кризе у пациентов часто (но не всегда) имеется запах, схожий с запахом клинового сиропа (или жженного сахара):
- Реанимация пациента с пероральным или в/в введением гидратирующих жидкостей может «удалить» запах
- Запах кленового сиропа может быть трудно идентифицировать в первые дни жизни, если только пропитанным мочой пеленкам не давать высохнуть
- «Более предсказуем» запах кленового сиропа от ушной серы
о Новорожденные в популяциях с известным высоким риском развития болезни кленового сиропа (БКС) диагностируется в течение нескольких часов после взятия анализа крови:
- При проведении такого исследования и немедленном получении результатов, а также немедленном начале терапии возможен благоприятный исход
- Тандемная масс-спектрометрия цельной крови на карточке-фильтре сокращает сроки постановки диагноза
- Проба Гатри нечувствительна до 24 часов, требует времени для инкубации и имеет высокую частоту ложноположительных результатов
• Клинический профиль:
о При рождении-нормальный
о Заболевание проявляется после скрытого периода, обычно в течение от первых 48 часов до двух недель жизни
о Имитирует сепсис: острая энцефалопатия, рвота, судороги, неврологические нарушения, апатия, кома, лейкопения/тромбоцитопения:
- Кроме того, удержание несвязанной воды, почечная потеря соли и гипонатриемия, дегидратация
о Обнаружение аллоизолейцина плазмы крови:
- Может не выявляться плоть до шестого дня жизни
о Кетоз или кетоацидоз и гипераммониемия
о Типичные изменения на ЭЭГ: комб-подобные ритмы
о Пренатальная диагностика может выполняться на культивированных амниоцитах или клетках ворсинок хориона
2. Демография:
• Возраст:
о При наличии подозрений на болезнь кленового сиропа (БКС) диагноз может быть поставлен на первом дне жизни
• Этническая принадлежность:
о 1/170 живорождений в определенных популяционных изолятах (эффект основателя среди меннонитов старого обряда)
о Высокая частота носительства на Ближнем Востоке и у потомков евреев-ашкеназов
• Эпидемиология:
о Общая заболеваемость - 1:850000, но в изолированных популяциях- 1:170
3. Течение и прогноз:
• Грудное вскармливание может обусловливать задержку появления симптомов вплоть до второй недели жизни
• При соблюдении строгой диеты и агрессивном лечении метаболических кризов БКС имеет потенциально благоприятный исход:
о Тем не менее ответ на терапию может быть вариабельным
о Воздействие высоких концентраций АКРЦ и их метаболитов нейротоксично
о Отсутствие контроля уровня АКРЦ → глубокие когнитивные на-рушения/летальный исход
о Концентрация лейцина в плазме > 40 мг/100 мл или энцефалопатия > нескольких дней перед началом терапии связаны с неблагоприятным когнитивным исходом
• При должном контроле заболевания пациенты могут доживать до взрослого возраста:
о Метаболическая «интоксикация» может провоцироваться инфекцией, травмой, стрессом, соблюдением поста или даже беременностью в любом возрасте
• Имеются сообщения о позднем (во взрослом возрасте) развитии периферической невропатии
• Эксфолиативные поражения кожи и роговицы вследствие неадекватного потребления аминокислот
4. Лечение болезни кленового сиропа:
• Купирование метаболических кризов для разрешения отека головного мозга
• Во время острого криза для ограничения нейротоксического воздействия/поражения нервной ткани может потребоваться гемодиализ
• Метаболически подходящая диета (с контролем потребления белка) сводит тяжесть заболевания к минимуму:
о Подавление катаболизма эндогенных белков при сохранении синтеза белка
о Предотвращение недостаточности незаменимых аминокислот
о Поддержание нормальной осмолярности сыворотки
о Существуют коммерчески доступные диеты специального состава, продукты без АКРЦ или со сниженными уровнями АКРЦ
о Диетотерапия должна быть пожизненной
• Неонатальный скрининг (тандемная масс-спектрометрия) позволяет поставить диагноз
• Ортотопическая трансплантация печени улучшает переносимость ДКРЦ (используется редко)
• Экспериментальная генная терапия
(а) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: определяется распространение внутримиелинового отека (проявляется ограничением диффузии) во кортикоспинальным трактам на участке, где они проходят в восходящем направлении к периролиновой коре.
(б) МР-спектроскопия с ТЕ = 30 миллисекунд: пики на 0,9-1,0 ppm отражают -кетокис-лоты с разветвленной цепью, которые могут наблюдаться в острую стадию метаболической декомпенсации при болезни кленового сиропа (БКС). Они также наблюдаются и при больших значениях времен эхо и помогают подтвердить диагноз.
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Тестирование новорожденных для болезни кленового сиропа (БКС) не универсально
• Не все болезни кленового сиропа (БКС) встречаются в популяционных изолятах
• Даже при проведении тестирования его результаты в неэндемических районах могут быть доступны только через 1-2 недели
2. Совет по интерпретации изображений:
• Отек головного мозга у новорожденного с вовлечением структур задней черепной ямки и ствола мозга очень характерен для болезни кленового сиропа (БКС)
ж) Список литературы:
Xia W et al: Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in a case of severe classic maple syrup urine disease. J Pediatr Endocrinol Metab. ePub, 2015
Sato T etal: Neonatal case of classic maple syrup urine disease: usefulness of (1) H-MRS in early diagnosis. Pediatr Int. 56(1):112-5, 2014
Strand JM et al: Genome instability in Maple Syrup Urine Disease correlates with impaired mitochondrial biogenesis. Metabolism. 63(8):1063—70, 2014
Yang E et al: Imaging manifestations of the leukodystrophies, inherited disorders of white matter. Radiol Clin North Am. 52(2):279—319, 2014
Terek D et al: Diagnostic tools of early brain disturbances in an asymptomatic neonate with maple syrup urine disease. Neuropediatrics. 44(4):208—12, 2013
Gropman AL: Patterns of brain injury in inborn errors of metabolism. Semin Pediatr Neurol. 19(4):203-10, 2012
