В настоящее время не существует методов лечения для предотвращения или изменения прогрессирования заболевания. Поэтому текущее лечение сосредоточено на лечении симптомов, оценке риска ВСС и семейном скрининге.
а) Лечение сердечной недостаточности и обструкции выходного тракта левого желудочка:
1. Фармакологическая терапия. У пациентов с симптомами обструкции ВТЛЖ или сердечной недостаточностью основой фармакологической терапии являются β-блокаторы. Отрицательные хронотропный и инотропный эффекты p-блокаторов помогают облегчить симптомы, связанные с диастолической дисфункцией, обструкцией ВТЛЖ и ишемией миокарда.
Верапамил или дилтиазем можно использовать в качестве альтернативы или в сочетании с терапией β-блокаторами. В рефрактерных случаях дизопирамид (антиаритмический препарат класса IA с отрицательными инотропными свойствами) потенциально может уменьшить градиент как в состоянии покоя, так и при провокации, и может быть добавлен к терапии β-блокаторами или верапамилом.
Начало приема дизопирамида требует кардиомониторинга в условиях стационара для выявления потенциальных аритмий и удлинения интервала QT.
Также важно избегать факторов, которые усугубляют степень обструкции ВТЛЖ, такие как дегидратация (например, агрессивный диурез) и терапия артериальными и венозными вазодилататорами (включая нитраты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа).
Лечение пациентов с конечной стадией заболевания (с ФВ ЛЖ < 50%) аналогично лечению других типов сердечной недостаточности с систолической дисфункцией ЛЖ (включая ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, β-блокаторы и другие показанные препараты).
2. Редукция межжелудочковой перегородки. Пациентам с тяжелыми симптомами, имеющим значительные градиенты ВТЛЖ (более 50 мм рт. ст. в покое или при провокации) и рефрактерным к медикаментозной терапии рекомендуется проведение редукции межжелудочковой перегородки. Хирургическая септальная миэктомия обычно предпочтительнее, когда показано уменьшение перегородки.
Алкогольную септальную аблацию можно рассматривать у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями или когда операция противопоказана или нежелательна. После алкогольной септальной аблации ежегодная смертность составляет 2,4%, тогда как риск ВСС составляет 1% в год.
Важно отметить, что операции по редукции перегородки часто осложняются нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. После алкогольной септальной аблации у 36% пациентов развивается блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ). Полная блокада сердца, требующая имплантации кардиостимулятора, развивается в 10-15% случаев. Кроме того, примерно у 40% пациентов, перенесших хирургическую септальную миэктомию, развивается БАНПГ, а у 3% развивается полная блокада сердца.
3. Постоянная кардиостимуляция. Стимуляция ПЖ модифицирует паттерн возбуждения ЛЖ, изменяя синхронность деполяризации сокращения ЛЖ, и потенциально может уменьшить градиент ВТЛЖ и облегчить симптомы.
Хотя первоначальные обсервационные исследования у пациентов с ГКМП показали многообещающие результаты, последующие рандомизированные клинические исследования не показали значительных преимуществ постоянной кардиостимуляции, и в настоящее время нет доступных данных, подтверждающих утверждение о том, что кардиостимуляция изменяет клиническое течение заболевания, улучшает выживаемость или качество жизни в долгосрочной перспективе.
Следовательно, рутинная имплантация двухкамерных кардиостимуляторов больше не рекомендуется, за исключением подгруппы пациентов с симптомами, которые имеют значительные градиенты ВТЛЖ, рефрактерные к медикаментозной терапии, и являются субоптимальными кандидатами на хирургическую миэктомию или алкогольную аблацию перегородки. Двухкамерная стимуляция также может рассматриваться для облегчения симптомов, связанных с обструкцией ВТЛЖ, у пациентов с ГКМП, которым уже имплантированы двухкамерные устройства (кардиостимуляторы или дефибрилляторы).
