Диагностика пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации по КТ, МРТ
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация (ПКАН)
2. Синонимы:
• Нейродегенерация с отложением железа в головном мозге 1 типа (НОЖГМ-1)
• Синдром Галлервордена-Шпатца:
о ПКАН и НОЖГМ-1 = предпочтительные термины
3. Определение:
• Нейродегенерация с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ) = зонтичный термин, который охватывает нейродегене-ративные расстройства, характеризующиеся накоплением железа в головном мозге:
о К известным причинам ее развития относятся ПКАН (наиболее частое нарушение), ацерулоплазминемия, нейроферритинопатия и инфантильная нейроаксональная дистрофия
• ПКАН вызывается мутацией гена пантотенаткиназы 2 (PANK2)
б) Визуализация:
1. Общие характеристики пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Лучший диагностический критерий: симптом глаза тигра = диффузное снижение интенсивности сигнала на Т2-ВИ от бледных шаров с гиперинтенсивными очагами в их медиальных отделах:
о Очень характерен для ПКАН
о Гиперинтенсивный сигнал «глаз» может предшествовать снижению интенсивности сигнала от окружающих бледных шаров
о По мере прогрессирования заболевания ↓ калибр «глаз» и интенсивность сигнала от них
о По мере прогрессирования заболевания интенсивность сигнала от бледных шаров снижается
о Симптом «глаз тигра» также описан при нейроферритинопатии
• Вариабельное i интенсивности сигнала на Т2-ВИ от черной субстанции > > зубчатых ядер
• По мере прогрессирования заболевания развивается атрофия мозговой ткани
• Локализация: бледные шары (БШ), черная субстанция (ЧС), зубчатые ядра (ЗЯ)
• Морфология: изменения сигнальных характеристик бледных шаров напоминают глаза тигра
• Отложение железа (в ферритине) является причиной снижения интенсивности сигнала от мозговых структур на Т2-ВИ
2. КТ признаки пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Бесконтрастная КТ: вариабельный характер изменений; гипо-, гиперденсные или нормальные БШ
• КТ с контрастированием: патологическое накопление контраста отсутствует
(а) МРТ, Т1 -ВИ, аксиальный срез: у пятилетнего ребенка с классической формой пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН) определяется, что «глаза тигра» гипоинтенсивен и окружен несколькими точечными участками гиперинтенсивного сигнала.
(б) МРТ, Т1-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента в возрасте девяти лет определяется, что «глаза» имеют преимущественно гиперинтенсивный сигнал. Выраженность «глаз» при симптоме «глаза тигра» вариабельна и зависит от стадии заболевания. Прогрессирующее по мере развития заболевания отложение железа в бледных шарах, вероятно, отражается в укорочения времени Т1.
3. МРТ признаки пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Т1-ВИ: вариабельный характер изменений (связанное с ферритином железо имеет > короткое Т1, чем железо гемосидерина)
• Т2-ВИ:
о Симптом «глаза тигра» = диффузное снижение интенсивности сигнала от бледных шаров с гиперинтенсивными очагами в их медиальных отделах
о Вариабельное ↓ интенсивности сигнала от ЧС; чаще встречается у пожилых пациентов
• FLAIR: симптом «глаза тигра» сохраняется
• Т2* GRE: ↓ интенсивности сигнала от БШ, ЧС в виде «выцветания» изображения вследствие парамагнитных свойств железа
• Изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости (SWI): артефакт «выцветания» более выражен, чем на Т2* GRE
• Постконтрастные Т1-ВИ: патологическое контрастное усиление отсутствует
• МР-спектроскопия: ↓ пика NAA в БШ (потеря нейронов)
4. Радионуклидная диагностика:
• ОФЭКТ с Tc-99m: ↑ активности в медиальных отделах БШ
о Возможна хелатация Тс-99m с помощью цистеина в бледных шарах
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ
• Советы по протоколу исследования:
о Рассмотрите возможность получения SWI или Т2* GRE изображений для оценки минерализации
о Снижение интенсивности сигнала на Т2-ВИ более заметно на спин-эхо последовательностях (по сравнению с быстрыми спин-эхо последовательностями) и при использовании магнитов с большей напряженностью поля
в) Дифференциальная диагностика пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН). Нарушения с ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от бледных шаров:
• Метаболического характера:
о Метилмалоновая ацидемия (ММА): ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ ± перивентрикулярного белого вещества (БВ) о Синдром Кернс-Сейр/L:-2-гидроксиглутаровая ацидурия: Т интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ (в > степени по сравнению с другими глубокими серыми структурами) и периферического БВ
о Болезнь Канавана: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ (в > степени по сравнению с другими глубокими серыми структурами) и субкортикального БВ; макроцефалия; ↑ пика NAA
о Нейроферритинопатия: гиперинтенсивные на Т2-ВИ очаги вариабельных размеров в БШ, скорлупе, головках хвостатых ядер со ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от ЧС, ЗЯ; заболевание взрослых
о Недостаточность гуанидиноацетатметилтрансферазы (нарушение синтеза креатина)
• Ишемического/токсического характера:
о Аноксическая энцефалопатия: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ (и других глубоких серых структур), а также коры о Отравление монооксидом углерода: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ (± других глубоких серых структур, коры, БВ)
о Отравление цианидом: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от базальных ганглиев, за которым следует геморрагический некроз
о Ядерная желтуха: ↑ интенсивности сигнала на Т2-/Т1-ВИ от бледных шаров у новорожденных
(а) МРТ, Т2-ВИ, корональный срез: у пациента с классической формой пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН) определяется классический симптом «глаза тигра» с мелкими гиперинтенсивными очагами, расположенными в медиальных отделах бледных шаров и окруженными аномальным гипоинтенсивным сигналом от последних.
