а) Терминология:
1. Сокращения:
• Медуллобластома (МБ)
2. Синонимы:
• ПНЭО-МБ
3. Определения:
• Злокачественная эмбриональная опухоль с высокой целлюлярностью и инвазивным типом роста:
о Включает несколько патологических форм
о 4 различных молекулярных группы:
- Каждая группа происходит из различных клеток-предшественников
- У каждой есть уникальные молекулярные и клинические признаки
- Каждая группа требует различного подхода в лечении
- Группа сохраняется при рецидиве/повторном заболевании
о Группы МБ:
- Группа WNT (бескрылая)
- Группа SHH (ежСоник)
- 3 группа
- 4 группа
б) Визуализация:
1. Общие характеристики медуллобластомы:
• Лучший диагностический критерий:
о Наиболее часто: плотное округлое объемное образование IV желудочка
• Локализация:
о Различные группы МБ развиваются из различных областей мозжечка, связаны со специфическими для каждой группы генетическими нарушениями и клетками-предшественниками:
- Средняя линия (IV желудочек):
Преимущественно (но не исключительно) 3 и 4 группы
- Ножка мозжечка/цистерна мостомозжечкового угла:
Наиболее часто группа WNT
- Полушарие мозжечка (латерально):
Группа SHH (чуть более 50%, в остальных случаях преимущественная локализация - по средней линии)
2. КТ при медуллобластоме:
• Бесконтрастная КТ:
о Солидное объемное образование IV желудочка:
- В 90% опухоль гиперденсная
- Са++ (до 20%), редко кровоизлияние
- Мелкий кистозный/некротический компонент в структуре опухоли: 40-50%
о Часто гидроцефалия (95%)
• КТ с контрастированием:
о > 90% накапливают контраст:
- Относительно гомогенный характер
- Встречается фрагментарный характер контрастирования (возможно медленное заполнение)
(а) МРТ, FLAIR, аксиальный срез: у пациентки 11 лет с потерей слуха, парезом лицевых мышц и потерей равновесия в области правого мостомозжечкового угла определяется гиперинтенсивное объемное образование, преимущественно локализующееся в пределах плеча моста.
(б) МРТ, ДВИ: у этой же пациентки определяется однородная зона выраженного ограничения диффузии в области объемного образования.
3. МРТ при медуллобластоме:
• Т1-ВИ:
о Гипоинтенсивный по отношению к серому веществу (СВ) сигнал
• Т1-ВИ:
о Интенсивность сигнала близка к СВ, либо слабо гиперинтенсивна по отношению к СВ
• FLAIR:
о Гиперинтенсивный по отношению к мозговой ткани сигнал
о Опухоль хорошо дифференцируется от ликвора в IV желудочке
• ДВИ:
о Ограничение диффузии, низкие значения ИКД
• Постконтратсное Т1-ВИ:
о > 90% накапливают контраст (при 4 группе накопление контраста минимально/отсутствует)
о Часто гетерогенный характер
о Контрастирование наиболее значимо для определения диссеминации через СМЖ:
- Линейное контрастирование по поверхности мозга по типу «сахарной глазури»
- Для десмопластической медуллобластомы и медуллобластомы с распространенной узловатостью (МБРУ) характерно наличие распространенных узловых компонентов по типу «гроздей винограда»
- Может наблюдаться дуральный «хвост» и признаки, напоминающие менингиому (полушария мозжечка)
о МРТ позвоночника с контрастированием (всей центральной нервной системы):
- До 1/3 случаев при обследовании наблюдается субарахноидальное метастатическое поражение
- Проводите предоперационную диагностическую визуализацию во избежание ошибочного диагноза: кровь в позвоночном канале может имитировать признаки или маскировать метастатическое поражение
• МР-спектроскопия: о ↓ ↓ пика NAA
о ↑ ↑ пика холина о Обычно присутствует лактат
о Увеличение при Тау (котороткое ТЕ)
о Соотношения Cr/Cho < 0,75 и ml/NAA < 2,1 характерны для МБ (схожи со значениями при эпендимоме)
4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с контрастным усилением
(а) МРТ, постконтрастное TIBIA, SPGR, аксиальный срез: определяется минимальное контрастирование объемного образования. Предоперационный диагноз медуллобластома был подтвержден в ходе операции. Молекулярный анализ показал принадлежность опухоли к подтипу WNT .