В тех случаях, когда проводится постоянная стимуляция, рекомендуется располагать электрод для стимуляции на верхушке ПЖ, чтобы стимулировать возбуждение межжелудочковой перегородки до возбуждения оставшейся части ЛЖ. Кроме того, чтобы сократить время пикового наполнения желудочков и уменьшить преднагрузку, выбирается Р-синхронизированный режим желудочковой стимуляции и оптимизируется АВ-задержка (обычно в диапазоне от 100 до 120 мсек).
Также дальнейшему снижению градиента ВТЛЖ может способствовать увеличение частоты сердечных сокращений (с использованием режима стимуляции DDD с минимальной частотой от 60 до 70 уд/мин). Чтобы максимизировать пользу электрокардиостимуляции должны быть рассмотрены дальнейшие корректировки параметров кардиостимуляции у отдельных пациентов и оценка терапевтических эффектов с помощью эхокардиографии.
б) Лечение фибрилляции предсердий. Для пациентов с ФП целью является восстановление и поддержание синусового ритма, поскольку потеря синхронности сокращений предсердий и желудочков может вызвать или усугубить симптомы. Наиболее эффективен амиодарон. Также может быть рассмотрен дизопирамид, учитывая его отрицательные инотропные эффекты и дополнительную потенциальную пользу в уменьшении обструкции ВТЛЖ.
Соталол, дофетилид и дронедарон являются препаратами второй линии, но их можно рассматривать в качестве начальной терапии у пациентов с ИКД. Назначение флекаинида и пропафенона не рекомендуется. У пациентов с фармакорезистентной ФП может быть рассмотрена катетерная аблация. Также у пациентов с ФП, перенесших хирургическую миэктомию по поводу обструкции ВТЛЖ, может быть выполнена хирургическая аблация. Антикоагулянтная терапия рекомендуется всем пациентам с ГКМП и ФП (независимо от оценки по шкале CHA2DS2-VASc) из-за высокого риска тромбоэмболических осложнений в этой популяции пациентов.
в) Лечение желудочковых аритмий:
1. Фармакологическая терапия. В настоящее время нет показаний к применению какого-либо препарата для первичной профилактики ВСС у пациентов с ГКМП. Точно так же фармакологическая терапия не рекомендуется пациентам с бессимптомной ЖЭС или неустойчивой ЖТ с целью подавления аритмии. Тем не менее, β-блокаторы, соталол и амиодарон можно рассматривать в качестве дополнительной терапии у пациентов с ИКД, которых беспокоят частые симптомы или срабатывания устройства, вызванные желудочковыми аритмиями.
2. Катетерная аблация. Устойчивая мономорфная ЖТ крайне нетипична для пациентов с ГКМП и чаще встречается у пациентов с апикальными аневризмами ЛЖ. У этих пациентов на поверхностной ЭКГ комплексы QRS при ЖТ имеют форму БПНПГ и отклонение электрической оси сердца влево. Катетерная аблация может быть рассмотрена у пациентов с часто повторяющейся или непрекращающейся ЖТ, рефрактерной к антиаритмическим препаратам. Вероятным механизмом ЖТ является макрореентри, и могут быть использованы методы катетерной аблации, подобные описанным для постинфарктной ЖТ.
Предпроцедурная МРТ полезна для выявления апикальных аневризм, а также областей рубцевания миокарда, которые потенциально могут содержать субстрат для ЖТ. Следует отметить, что у значительной части пациентов может быть оправдан эпикардиальный доступ.
3. Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы. Терапия ИКД является наиболее эффективным и надежным методом снижения риска ВСС у пациентов с ГКМП как для первичной, так и для вторичной профилактики. С другой стороны, одно только профилактическое фармакологическое лечение (амиодарон, p-блокаторы или верапамил) не обеспечивает надежной защиты пациентов с ГКМП от ВСС и, как правило, не показано.