(б) МРТ, Т2* GRE, аксиальный срез: у пациента с классической формой пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН) определяется эффект «выцветания» в виде гипоинтен-сивного сигнала от нижних отделов бледных шаров и черной субстанции. При диагностической визуализации аномальное отложение железа в черной субстанции становится более заметным по мере прогрессирования заболевания.
г) Патология:
1. Общие характеристики пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Отложение железа при ПКАН, вероятно, является вторичным процессом:
о При динамическом MPT-наблюдении за пациентами с ПКАН было выявлено, что появление гиперинтенсивных очагов в БВ предшествовало снижению интенсивности сигнала от последних
• Эмбриология, анатомия:
о Встречается прогрессирующее физиологическое отложение железа в головном мозге в БШ, ЧС > красных и зубчатых ядрах о ↓ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от БШ в норме выявляется у большинства пациентов в возрасте >25 лет, но никогда у детей до 10 лет
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное наследование (в 50% случаев спорадический характер)
о Идентифицировано > 100 мутаций гена PANK2 в локусе 20р 12.3-р13:
- Симптом «глаза тигра», выявляемый при МРТ, сильно коррелирует с мутациями гена PANK2
- Ген PANK2 кодирует митохондриальнотаргетированную пантотенаткиназу 2, ключевой фермент в биосинтезе коэнзима А (КоА):
Помимо других его функций КоА необходим для энергетического обмена и метаболизма жирной кислоты
- Нулевые мутации чаще встречаются при раннем дебюте заболевания и быстро прогрессирующем его течении
- Миссенс-мутации чаще встречаются при позднем дебюте заболевания и более медленно прогрессирующем его течении
о Предполагают остаточную активность пантотенаткиназы 2 при заболевании с поздним дебютом (менее тяжелая форма)
о Синдром HARP: (гипопребеталипопротеинемия, акантоцитоз, пигментная дегенерация сетчатки и дегенерация бледных шаров:
- Аллелен ПКАН
- Выраженная орофациальная дистония; ранний дебют паркинсонизма
• Этиология:
о Ведущая теория:
- Сутация гена PANK2 → недостаточность КоА → дисгомеостаз энергии и липидов → образование свободных радикалов кислорода → разрушение фосфолипидных мембран
- Базальные ганглии и сетчатка уязвимы для окислительного поражения, поскольку имеют высокие метаболические потребности
о Дополнительные факторы:
- Накопление цистеина в БШ, обусловленное ↓ фосфопантотената вызывает хелатирование железа и пероксидативное поражение клеточных мембран
- Аксональные сфероиды еще больше компрометируют функцию глии и нейронное
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Симметричная пигментация БШ ржаво-коричневого цвета (медиальных > латеральных его отделов), и ретикулярной части ЧС: о В дополнение к накоплению железа пигментацию также обусловливает интра-/экстранейрональное отложение цероид-липофусцина и меланина
• Вариабельная выраженность атрофии
3. Микроскопия:
• Классические признаки:
о ↑ железа в медиальных отделах БШ и ретикулярной части ЧС
- Железо, расположенное в астроцитах, микроглиальных клетках, нейронах и вокруг сосудов
о Потеря нейронов, глиоз и глиальные включения в первую очередь развиваются во внутренних отделах БШ и ретикулярной части ЧС
о Округлые или овальные безядерные набухания аксонов («сфероиды») в БШ, ЧС, коре и головном мозге
• «Рыхлая» ткань (состоящая из реактивных астроцитов, дистрофических аксонов и вакуолей в передне-медиальных отделах БШ) соответствует «глазу» в симптоме «глаз тигра» на МР-томограммах
• Вариабельное количество акантоцитов (в мазке крови)
(а) МРТ по поводу паллидотомии у ребенка 12 лет с поздней стадией классической формы ПКАН, Т2-ВИ, аксиальный срез: гипоинтенсивные и атрофичные бледные шары со слабо выраженным симптомом «глаза тигра». Обратите внимание на диффузную потерю объема мозговой ткани.
