Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина - показания, эффективность
Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) относится к группе злокачественных заболеваний, при которых у большинства больных (детей и взрослых) удается добиться полного излечения с помощью современных программ химио- и лучевой терапии. Наибольшие сложности составляет лечение группы больных с первичной резистентностью (5—10 %) и рецидивами заболевания, особенно ранними (в пределах года с момента достижения ремиссии). Рецидивы наблюдаются у 10—15 % больных лимфомой Ходжкина, из которых приблизительно у половины удается достичь состояния повторной ремиссии даже при использовании резервных схем цитостатической терапии.
В настоящее время стандартом в лечении взрослых больных лимфомой Ходжкина является комбинированная химио- и лучевая терапия. С помощью современных протоколов около 95 % больных с I—II стадией и 70—80 % с III—IV стадией лимфомы Ходжкина могут быть излечены.
В целом эффективность терапии при лимфоме Ходжкина зависит от стадии болезни в момент постановки диагноза и IPI. К неблагоприятным факторам относятся возраст больного 45 лет и старше, мужской пол, IV стадия, содержание гемоглобина менее 105 г/л, альбумина менее 4 г/л, лимфоцитов менее 0,6 • 109/л, количество лейкоцитов в момент постановки диагноза 15- 109/л или более. Другими прогностическими факторами, имеющими значение, являются индекс Карновского, невозможность достижения ПР при использовании стандартных доз химиотерапии. До сих пор не установлено статистически достоверного влияния гистологического варианта лимфомы Ходжкина на отделенные результаты лечения.
С увеличением длительности жизни больных с лимфомой Ходжкина возрастает значение адекватности доз при проведении цитостатической и лучевой терапии, поскольку вероятность развития вторичных опухолей, наиболее часто возникающих в областях рядом с местом лучевого воздействия, зависит от интенсивности цитостатической и лучевой нагрузки. Проблемой отдаленного периода может быть развитие сердечной и легочной недостаточности.
Таким образом, высокодозная цитостатическая терапия с последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток представляется оправданной только при следующих вариантах течения лимфомы Ходжкина: наличии прогностически неблагоприятных значений IPI, отсутствии ремиссии при проведении стандартной химиотерапии, развитии рецидива лимфомы Ходжкина или первичной резистентности. В подобных случаях терапия иногда бывает безуспешной и не зависящей от дозы применяемых препаратов.
К прогностически неблагоприятным вариантам течения лимфомы Ходжкина относятся III—IV стадии заболевания.
До последнего времени основным вариантом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, используемым у больных с лимфомой Ходжкина, являлась ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (преимущественно ауто-ТПСКК).
Общая выживаемость после ауто-ТГСК больных с лимфомой Ходжкина в зависимости от стадии болезни. 1-ПР1 (n = 184); 2-ПР2+ (n = 734); 3 - рецидив (n = 1806); 4 — ремиссия не достигнута (n = 632); р = 0,0001.
Проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным лимфомой Ходжкина I—II стадии возможно только при наличии признаков рецидива, особенно раннего, или первичной резистентности заболевания.
У части больных использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ограничено быстрой прогрессией заболевания, возрастом, низким индексом Кар-новского, а также невозможностью получения ауто-логичного трансплантата вследствие значительного снижения клеточности КМ и изменения функционального состояния гемопоэтических стволовых клеток после многочисленных курсов химиотерапии. Наиболее часто это связано с тем, что значительному большинству больных с лимфомой Ходжкина ранее проводилась лучевая терапия, что затрудняет получение аутотрансплантата из костного мозга (КМ). В связи с этим трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, выделенных из крови (ауто-ТПСКК), стала при лимфоме Ходжкина методом выбора.
Выживаемость после ауто-ТГСК больных с первично-резистентным течением лимфомы Ходжкина
Наряду с указанным установлено отрицательное влияние следующих прогностических факторов на общую выживаемость больных с лимфомой Ходжкина при ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: наличие В-симптомов, признаки экстранодального поражения, длительность полной ремиссии менее 1 года, низкий индекс Карновского (менее 80 %), отсутствие химиочувствительности и эффекта от двух-трех предшествующих курсов химиотерапии.
По данным CIBMTR, у больных лимфомой Ходжкина без учета стадии заболевания 3-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в ПР1 была 81 %, во второй и последующих ремиссиях —76 %, при рецидиве — 63 %, при первичной резистентности — 55 %.
Факт рецидива отрицательно влияет на общую и безрецидивную выживаемость больных лимфомой Ходжкина. Несмотря на это, по данным различных исследований, у пациентов с рецидивом лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток колеблется в пределах 65—85 % и зависит от интенсивности примененной перед ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток химиотерапии. Сохранение химочувстви-тельности опухоли имеет принципиальное значение. В случае отсутствия химиочувствительности лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 26,1 %, при сохранении химиочувствительности — 73,7 %.
Выживаемость после ауто-ТГСК больных с лимфомой Ходжкина в зависимости от срока возникновения рецидива
Автор
Количество больных
рецидив менее чем через 12 мес
рецидив более чем через 12 мес
Chopra R. et al.
52
41 %
57 %
Bierman P. et al.
85
32%
47%
Reece D. et al.
58
48 %
85 %
Эффективность ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина исследовали многократно. Изучено прогностическое значение многих факторов. Так, установлено, что отдаленные результаты зависят от стадии болезни и места рецидива в момент проведения трансплантации. При выполнении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первом рецидиве 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 60 %, при рецидиве в первично-вовлеченной области — 38 %, при IIIВ—IV стадии лимфомы Ходжкина —21 %. По данным другого исследования, при первично-резистентном варианте лимфомы Ходжкина 10-летняя общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после ауто-ТГСК составили 55 и 36 % соответственно. Общие результаты ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при неблагоприятных вариантах течения лимфомы Ходжкина представлены в таблицах
Наиболее часто при лимфоме Ходжкина используются режимы кондиционирования: CBV (цикло-фосфан, BCNU, этопозид) и BEAM (BCNU, этопо-зид, цитозар, мелфалан), возможно применение VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин). При режиме кондиционирования CBV 5-летняя общая выживаемость больных с первичной рефрактерностью или рецидивом лимфомы Ходжкина достигает 67 %, при использовании BEAM она составляет 47—70 %.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что клеточный субстрат опухоли лимфомы Ходжкина отвечает на воздействия, обусловленные реакцией «трансплантат против лимфомы». В связи с этим разрабатываются показания к алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с лимфомой Ходжкина, что может быть актуально в случае резистентных форм заболевания. Особенно перспективным представляется использование при этом «немиелоаблативных» режимов кондиционирования. Первые полученные данные подтверждают существование такой возможности. Так, при сравнении аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость составила 44 и 63 % соответственно.
Таким образом, показанием к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомой Ходжкина являются прогностически неблагоприятные варианты течения болезни. Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина колеблется в среднем от 25 до 80 %, что зависит от индекса IPJ, стадии болезни, места рецидива и сохранения химиочувствительности опухоли.