Следует отметить, что интервал от имплантации ИКД до первого срабатывания устройства весьма вариабелен и часто имеет значительную продолжительность. Даже те пациенты, которым ИКД был имплантирован для вторичной профилактики после остановки сердца могут жить в течение многих лет без терапии ИКД. Предыдущие исследования показали, что срабатывания ИКД происходят случайным образом в течение дня без определенной циркадной периодичности, часто не связаны с физической активностью, а иногда и происходят во время сна.
Однако в недавнем исследовании пациентов с ГКМП, которым был имплантирован ИКД, более чем половина срабатываний устройства происходила при умеренной или интенсивной физической активности.
Имплантация ИКД рекомендуется для вторичной профилактики у пациентов с предшествующей остановкой сердца или устойчивой ЖТ из-за относительно высокой частоты рецидивов в этой подгруппе. Имплантация ИКД также рекомендуется для первичной профилактики у пациентов с (1) массивной толщиной ЛЖ (> 30 мм), (2) семейным анамнезом ВСС (включая срабатывания ИКД при желудочковых тахиаритмиях) или (3) личным анамнезом недавних необъяснимых обмороков (рис. ниже).
Рекомендации по имплантации имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) пациентам с гипертрофической кардиомиопатией. АД — артериальное давление; ВС — внезапная смерть; ВСС — внезапная сердечная смерть; ЖТ — желудочковая тахикардия; ЛЖ — левый желудочек.
* Модификаторы риска внезапной сердечной смерти включают установленные факторы риска и новые модификаторы риска. Независимо от уровня рекомендаций решение об установке ИКД должно включать разумное применение индивидуального клинического суждения, тщательное обсуждение убедительности доказательств, преимуществ и рисков (включая необоснованные срабатывания и процедурные осложнения), чтобы обеспечить активное участие полностью информированного пациента в принятии окончательного решения
Для пациентов с неустойчивой ЖТ или аномальной реакцией артериального давления на физическую нагрузку решения по лечению должны приниматься индивидуально, принимая во внимание другие маркеры тяжести заболевания, а также пожелания полностью информированного пациента и его семьи.
У этих пациентов другие менее установленные факторы риска (в том числе обструкция ВТЛЖ, позднее усиление гадолинием на МРТ, апикальная аневризма ЛЖ, наличие множественных генетических мутаций) могут быть использованы в качестве решающих и помочь разрешить неопределенность при принятии решения о необходимости имплантации ИКД.
Срабатывания ИКД у пациентов с ГКМП происходят ежегодно у 10-14% пациентов, которым устройство было имплантировано для вторичной профилактики после остановки сердца и у 2,6-4% реципиентов ИКД с целью первичной профилактики. Частота срабатывания ИКД не увеличивается при агрегации факторов риска. Следует отметить, что аритмогенные события не обязательно предвещают другие неблагоприятные клинические исходы.
В частности, срабатывания ИКД, по-видимому, не предсказывают возникновение сердечной недостаточности или необходимость других инвазивных методов лечения (например, хирургической миэктомии или септальной аблации).
Отсутствие факторов риска ВСС точно определяет когорту пациентов с низким риском ВСС. Тем не менее, рекомендуется регулярное периодическое (каждые 12-24 месяца) повторное обследование взрослых пациентов с низким риском с помощью холтеровского мониторирования, теста с физической нагрузкой и эхокардиографии. Кроме того, изменения симптомов, особенно появление стойкого сердцебиения или обмороков, в любом возрасте требуют срочного повторного обследования.
Важно понимать, что имплантация ИКД является инвазивной мерой и сопряжена с определенным уровнем осложнений, а также с необходимостью периодического обслуживания устройства и замены источника питания. Кроме того, часто происходят неадекватные разряды ИКД, встречающиеся у 28% пациентов с ГКМП (5,3% в год), особенно у более молодых пациентов и пациентов с ФП. Не следует недооценивать негативное психологическое воздействие имплантированного устройства и неуместных ударов током.
Поэтому пользу от имплантации ИКД следует тщательно сопоставить с рисками такой процедуры у этой молодой популяции пациентов.