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у женщины 27 лет с жалобами на головные боли в латеральной области правого полушария мозжечка определяется гиперинтенсивное объемное образование. Наблюдается умеренный отек структур, прилежащих к образованию. Патологический очаг компримирует и смещает IV желудочек.
в) Дифференциальная диагностика медуллобластомы:
1. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО):
• Ведущий дифференциальный диагноз (невозможно отличить по данным диагностической визуализации)
2. Пилоцитарная астроцитома:
• Полушарие мозжечка > IV желудочек
• Кистозное образование с контрастируемым узловым компонентом
3. Эпендимома:
• Выпячивание через отверстия IV желудочка/большое затылочное отверстие
• Гетерогенная структура (более часто встречаются Са++, геморрагический компонент)
• Более высокие значения ИКД (менее целлюлярная опухоль)
4. Папиллома сосудистого сплетения:
• Менее часто локализуется в IV желудочке, встречается преимущественно у взрослых
г) Патология:
1. Общие особености медуллобластомы:
• Этиология:
о Группы WNT, SHH:
- Сигнальная функция WNT, SHH регулирует самообновление и дифференцировку невральной стволовой клетки
о 3 группа:
- Гранулярные клетки-предшественники нейронов мозжечка на 10-15 неделях гестации:
Аномалии дифференцировки нейронов
Напоминают клетки-предшественники палочек на 15 неделе гестации
о 4 группа:
- Глутаматергические гранулярные клетки-предшественники нейронов (ГПН) мозжечка на 20-30 неделе гестации:
Дерегуляции апоптоза при обрыве синаптической связи
Дерегуляция клеточного цикла, дофаминовых и семафориновых сигнальных путей
• Генетика:
О Группа WNT:
- DKK1, DKK2, DKK3; WNT16, и т.д.
о Группа SHH:
- РТСН1, РТСН2, и SUFU (младенцы)
- Амплификация ТР53, GLI2, и MYCN (дети)
- SMO (взрослые)
о 3 группа:
- Ген кпеток-предшественников палочек NRL
- CRX (обычно регрессирует до эпифиза на 1 5 неделе гестации) и повышенная экспрессия SAG
о 4 группа:
- Маркеры поздних гранулярных нейронов, экспрессия рилинового пути
- Избыточная экспрессия SNCAIP наблюдается только при опухолях 4 группы:
Стимулируется пролиферация ГПН с защитой от апоптоза
• Ассоциированные аномалии:
о Некоторые семейные опухолевые синдромы (например, синдром Горлина)
2. Стадирование и классификация медуллобластомы:
• IV степень злокачественности по классификации ВОЗ (grade IV); высокий риск при МБ группы WNT
3. Микроскопия:
• Гистологические подтипы:
о Классический
о Десмопластический о МБРУ
о Крупноклеточный/анапластический (КК/А)
• Диагностика МБ основана на определении молекулярного подтипа + гистологическом, иммуногистохимическом исследованиях:
о Группа WNT: классический (90%) о Группа SHH: представлены все 4 гистологических подтипа:
- Большинство десмопластических МБ принадлежат к группе SHH
- Группы
о 3 группа: в большинстве случаев классический или КК/А (редко десмопластический):
- Дальнейшее разделение на группы основано на амплификации гена MYC в 8 хромосоме
о 4 группа: все типы кроме десмопластического:
- Характеризуется рецидивами при метастатическом поражении
(а) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, режим подавления сигнала от жира: у этой же пациентки определяется умеренно интенсивное гомогенное накопление контраста образования. Метастазирования через СМЖ не наблюдается.
