Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется утолщением левого желудочка (ЛЖ) без дилатации и отсутствии каких-либо других сердечных или системных заболеваний, способных привести к выраженной гипертрофии миокарда (например, стеноз аортального клапана, системная гипертензия, некоторые проявления «спортивного сердца», инфильтративные заболевания или болезни накопления), независимо от того, присутствует ли обструкция выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) или нет.
а) Желудочковая гипертрофия. ГКМП характеризуется дискомплексацией кардиомиоцитов (феномен "disarray"). Кардиомиоциты при ГКМП становятся гипертрофированными, увеличенными и деформированными, что приводит к дезориентации соседних клеток и расположению их в хаотично-дезорганизованном порядке (вместо нормального параллельного расположения клеток), образуя кольца или завитки вокруг очагов соединительной ткани.
Хотя дезорганизованная архитектура очевидна у большинства (95%) пациентов, умерших от ГКМП, она не является специфической для ГКМП и возникает также при других причинах гипертрофии ЛЖ, таких как синдром Нунан и атаксия Фридрейха, врожденные пороки сердца, артериальная гипертензия и аортальный стеноз. Поражение кардиомиоцитов при ГКМП, как правило, более обширно, занимает более 5% миокарда (включая значительную часть гипертрофированного и негипертрофированного миокарда ЛЖ), 33% межжелудочковой перегородки и 25% свободной стенки.
Изменения в архитектуре кардиомиоцитов, их гипертрофия и расширение внеклеточного матрикса, состоящего из интерстициального и замещающего фиброза, приводят к гипертрофии желудочков (рис. 1). Степень и распределение гипертрофии ЛЖ заметно различаются. Гипертрофия ЛЖ может быть асимметричной или симметричной.
Рисунок 1. Патологические особенности гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). (А) Макроскопическая картина, показывающая заметное увеличение толщины стенки левого желудочка, связанное с ГКМП (слева), по сравнению с нормальной морфологией сердца (справа). (Б) Гистологические срезы, окрашенные гематоксилином и эозином, демонстрируют дискомплексацию миоцитов, когда миоциты ориентированы в причудливом порядке и под переменными углами друг к другу, и повышенный миокардиальный фиброз (слева), патогномоничные признаки ГКМП. Напротив, нормальный миокард демонстрирует очень упорядоченное расположение миоцитов (справа), х 10
Асимметричная гипертрофия перегородки является наиболее частым вариантом и связана с утолщением основания передней части перегородки, которая выпячивается под аортальным клапаном и вызывает сужение области ВТЛЖ. Однако изолированная сегментарная гипертрофия может поражать верхушку ЛЖ (апикальная ГКМП) или любую часть ЛЖ.
Симметричная форма составляет более трети случаев и характеризуется концентрическим утолщением ЛЖ при малых размерах полости желудочка. Морфологическая картина гипертрофии ЛЖ не позволяет точно предсказать тяжесть симптомов или прогноз заболевания.
б) Диастолическая дисфункция. Диастолическая дисфункция является основной патофизиологической аномалией при ГКМП. Гипертрофия миокарда, обструкция ВТЛЖ, ишемия миокарда, замещающее рубцевание, внеклеточный фиброз и дезорганизованная клеточная архитектура, а также аномальный энергетический обмен в клетках и обмен кальция способствуют повышению жесткости ЛЖ, снижению его податливости, нарушению релаксации и формированию диастолической дисфункции.
в) Обструкция выходного тракта левого желудочка. У большинства пациентов обструкция ВТЛЖ обусловлена пролабированием передней створки митрального клапана в ВТЛЖ. Это связано с передне-систолическим движением створки, вызванным систолическим потоком против аномально расположенного аппарата митрального клапана, независимо от наличия гипертрофии перегородки.
Обструкции ВТЛЖ способствуют морфологические аномалии митрального клапана (удлинение створок или добавочная ткань), а также аномалии папиллярных мышц (гипертрофия, смещение, непосредственное прикрепление к передней створке митрального клапана). Кроме того, гипертрофия перегородки может вызвать сужение ВТЛЖ и способствовать обструкции, вызванной передне-систолическим движением створки митрального клапана.
Почти всегда передне-систолическое движение передней створки митрального клапана приводит к нарушению нормальной коаптации створок и эксцентрической митральной регургитации с направлением струи латерально и кзади и преобладанием в середине и в конце систолы. Кроме того, обструкция ВТЛЖ может привести к снижению сердечного выброса, нарушению релаксации ЛЖ, повышению диастолического давления в ЛЖ и ишемии миокарда.
У небольшой части пациентов обструкция, вызванная систолическим сближением гипертрофированных (ненормально расположенных) папиллярных мышц и стенки ЛЖ, возникает на уровне середины полости ЛЖ. Эта форма обструкции может сочетаться с аневризмой верхушки ЛЖ (до 25% пациентов).
Обструкция ВТЛЖ является динамической и обычно усугубляется маневрами, которые снижают преднагрузку или постнагрузку ЛЖ или увеличивают сократительную способность или частоту сердечных сокращений. Обычно обструкция ВТЛЖ определяется как мгновенный пиковый допплеровский градиент давления ВТЛЖ 30 мм рт. ст. или более в покое или во время физиологических провокаций, таких как проба Вальсальвы, нахождение в положении стоя и физическая нагрузка. Градиент 50 мм рт. ст. или более обычно считается порогом, при котором обструкция ВТЛЖ становится гемодинамически значимой.
