2. Определение:
• ФКУ: Наиболее частая врожденная ошибка метаболизма аминокислот, приводящая к ↑ фенилаланина (Фен)
• Гипергомоцистеинемия: множественные нарушения, приводящие к ↑ гомоцистеина (Гцн) плазмы крови до > 12 мкмоль/л
о ↑ риска развития артериосклероза > венозный тромбоз о Вызвана врожденными ошибками метаболизма Гцн, фолиевой кислоты или витамина В12; ↓ потребления витамина В12/фолиевой кислоты; почечной недостаточностью
о Четыре наиболее известных нарушения метаболизма: НЦБС, МТГФР Кбл-С, MAT I/IIID
о Каждый вид нарушения характеризуется вариабельным фенотипом
в) Визуализация:
1. Общие характеристики органической ацидопатии (аминоацидопатии):
• ФКУ: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от перивентрикулярного БВ(ПВБВ)
о ПВБВ задних > передних отделов больших полушарий О На поздних стадиях: субкортикальное БВ, мозолистое тело
• НЦБС: мелкие гиперинтенсивные на Т2-ВИ очаги в БВ больших полушарий > кортикальный инфаркт > синовенозный тромбоз (СВТ)
• МТГФР: ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от ПВ/глубокого БВ > артериальный инфаркт, СВТ
• Ранняя манифестация Кбл-С: отечное, гиперинтенсивное на Т2-ВИ БВ больших полушарий; ± гидроцефалия, ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от базальных ганглиев; поздние изменения: атрофия БВ
• Поздняя манифестация Кбл-С: Т интенсивности сигнала на Т2-ВИ от ПВ/глубокого БВ, атрофия > артериальный инфаркт; ± ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от задних столбов спинного мозга
• MAT I/IIID: обратимое интенсивности сигнала на Т2-ВИ от ПВ/глубокого БВ, дорсальных отделов моста во время приступа тяжелой гиперметионинемии (а также при НЦБС)
• ФКУ и ГГЦ: визуализационная картина может быть нормальной
2. КТ признаки органической ацидопатии (аминоацидопатии):
• Бесконтрастная КТ:
о ↓ плотности БВ больших полушарий, инфаркт
(а) МРТ-исслвдование ребенка 10 лет с ФКУ, FLAIR, аксиальный срез: обратите внимание на гиперинтенсивные участки в белом веществе перитригональных и других отделов лобных областей. Изменения со стороны белого вещества теменных областей более выражены по сравнению с таковыми в лобных или височных долях, что типично для ФКУ.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у четырехлетнего ребенка с МТГФР отмечаются выраженная потеря объема центрального белого вещества в сочетании с истончением мозолистого тела и заместительным расширением желудочков. Обратите внимание на гипомиелинизацию белого вещества (для данного возраста).
3. МРТ признаки органической ацидопатии (аминоацидопатии):
• Т1-ВИ: вариабельное ↓ интенсивности сигнала от БВ больших полушарий
• T2-BИ/FLAIR: ↑ интенсивности сигнала от пораженных структуры
• ДВИ: сообщения о ↓ ИКД в ПВБВ при ФКУ, ГГЦ
о ГГЦ: ↓ ИКД при остром инфаркте, при MAT I/IIID — в дорсальных отделах моста
• МР-спектроскопия: ФКУ: пик Фен на 7,37 ppm; Кбл-С: (+) лактат
4. Рекомендации по визуализации:
• ФКУ: МРТ/МР-спектроскопия; ГГЦ: МРТ/МР-спектроскопия/ МР-ангиография
в) Дифференциальная диагностика:
1. Метахроматическая лейкодистрофия:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от центрального БВ большого мозга по типу тигрового окраса
2. Перивентрикулярная лейкомаляция:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от ПВБВ, потеря его объема и наличие гипоксически-ишемических событий в анамнезе
г) Патология. Общие характеристики органической ацидопатии (аминоацидопатии):
• Основные патологические изменения
о ФКУ: ↓ фенилаланингидроксилазы (ФАГ) → ↑ Фен
- ↑ Фен оказываеттоксическое воздействие на развивающийся головной мозг
о ГГЦ: ↑ Гцн → окислительный стресс, ↓ метилирования, поражение эндотелия сосудов
• Генетика: аутосомно-рецессивное наследование: о ФКУ: > 450 мутаций гена РАН (12q24.1)
о НЦБС: > 100 мутаций гена CB5(21q22.3)
о МТГФР: > 50 мутаций гена MTHFR (1рЗ6.З)
о MAT I/IIID: > 27 мутаций гена МАТ1А (10q22)
• Ассоциированные аномалии:
о НЦБС: эктопия хрусталика, марфаноид, ↓ плотности костей
(а) МР-венография, корональная проекция максимальной интенсивности: у четырехлетнего ребенка с МТГФР через несколько лет после острого синовенозного тромбоза определяется неравномерность просвета и реканализация сигмовидного и верхнего сагиттального синусов.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у восьмимесячного ребенка с Кбл-С на фоне диффузного снижения объема белого вещества отмечается повышение интенсивности сигнала от его перивентрикулярных и глубоких отделов. Обратите внимание на легкое расширение желудочков заместительного генеза и истончение мозолистого тела.
д) Клиническая картина:
1. Проявления органической ацидопатии (аминоацидопатии):
• Признаки/симптомы:
о ФКУ при отсутствии лечения: тяжелая умственная отсталость:
- Раннее лечение: минимальные когнитивные нарушения
о НЦБС при позднем начале лечения: умственная отсталость, тромбоз
о МТГФР: задержка развития, нарушения ходьбы, судороги, психические нарушения > тромботические осложнения: о Ранняя манифестация Кбл-С (младенцы): неврологические, гематологические, почечные, желудочно-кишечные нарушения
- Поздняя манифестация: ухудшение неврологического статуса как у взрослых
о MAT I/IIID: у большинства проявления не наблюдаются, редко-неврологические симптомы
• Диагностика: ФКУ, НЦБС, MAT I/IIID = скрининг новорожденных
2. Демография:
• Эпидемиология:
о ФКУ: 1:8000 европеоидов в США (↓ у афроамериканцев)
о 5-7% населения имеют 1 Гцн (среди всех причин)
о 5-15% кавказцев гомозиготны по аллелям MTHFR C667J
3. Течение и прогноз:
• ФКУ: строгая диета в детском возрасте коррелирует с благоприятным прогнозом
• НЦБС при отсутствии лечения: у 1 2-27% пациентов возникают тромбоэмболические события в возрасте 1 5 лет; 4-23% пациентов: летальный исход в возрасте 30 лет
• МТГФР/Кбл-С: значимые неврологические нарушения, раннее наступление летального исхода при поздней диагностике/плохой приверженности к терапии
• MAT I/IIID: у большинства пациентов отмечается нормальное развитие
4. Лечение:
• ФКУ: ограничение Фен в диете начиная с первого месяца жизни
• НЦБС/МТГФР: Витамин В6, фолат, бетаин; Кбл-С: в/м или в/в введение витамина В12; MAT I/IIID: как правило, пациенты не нуждаются в лечении
е) Список литературы:
Kolker S et al: The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis. ePub, 2015
Kolker 5 et al: The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis. ePub, 2015
Krishna SH et al: Congenital genetic inborn errors of metabolism presenting as an adult or persisting into adulthood: neuroimaging in the more common or recognizable disorders. Semin Ultrasound CT MR. 35(2):160—91, 2014
Makrides V et al: Transport of amino acids in the kidney. Compr Physiol. 4(1):367-403, 2014