Следует отметить, что в недавнем исследовании, в которое были включены пациенты с ГКМП и имплантированным ИКД, желудочковые тахиаритмии чаще представляли собой мономорфную ЖТ или трепетание желудочков, чем ФЖ, а антитахикардическая стимуляция с помощью ИКД была успешной в прекращении аритмии в двух третях случаев, тем самым избегая необходимости разрядов ИКД.
Таким образом, программирование ИКД на антитахикардическую стимуляцию даже при аритмиях с быстрым ритмом потенциально может снизить риск срабатываний ИКД. Кроме того, эти данные свидетельствуют о том, что трансвенозные системы ИКД, вероятно, являются предпочтительными подкожным ИКД для пациентов с ГКМП, поскольку подкожные ИКД не обладают способностью антитахикардической стимуляции.
4. Ограничение физических нагрузок. Физические и метаболические стрессы, связанные с интенсивными физическими нагрузками (в том числе всплеск катехоламинов, повышение температуры тела, дегидратация, нарушение электролитного баланса), могут служить триггерами фатальных аритмий у пациентов с ГКМП. Фактически участие в интенсивных спортивных состязаниях само по себе является признанным фактором риска для этих пациентов.
Однако это модифицируемый фактор риска и само по себе не считается показанием к профилактической имплантации ИКД. Показания ИКД для соревнующихся спортсменов с ГКМП не должны отличаться от показаний для других пациентов с ГКМП, и использование ИКД только для того, чтобы разрешить участие в организованных видах спорта, нецелесообразно.
Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с ГКМП не участвовали в интенсивных спортивных соревнованиях, даже при отсутствии обычных маркеров, и независимо от возраста, пола, расы, степени гипертрофии ЛЖ, наличия или отсутствия обструкции ВТЛЖ, наличия или отсутствия миокардиального фиброза на МРТ, предшествующей терапии по редукции межжелудочковой перегородки и даже с ИКД.
В недавнем исследовании пациентов с ГКМП и ИКД большинство адекватных (и неадекватных) срабатываний ИКД происходили во время умеренной или напряженной физической активности. Важно отметить, что повышенный риск желудочковых аритмий во время физической нагрузки и высокий адренергический тонус могут сочетаться с потенциальной неудачей купирования аритмии с помощью срабатывания устройства, что является аргументом против участия пациентов с ГКМП и ИКД в спортивных соревнованиях.
Тем не менее, исключение из спортивных соревнований не является абсолютным; окончательное решение должно приниматься полностью информированными спортсменами и их семьями по согласованию с лечащим врачом и учитывая интересы третьих лиц.
Участие в низкоинтенсивных спортивных состязаниях (например, гольф и боулинг) и развлекательных спортивных мероприятиях (менее интенсивных, чем соревновательные виды спорта) является разумным и должно соответствовать индивидуальным желаниям и способностям. В целом аэробные упражнения предпочтительнее изометрических. Также разумно избегать деятельности, связанной с резким учащением пульса или в экстремальных условиях окружающей среды.
г) Семейный скрининг. Все пациенты с ГКМП и их родственники должны иметь доступ к той или иной форме генетического консультирования. Как и ожидается при аутосомно-доминантном заболевании, у каждого потомка есть 50% шанс унаследовать вызывающую болезнь мутацию. Однако из-за пенетрантности, связанной с возрастом, одни носители мутаций могут не проявлять фенотипическую экспрессию в раннем возрасте, а другие могут проявлять фенотип, но оставаться бессимптомными и, следовательно, оставаться недиагностированными до тех пор, пока не будет проведен скрининг.
При выявлении причинной мутации у пациента всем родственникам первой степени родства должны быть сначала проведено генетическое тестирование, а затем клиническая оценка, если будет обнаружено, что они являются носителями той же мутации. Генетическое тестирование может иметь особые преимущества перед клиническим скринингом, поскольку ЭКГ и эхокардиографические отклонения могут отсутствовать или быть малозаметными, или развиваться в более позднем возрасте. Кроме того, генетическое тестирование дает постоянную уверенность тем членам семьи, у которых отрицательный генотип.