г) Ишемия миокарда. При ГКМП могут возникать тяжелая ишемия миокарда и даже инфаркт, часто не связанные с атеросклеротическим поражением эпикардиальных коронарных артерий. Микрососудистая ишемия может быть вызвана несоответствием потребности миокарда в кислороде и его доставкой. Повышенная потребность обычно связана с увеличением мышечной массы, а также с повышенным давлением на стенки из-за повышенного диастолического давления.
Снижение кровоснабжения может быть вызвано нарушением сосудорасширяющего резерва, наличием миокардиальных мостиков и компрессией интрамуральных сосудов, обструкцией ВТЛЖ, аномалиями интрамуральных коронарных артериол, снижением плотности капилляров по отношению к массе миокарда и микрососудистой дисфункцией. Всплески фокальной ишемии миокарда приводят к повторным циклам гибели миоцитов с последующим замещающим фиброзом и иногда обширным рубцеванием.
д) Желудочковые аритмии. Аритмогенный субстрат, ответственный за возникновение желудочковой тахикардии (ЖТ) при ГКМП, еще до конца не определен. В качестве факторов, способствующих формированию реентри и возникновению желудочковых аритмий, которые потенциально предрасполагают к нарушению паттернов проведения и увеличению дисперсии электрической деполяризации и реполяризации, были предложены миофибриллярная дискомплексация, а также диффузный интерстициальный фиброз миокарда или замещающий рубец (вероятно, вызванный фокальной ишемией).
е) Молекулярная генетика. ГКМП примерно в половине случаев является семейной и в половине случаев спорадической. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью и возрастной (неполной) пенетрантностью. Спорадические случаи могут быть связаны с возникшими de novo мутациями (присутствующими у пробанда и отсутствующими у родителей), которые инициируют семейное заболевание.
Кроме того, явно спорадические случаи могут возникать из-за неполной пенетрантности (отсутствие клинических проявлений, несмотря на наличие мутации) у родителей, неточностей в семейном анамнезе или, реже, как следствие аутосомно-рецессивного наследования.
Существует значительное разнообразие генетических причин ГКМП. На сегодняшний день идентифицировано более 1500 мутаций в генах, кодирующих белки толстого и тонкого сократительных компонентов миофиламентов сердечного саркомера или прилежащего Z-диска, вызывающих заболевание (рис. 2). Эти мутации локализованы в 11 генах саркомера, 6 генах Z-диска и 2 генах, ответственных за перенос кальция.
Рисунок 2. Саркомер миокарда, показывающий расположение известных генов, вызывающих гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП). В скобках указана распространенность каждого из 11 генов, полученных в исследованиях у неродственных пробандов с ГКМП с положительным генотипом. Не показаны гены, ранее связанные с ГКМП, но с меньшими доказательствами патогенности: тяжелая цепь а-миозина, титин, мышечный белок LIM, телетонин, винкалин/метавинкулин, юнктофилин-2
Среди этих генов наиболее распространенными являются мутации в MYH7, (кодирующем тяжелую цепь β-миозина) и MYBPC3 (кодирующем сердечный миозин-связывающий С-белок), на каждый из которых приходится от 25 до 30% всех случаев ГКМП (рис. 3). Другие саркомерные мутации (включая гены, кодирующие тропонин Т, тропонин I, тропомиозин, актин, регуляторную легкую цепь и незаменимую легкую цепь) встречаются реже. Для каждого гена идентифицировано по несколько различных мутаций.
Рисунок 3. Различная этиология гипертрофической кардиомиопатии. Большинство случаев у подростков и взрослых вызвано мутациями в генах белков саркомеров. AL — легкая цепь амилоида; ATTR — амилоидоз, транстиретиновый тип; FHL-I — белок I из четырех с половиной доменов LIM; LEOPARD — лентиго, электрокардиографические аномалии, глазной гипертелоризм, стеноз легочной артерии, аномалии гениталий, задержка роста и нейросенсорная глухота; MELAS — митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды; MERRF — миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами; MYBPC3 — миозин-связывающий белок С сердечного типа; MYH7 — тяжелая цепь миозина 7; MYL3 — легкая цепь миозина 3; TNNI3 — сердечный тропонин I; TNNT2 — сердечный тропонин Т; TPMI — тропомиозина I; АМФ — аденозинмонофосфат
Приблизительно 5% пациентов с ГКМП имеют две или более мутации в одном и том же гене или в разных генах. Подавляющее большинство этих мутаций являются миссенс-мутациями (одна нормальная аминокислота заменяется другой). Мутации со сдвигом рамки считывания (вставка или делеция одной или нескольких нуклеиновых кислот) встречаются реже.
ГКМП представляет собой сложное и клинически гетерогенное заболевание, демонстрирующее значительное разнообразие течения заболевания, возраста начала заболевания, тяжести симптомов, обструкции ВТЛЖ и риска внезапной сердечной смерти (ВСС).
Характерное разнообразие фенотипа ГКМП объясняется межгенетической гетерогенностью (со множеством мутаций, кодирующих белковые компоненты сердечного саркомера) и внутригенетической гетерогенностью (со множественными различными мутациями, идентифицированными в каждом гене), а также потенциальным влиянием генов-модификаторов и факторов внешней среды. Следует отметить, что не было установлено никаких окончательных отношений ге-нотип/фенотип между отдельными мутациями саркомера и типом или степенью морфологической экспрессии при ГКМП.
Клинический исход нельзя предсказать на основе индивидуальных мутаций, а степень и распределение гипертрофии ЛЖ могут резко различаться среди родственников с одной и той же мутацией саркомера, вызывающей заболевание.
