Частота ВСС в общей популяции пациентов с ГКМП составляет примерно 0,7% в год. Однако в некоторых подгруппах пациентов годовой риск ВСС может превышать 3-5%.
Поскольку единственным эффективным средством профилактики ВСС является имплантация ИКД, крайне важно выявить пациентов с высоким риском, которым показана профилактическая терапия ИКД. Модели стратификации риска, используемые в настоящее время для отбора пациентов с ГКМП, которым требуется имплантация ИКД, основаны на обсервационных ретроспективных когортных исследованиях, определивших взаимосвязь между клиническими характеристиками и прогнозом.
Рандомизированные испытания или статистически валидизированные проспективные прогностические модели в настоящее время отсутствуют.
а) Установленные маркеры риска:
1. Остановка сердца/устойчивые желудочковые аритмии. Пациенты, перенесшие остановку сердца или эпизод спонтанной устойчивой ЖТ, имеют самый высокий риск последующих кардиальных событий (приблизительно 10% в год), с риском внезапной сердечной смерти или срабатывания ИКД 41% в течение 5 лет и 33% риском летального исхода через 7 лет.
Тем не менее, у некоторых из этих пациентов сердечные события могут отсутствовать в течение многих лет или десятилетий.
Стабильная устойчивая мономорфная ЖТ встречается редко, но может возникать, в частности, у пациентов со среднежелудочковой обструкцией или аневризмами верхушки ЛЖ. Частота рецидивов ЖТ у пациентов с ГКМП относительно высока (56%), также может возникнуть электрический шторм.
Важно отметить, что индуцируемость желудочковых аритмий при программированной стимуляции желудочков имеет небольшое прогностическое значение для стратификации риска ВСС при ГКМП и не имеет преимуществ перед традиционной неинвазивной стратификацией риска.
2. Неустойчивая желудочковая тахикардия. Амбулаторное холтеровское мониторирование часто выявляет ЖЭС (более чем у 80% пациентов) и неустойчивую ЖТ (от 25 до 30%). Неустойчивая ЖТ чаще встречается у пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ, обструкцией ВТЛЖ, увеличением ЛП и ФП. Неустойчивая ЖТ, по-видимому, связана с тяжестью гипертрофии и классом симптомов.
Прогностическая ценность выявления неустойчивой ЖТ при 24-часовом амбулаторном мониторировании или во время стресс-тестов, остается спорной. Некоторые исследования показали, что неустойчивая ЖТ связана с восьмикратным увеличением риска ВСС, но с низкой (26%) положительной прогностической ценностью. Редкие изолированные короткие эпизоды неустойчивой ЖТ, особенно у пациентов старше 30 лет, по-видимому, не являются предикторами риска ВСС.
С другой стороны, длительные (более 7-10 сокращений), быстрые (более 200 уд/мин) или повторяющиеся эпизоды неустойчивой ЖТ, особенно у молодых пациентов (моложе 30 лет), могут указывать на высокоаритмогенный субстрат для ВСС. До тех пор, пока не будет доступно больше данных, вероятно, более целесообразно учитывать продолжительность, частоту ритма и частоту возникновения неустойчивой ЖТ, а не только наличие или отсутствие аритмии, хотя эта стратегия не была подтверждена.
3. Семейный анамнез внезапной смерти. Случаи ВСС, как правило, группируются в семьях. Однако единого мнения относительно прогностических последствий положительного семейного анамнеза ВСС не существует. Одиночные случаи ВСС наблюдаются в 25% семей с ГКМП и, по-видимому, имеет низкую положительную прогностическую ценность.
Тем не менее, семейный анамнез ВСС (предположительно обусловленной ГКМП) считается более значимым, если ВСС произошла у одного или нескольких родственников первой линии моложе 40 лет (с установленным диагнозом ГКМП или без него) или у родственника первой линии в любом возрасте с установленным диагнозом ГКМП. Следует отметить, что семьи с множественными случаями ВСС в возрасте до 40 лет встречаются редко (примерно 5%). Семейный анамнез наиболее полезен, если его рассматривать в контексте общего профиля риска.