(б) МРТ, ДВИ: у этой же пациентки определяется ограничение диффузии в пределах образования; на ИКД карте (не представлена) отмечался гипоинтенсивный сигнал. В ходе операции и последующего молекулярного исследования была подтверждена десмопластическая МБ, подтип SHH.
д) Клиническая картина:
1. Проявления медуллобластомы:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Атаксия, признаки повышения внутричерепного давления
о Макроцефалия у младенцев с открытыми швами
• Клинический профиль:
о Относительно короткий срок проявления симптомов (в среднем 2 месяца)
о Симптомы обусловлены локальным масс-эффектом и/или ↑ ВЧД:
- Тошнота и рвота, атаксия
- Параличи черепных нервов (встречаются реже, чем при астроцитомах ствола мозга)
о Обследование у гастроэнтеролога по поводу тошноты, рвоты может предшествовать диагностической нейровизуализации
2. Демография:
• Возраст:
о 75% < 10 лет
о В большинстве случаев диагностируется в возрасте пяти лет
• Пол:
о М:Ж=2-4:1
• Эпидемиология:
о Наиболее частая злокачественная опухоль мозга в педиатрической практике:
- Составляет 15-20% от всех опухолей мозга в педиатрической практике
- Составляет 30-40% от опухолей задней черепной ямки у детей
- Основная причина детской смертности, связанной с раковыми заболеваниями
о У взрослых встречается редко
3. Течение и прогноз:
• Зависит от группы и мутаций:
о Наиболее благоприятный прогноз при группе WNT (единственная МБ с низким риском)
о Наименее благоприятный прогноз при 3 группе:
- Более высокая степень риска при амплификации МУС или iso 17q или М(+)
о Промежуточный прогноз при SHH:
- Низкая степень риска при МО, отсутствии амплификации GU2 и потери участков локуса 14q
о Промежуточный прогноз при 4 группе:
- Высокая степень риска при М(+), низкая степень риска при потере участков 11 хромосомы или увеличении количества повторов участков 17 хромосомы
• Степень риска также зависит от гистологической картины:
о Чаще десмопластическая > классическая > КК/А
4. Лечение:
• Хирургическое иссечение, адъювантная химиотерапия
• Краниоспинальная иррадиация при анамнезе заболевания > 3 лет
• Низкая степень риска МБ (WNT) может являться основанием для снижения интенсивности терапевтического воздействия
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Предполагайте АТ/РО у пациентов в возрасте < 3 лет
• Ключевыми факторами для определения прогноза являются предоперационная оценка всей центральной нервной системы и послеоперационная оценка состояния больного
2. Советы по интерпретации изображений:
• Опухоль IV желудочка, произрастающая из крыши = ПНЭО-МБ
• Опухоль IV желудочка, произрастающая из дна = эпендимома
• Если при опухоли задней черепной ямки у ребенка предполагается МБ, включите в дифференциальный диагноз АТ/РО
ж) Список литературы:
Brandes АА et al: New perspectives in the treatment of adult medulloblastoma in the era of molecular oncology. Crit Rev Oncol Hematol. 94(3):348-359, 2015
Wang X et al: Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments. Acta Neuropathol. 129(3):449-57, 2015
Gerber NU et al: Recent developments and current concepts in medulloblastoma. Cancer Treat Rev. 40(3/356-65, 2014
Hooper CM et al: Gene expression analyses of the spatio-temporal relationships of human medulloblastoma subgroups during early human neurogenesis. PLoS One. 9(11): el 12909, 2014
Perreault S et al: MRI surrogates for molecular subgroups of medulloblastoma. AJNRAmJ Neuroradiol. 35(7/1263-9, 2014
Shih DJ et al: Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups. J Clin Oncol. 32(9/886-96, 2014
Rodriguez Gutierrez D et al: Metrics and textural features of MRI diffusion to improve classification of pediatric posterior fossa tumors. AJNR Am J Neuroradiol. 35(5):1009-15, 2014
Pitsika M et al: Cerebellar mutism. J Neurosurg Pediatr. 12(6):604-14, 2013