Тем члены семьи и их потомки, у которых не имеется мутации, не имеют риска развития ГКМП и не нуждаются в дальнейшем обследовании.
Если генетическое тестирование не проводится у пробанда или когда генетический анализ не может идентифицировать определенную мутацию, вызывающую заболевание (или выявляет один или несколько генетических вариантов неопределенного значения), всем генетически родственным членам семьи пациентов с ГКМП первой и второй степени родства рекомендуется пройти клинический скрининг с подробным сбором анамнеза и физикальным обследованием, регистрацией ЭКГ в 12 отведениях и эхокардиографией. МРТ также можно рассматривать для скрининга, особенно если есть изменения на ЭКГ.
Как уже отмечалось, поскольку пенетрантность зависит от возраста, многие члены семьи могут не иметь фенотипа заболевания во время обследования и могут быть ложно сочтены «незатронутыми».
Таким образом, необходима периодическая оценка «непораженных» членов семьи, потому что у некоторых может развиться ГКМП в более позднем возрасте. Ежегодный скрининг следует проводить у подростков и молодых людей (в возрасте от 12 до 20 лет), у спортсменов и у лиц с ранним началом заболевания в семейном анамнезе. Скрининг каждые 3-5 лет у других лиц может быть адекватным из-за редкой возможности гипертрофии во взрослом возрасте и фенотипической конверсии в более позднем возрасте от 20 до 50 лет (табл. 4).
Лица, у которых есть недиагностические клинические признаки, соответствующие раннему заболеванию (например, аномалии на ЭКГ, повышенная ФВ ЛЖ, замедленная релаксация миокарда или фиброз миокарда на МРТ), должны первоначально наблюдаться с интервалами от 6 до 12 месяцев, а затем реже, если не наблюдается прогрессирования заболевания. Кроме того, те, у кого появляются новые сердечные симптомы, должны быть незамедлительно обследованы.
д) Генотип-позитивные/фенотип-негативные пациенты. Члены семьи с положительным результатом на патогенные (вызывающие заболевание) мутации саркомера (т.е. с положительным генотипом) должны пройти всестороннее кардиологическое обследование и стратификацию риска, как и пациенты с установленным диагнозом ГКМП, даже при отсутствии клинических признаков гипертрофии ЛЖ при эхокардиографии и МРТ (т.е. фенотип-негативные). Клинические проявления ГКМП в этой популяции непредсказуемы.
Когда развивается гипертрофия ЛЖ, они обычно проявляются в возрасте от 12 до 20 лет и гораздо реже в более позднем возрасте. Отклонения на ЭКГ, увеличение ФВ ЛЖ, замедленная релаксация миокарда или фиброз миокарда на МРТ могут предшествовать началу гипертрофии ЛЖ и указывать на раннее проявление клинического заболевания.
Генотип-позитивные/фенотип-негативные пациенты также должны проходить периодический скрининг (с клиническим обследованием, ЭКГ, эхокардиографией или МРТ) для выявления развития клинического заболевания с гипертрофией ЛЖ. Частота скрининга аналогична описанной для клинического семейного скрининга (см. табл. 4). Стресс-тест с физической нагрузкой или холтеровское мониторирование для скрининга желудочковых аритмий также могут быть рассмотрены для обследования лиц из семей с высоким риском ВСС.
В настоящее время нет убедительных доказательств, указывающих на повышенный риск ВСС у бессимптомных генотип-позитивных/фенотип-негативных пациентов с ГКМП; поэтому участие в спортивных соревнованиях не запрещено, особенно при отсутствии в семейном анамнезе ВСС, связанной с ГКМП.
Профилактическая фармакологическая терапия у бессимптомных носителей генов ГКМП неэффективна и не рекомендуется.