4. Синкопе. Как уже отмечалось, синкопе (обморок) возникает у 15-25% пациентов с ГКМП. Синкопе могут быть связаны с аритмиями (ЖТ или ФП), нейрокардиогенными обмороками и гипотензией во время физической нагрузки, вызванной обструкцией ВТЛЖ или аномальными сосудистыми реакциями. Однако в большинстве случаев, несмотря на тщательное обследование, вероятный механизм не может быть идентифицирован.
Синкопальный эпизод необъяснимого происхождения (т.е. не нервно-опосредованный) или предположительно связанный с желудочковыми аритмиями часто рассматривается как маркер высокого риска ВСС. Возникновение необъяснимого обморока связано с увеличением вероятности ВСС в 1,8 раз; однако прогностическое значение обморока зависит от давности обморока и возраста пациента.
У пациентов с недавним (в течение 6 месяцев до обследования) эпизодом необъяснимого обморока относительный риск ВСС в пять раз выше, чем у пациентов без обморока, и в восемь раз выше, если они моложе 18 лет.
Напротив, давний (возникший более чем за 5 лет до обследования) эпизод синкопального состояния у пациента старше 40 лет не показал взаимосвязи с ВСС. Прогностическое значение обмороков, происходящих в промежутке времени между недавним и отдаленным обмороком, неясно. Поэтому оценка должна быть индивидуальной, в зависимости от общего клинического профиля пациента.
Прогностическое значение обморока у пациентов с ГКМП также подтверждается тем фактом, что у пациентов, которым был имплантирован ИКД с необъяснимым обмороком в качестве единственного маркера риска, ежегодная частота срабатывания устройства составляла 5% по сравнению с годовой частотой 3,5% в общей группе пациентов с ИКД, имплантированным с целью первичной профилактики.
5. Экстремальная гипертрофия левого желудочка. Выраженная гипертрофия (толщина стенки > 30 мм) в любом отделе ЛЖ является независимым фактором риска ВСС (особенно у пациентов моложе 18 лет). До 10% пациентов с ГКМП имеют такую тяжелую степень гипертрофии ЛЖ, и у этих пациентов риск ВСС в три раза выше по сравнению с пациентами с менее выраженной гипертрофией. Важно отметить, что риск ВСС увеличивается линейно с увеличением толщины стенки ЛЖ.
Поэтому может быть нецелесообразно использовать пороговое значение 30 мм в бинарной форме (т.е. либо больше 30 мм, либо меньше 30 мм) во всех случаях; скорее, следует учитывать полный индивидуальный профиль риска.
6. Аномальная реакция артериального давления на физическую нагрузку. Приблизительно у 20-40% пациентов с ГКМП наблюдается аномальная реакция артериального давления на физическую нагрузку (отсутствие повышения систолического артериального давления более чем на 20 мм рт. ст. или падение систолического артериального давления во время физической нагрузки). Часто эти пациенты моложе 40 лет и имеют небольшую полость ЛЖ.
Механизмом этой аномальной реакции артериального давления является либо неспособность увеличить ударный объем в ответ на физическую нагрузку (вследствие динамической обструкции ВТЛЖ), либо неадекватное снижение системного сосудистого сопротивления (опосредованное обширной системной вазодилатацией). Потенциально в основе аномальной рефлекторной реакции (гипотензия и брадикардия) на обструкцию ВТЛЖ может лежать вегетативная дисрегуляция.
Прогностическое значение аномальной реакции артериального давления при физической нагрузке четко не определено, но, вероятно, имеет большее значение у пациентов моложе 40 лет и у лиц с семейным анамнезом преждевременной ВСС.
б) Возможные модификаторы риска:
1. Конечная стадия гипертрофической кардиомиопатии. Конечная стадия ГКМП (характеризующаяся фракцией выброса ЛЖ менее 50%, истончением стенки и увеличением камер сердца) наблюдается у 2-9% пациентов с ежегодной заболеваемостью менее 1%. Переход к конечной стадии ГКМП имеет угрожающий прогноз; в течение 3 лет с момента постановки диагноза две трети пациентов с конечной стадией ГКМП умирают от сердечной недостаточности или ВСС или нуждаются в трансплантации сердца. У пациентов, ожидающих трансплантации сердца, отмечается высокая частота аритмических событий, 10% в год.