(б) МРТ, SWI, аксиальный срез: у этого же пациента определяется эффект «выцветания» в виде гипотензивного сигнала от бледных шаров. Симптом «глаза тигра» больше не наблюдается, поскольку «затмевается» вышеупомянутым эффектом. SWI — более чувствительная по сравнению с Т2* GRE последовательность вследствие взвешенности по магнитной восприимчивости.
г) Клиническая картина:
1. Проявления пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Клиническая классификация на классическую и атипичную форму:
о Классическая форма ПКАН: ранний дебют, более быстрое прогрессирование, единообразный фенотип
о Атипичная форма ПКАН: поздний дебют, более медленное прогрессирование, гетерогенный фенотип
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Классическая форма ПКАН: дистония:
- Другие экстрапирамидные признаки/симптомы: дизартрия, мышечная ригидность, хореоатетоз
- Часто наблюдаются признаки/симптомы поражения верхних моторных нейронов и когнитивные нарушения
- Пигментная ретинопатия (66%)
о Атипичная форма ПКАН: психические и речевые нарушения:
- Другие признаки/симптомы: пирамидные/экстрапирамид-ные нарушения (включая феномен «застывания»), деменция
• Клинический профиль:
о Классическая форма ПКАН: ребенок младшего возраста с нарушениями походки, постуральной недостаточностью о Атипичная форма ПКАН: подросток с речевыми, психическими нарушениями
• Нормальный уровень железа в сыворотке и СМЖ
• При подозрении на ПКАН всегда следует проводить подтверждающий анализ на мутацию PANK2
2. Демография:
• Возраст:
о Классическая форма ПКАН: у большинства заболевание проявляется до возраста 6 лет
о Атипичная форма ПКАН: средний возраст при дебюте - 13 лет
• Эпидемиология: редкое заболевание; встречаемость неизвестна
3. Течение и прогноз:
• Анамнез:
о Классическая форма ПКАН: быстрое нелинейное прогрессирование (с периодами ухудшения, сменяющимися периодами стабилизации), ведущее к раннему наступлению летального исхода во взрослом возрасте
о Атипичная форма ПКАН: более медленнее прогрессирование с потерей способности ходить через 15-40 лет после дебюта заболевания
• Прогноз:
о Классическая форма ПКАН: фатальный; средняя продолжительность жизни после начала симптомов составляет 11 лет
о Атипичная форма ПКАН: возможны тяжелые нарушения ± летальный исход во взрослом возрасте
4. Лечение пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (ПКАН):
• Эффективное лечение отсутствует; хелатирование железа неэффективно
• Паллиативная терапия:
о Баклофен, тригексифенидил часто неэффективны
о Стереотаксическая паллидотомия
о Перспективны первые результаты глубокой стимуляции бледных шаров
д) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Симптом «глаза тигра» очень характерен для ПКАН
• У подростка/взросых физиологическое снижение интенсивности сигнала от БШ трудно отличить от патологического
е) Список литературы:
Arber С et al: Insights into molecular mechanisms of disease in Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation; unifying theories. Neuropathol Appl Neurobiol. ePub, 2015
Dusek P et al: Wilson disease and other neurodegenerations with metal accumulations. Neurol Clin. 33(1 ):175-204, 2015
Hogarth P: Neurodegeneration with brain iron accumulation: diagnosis and management. J Mov Disord. 8(1 ):1 -13, 2015
Ma LY et al: Novel gene mutations and clinical features in patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Clin Genet. 87(1):93—5, 2015
Stoeter P et al: Changes of cerebral white matter in patients suffering from Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN): A diffusion tensor imaging (DTI) study. Parkinsonism Relat Disord. ePub, 2015
Bosemani T et al: Susceptibility-weighted imaging in pantothenate kinaseasso-ciated neurodegeneration. J Pediatr. 164(1):212, 2014
Dusek P et al: The neurotoxicity of iron, copper and manganese in Parkinson's and Wilson's diseases. J Trace Elem Med Biol. ePub, 2014
Dezfouli MAetal: PANK2 andC19orf12 mutations are common causes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord. 28(2):228—32, 2013
Schipper HM: Neurodegeneration with brain iron accumulation-clinical syndromes and neuroimaging. Biochim Biophys Acta. 1822(3)350-60, 2012
Shah SO et al: Late-onset neurodegeneration with brain iron accumulation with diffusion tensor magnetic resonance imaging.Case Rep Neurol. 4(3):216-23, 2012
Kurian MA et al: Childhood disorders of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). Dev Med Child Neurol. 53(5)394-404, 2011
McNeill A et al:T2* and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology. 70(18)3 614-9, 2008