2. Аневризма верхушки левого желудочка. Аневризмы верхушки ЛЖ встречаются у 2% пациентов с ГКМП, особенно со среднежелудочковой гипертрофией или, реже, гипертрофией верхушки. В небольшой группе пациентов с апикальными аневризмами ЛЖ была обнаружена значительная (до 10%) ежегодная частота событий, включая ВСС, прогрессирующую сердечную недостаточность, переход в конечную стадию, инсульт и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Следовательно, аневризмы ЛЖ могут требовать рассмотрения в стратегиях оценки риска ВСС, но профилактическая имплантация ИКД при отсутствии других клинических признаков, указывающих на повышенный риск ВСС не рекомендуется.
3. Алкогольная септальная аблация в анамнезе. Чрескожная алкогольная септальная аблация увеличивает риск ВСС у пациентов с ГКМП. Алкогольная аблация перегородки обычно создает значительный трансмуральный рубец, занимающий в среднем 30% межжелудочковой перегородки и 10% общей массы ЛЖ.
Индуцированные алкоголем инфаркты потенциально могут усугубить существовавшую ранее электрическую нестабильность миокарда, что приводит к повышенной аритмогенности и более высокому риску злокачественных желудочковых аритмий.
Результаты исследований влияния алкогольной септальной аблации на долгосрочный прогноз противоречивы. В нескольких исследованиях зафиксировано возникновение устойчивых желудочковых аритмий и ВСС после аблации перегородки примерно у 10-20% пациентов с факторами риска ВСС или без них. Долгосрочный исход и выживаемость после алкогольной аблации в четыре раза менее благоприятны по сравнению с миотомией/миэктомией (при которой не остается рубца в межжелудочковой перегородке), а частота срабатывания ИКД у пациентов, подвергшихся алкогольной аблации, с ИКД, имплантированным для первичной профилактики, в три раза чаще, чем у других пациентов (10,3 vs 3,6% в год).
Напротив, другие исследования не показали увеличения риска ВСС или частоты срабатывания ИКД после алкогольной аблации. Таким образом, алкогольная аблация перегородки в настоящее время не считается независимым прогностическим фактором ВСС при ГКМП.
4. Обширное позднее усиление гадолинием. Позднее усиление гадолинием на контрастной МРТ представляет собой потенциальный субстрат для появления желудочковых аритмий. Фактически, исследования продемонстрировали линейную корреляцию между степенью позднего усиления гадолинием и риском желудочковых аритмий.
Пациенты с ГКМП с признаками позднего усиления гадолинием на МРТ, как правило, имеют больше маркеров риска ВСС, а также более высокую смертность, чем пациенты без позднего усиления гадолинием. Позднее усиление гадолинием на 15% и более от массы ЛЖ показало двукратное увеличение риска ВСС. Однако имеющихся данных в настоящее время недостаточно для рассмотрения феномена позднего усиления гадолинием в качестве независимого маркера риска ВСС.
Тем не менее, позднее усиление гадолинием может служить дополнительным критерием оценки риска при ГКМП. Когда после стандартной стратификации уровень риска ВСС остается неопределенным, наличие обширного позднего усиления гадолинием подтверждает преимущество имплантации ИКД, тогда как минимальное или только очаговое позднее усиление гадолинием предполагает низкий риск.
5. Обструкция выходного тракта левого желудочка. До двух третей пациентов с ГКМП демонстрируют обструкцию ВТЛЖ, либо наблюдаемую в покое, либо провоцируемую. Хотя обструкция ВТЛЖ является детерминантой прогрессирующей сердечной недостаточности и повышенной общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, она не является специфическим предиктором смерти от аритмий. Кроме того, уменьшение обструкции путем септальной миэктомии или алкогольной аблации не считается основной стратегией снижения риска ВСС.
Точно так же тяжесть клинических симптомов, таких как одышка, боль в груди и снижение толерантности к физической нагрузке, не коррелирует с повышенным риском ВСС. Важно отметить, что градиент ВТЛЖ бывает сложно использовать в качестве маркера риска у отдельных пациентов, учитывая динамическую природу обструкции, характеризующуюся спонтанной изменчивостью изо дня в день (или даже ежечасно) и подверженную влиянию факторов, которые изменяют сократимость миокарда и условия нагрузки. Рекомендации АСС/АНА 2011 г. включают выраженную обструкцию ВТЛЖ только как потенциальный модификатор риска ВСС, который следует учитывать в пограничных ситуациях.
Напротив, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2014 г. по ГКМП обструкция ВТЛЖ рассматривается как основной клинический признак, связанный с повышенным риском ВСС.
6. Генетическое тестирование. Взрослые пациенты с ГКМП и установленной патогенной мутацией имеют худший долгосрочный прогноз (сердечно-сосудистая смертность, инсульт и тяжелая сердечная недостаточность) по сравнению с пациентами с ГКМП с отрицательным генотипом. Однако генетическое тестирование, по-видимому, имеет небольшую клиническую применимость для стратификации риска ВСС.
Хотя некоторые определенные мутации (например, некоторые мутации тяжелых цепей β-миозина и тропонина Т), ответственные за развитие ГКМП, могут быть связаны с более высоким риском ВСС по сравнению с другими мутациями, существует значительное перекрытие между различными группами генов заболевания, и исключения являются общими. Таким образом, прогностическая ценность вызывающих заболевание мутаций при ГКМП для стратификации риска остается под вопросом.
С другой стороны, наличие более чем одной мутации саркомера, связанной с ГКМП, по-видимому, связано с большей тяжестью заболевания и злокачественными желудочковыми аритмиями, а также с ВСС. Таким образом, потенциально для стратификации риска может быть рассмотрена идентификация двойных или тройных мутаций при генетическом тестировании.
7. Возраст на момент постановки диагноза. Риск ВСС при ГКМП максимален у пациентов моложе 30 лет, после чего снижается. Пациенты с ГКМП старше 60 лет, по-видимому, имеют низкую ежегодную частоту событий (риск смерти, связанной с заболеванием, 0,6% и риск ВСС 0,2%), несмотря на то, что 30% пациентов имеют один или несколько факторов риска ВСС. Следовательно, прогностическое значение традиционных маркеров риска ВСС имеет большее значение у пациентов молодого и среднего возраста, чем у пожилых пациентов с ГКМП.
в) Традиционная модель стратификации риска. В традиционно признанной неинвазивной стратегии стратификации риска для проведения первичной профилактики используется пять клинических маркеров, определенных по результатам нескольких ретроспективных и обсервационных исследований (список 1). Этими факторами риска (применимыми к пациентам с ГКМП без предшествующей остановки сердца) являются: (1) ранняя ВСС (предположительно вызванная ГКМП) у одного или нескольких родственников; (2) необъяснимые обмороки (особенно недавно возникшие и у молодых пациентов); (3) неустойчивая ЖТ при амбулаторном (холтеровском) мониторировании (особенно при множественных, повторяющихся или продолжительных пароксизмах ЖТ); (4) выраженная гипертрофия ЛЖ (максимальная толщина стенки > 30 мм); (5) аномальная реакция артериального давления на физическую нагрузку.
Относительный вес, который может быть присвоен каждому из традиционных маркеров риска, не определен. Хотя отсутствие факторов риска определяет группу низкого риска (отрицательная прогностическая ценность от 85 до 95%), положительная прогностическая ценность любого отдельного фактора риска ограничена (примерно от 10 до 20%). Риск ВСС увеличивается пропорционально абсолютному количеству факторов риска.
Также важно признать, что отсутствие всех факторов риска не дает иммунитета к ВСС; традиционная стратегия стратификации риска при ГКМП остается неточной, и сообщалось о случаях ВСС у молодых пациентов с низким риском без каких-либо признанных предикторов риска.
Возраст является важным фактором при рассмотрении пациентов в группе риска. Риск, связанный с каждым из установленных факторов риска, является самым высоким у взрослых моложе 50 лет. Эту модель стратификации риска нелегко применить к детям, хотя заметная степень гипертрофии ЛЖ или синкопе оказались наиболее надежными маркерами в этой возрастной группе. Точно так же эта модель может не применяться к взрослым старше 50 лет. Пациенты с ГКМП, достигшие возраста 60 лет и старше, имеют очень низкий риск негативных эффектов, связанных с заболеванием, включая ВСС, даже при наличии обычных факторов риска.
Однако важно отметить, что даже достижение такого показателя продолжительности жизни не дает иммунитета к ВСС.
В общей популяции пациентов с ГКМП примерно 60% не имеют ни одного из пяти традиционных факторов риска, 20% имеют один фактор риска, 14% — два, 3,5% — три и 3,5% имеют четыре фактора риска.
Удивительно, но в одном исследовании ни природа, ни количество факторов риска не предсказывали срабатывание ИКД среди тех, кому устройство было имплантировано для первичной профилактики. Приблизительно 35% пациентов со срабатыванием ИКД по поводу ЖТ/ФЖ устройства были имплантированы только на основании наличия одного фактора риска, и вероятность срабатывания была одинаковой у пациентов с 1, 2 или 3 или более маркерами риска. Однако в другом исследовании в среднем за 3,6 года наблюдения частота ВСС составила 3, 5, 17 и 57% при наличии 1, 2, 3 или 4 факторов риска соответственно.
Важно также, что за этот же период только у 3% пациентов без какого-либо фактора риска развилась ВСС. Тем не менее, разумно предположить, что риск ВСС увеличивается в зависимости от количества факторов риска, и стратификация риска, основанная на включении нескольких факторов риска, а также других «нетрадиционных» потенциальных модификаторов риска (см. список 1), вероятно, улучшит прогностическую точность и будет способствовать более точным клиническим решениям относительно профилактической имплантации ИКД, особенно у пациентов в «серой зоне» стратификации риска. Признание того, что ВСС может возникнуть в отсутствие классических факторов риска, должно побудить к продолжению поиска других, неизученных маркеров риска.
г) Шкала риска ВСС “НСМ Risk-SCD”. Европейское общество кардиологов включило новый математический подход к стратификации риска (модель "НСМ Risk-SCD") в свои рекомендации 2014 г. (табл. 3). Вместо традиционной модели, основанной на сумме установленных факторов риска, модель "НСМ Risk-SCD" рассчитывает индивидуальный 5-летний риск ВСС. Алгоритм базируется на модели пропорциональных рисков Кокса, основанной на данных, полученных в результате ретроспективного многоцентрового продольного когортного исследования с участием 3675 последовательно поступающих пациентов.
Самые большие изменения в модели "НСМ Risk-SCD" по сравнению с моделями стратификации риска, предложенными в старых руководствах, заключаются в следующем: (1) патологическая реакция артериального давления во время физической нагрузки больше не включается в стратификацию риска; (2) более старший возраст является защитным фактором; (3) толщина стенки ЛЖ рассматривается не как дихотомическая, а как непрерывная переменная; (4) диаметр ЛП и градиент ВТЛЖ добавлены как непрерывные факторы риска.
Для разделения пациентов на одну из трех групп на основе 5-летнего риска ВСС используют 7 непрерывных или бинарных факторов риска (см. табл. 3). Если расчетный 5-летний риск составляет менее 4%, имплантация ИКД не рекомендуется; если расчетный риск находится в диапазоне от 4 до 6%, он считается условным; и если он более 6%, рекомендована имплантация ИКД. К настоящему моменту в двух исследованиях изучалось, как руководство могло бы работать у включенных в них пациентов, и были получены противоположные выводы, подчеркивая необходимость новых методов для выявления пациентов с риском ВСС.
