а) Эпидемиология и течение заболевания. ГКМП является наиболее распространенным генетическим сердечно-сосудистым заболеванием — примерно 0,2% в популяции в целом по фенотипу заболевания (т.е. гипертрофия ЛЖ, выявленная с помощью эхокардиографии).
Некоторые исследователи полагают, что комбинированная распространенность клинически выраженной ГКМП и носительства генов (с риском развития фенотипа заболевания) выше, было подсчитано — до 0,6% населения могут нести мутации саркомера, связанные с заболеванием. Однако эта оценка обсуждается.
Основными причинами смерти при ГКМП являются ВСС, сердечная недостаточность и инсульт. На ВСС приходится примерно половина общей смертности пациентов с ГКМП.
Прогрессирующая сердечная недостаточность является причиной смерти одной трети пациентов, обычно старше среднего возраста (более 55 лет), а инсульт, связанный с фибрилляцией предсердий (ФП), является причиной смерти 13% пациентов в более старшем возрасте, обычно старше 65 лет.
Приблизительно от 10 до 20% людей с ГКМП имеют повышенный риск ВСС на протяжении всей жизни, что, скорее всего, связано с ЖТ и фибрилляцией желудочков (ФЖ). ВСС может быть первым проявлением заболевания. ГКМП является наиболее распространенной причиной ВСС у молодых людей и ведущей единственной причиной ВСС у спортсменов, принимающих участие в соревнованиях, в Соединенных Штатах Америки, на которую приходится примерно одна треть смертей на спортивных площадках среди учащихся средних школ и колледжей, занимающихся организованными видами спорта.
Хотя ВСС чаще всего возникает у подростков иди взрослых моложе 35 лет, она может возникнуть в любом возрасте. Однако ВСС редко встречается у детей раннего возраста и очень редко у пациентов старше 60 лет, даже среди лиц с установленными факторами риска.
У лиц с ГКМП, имеющих наибольший риск, частота ВСС в течение года может составлять от 3 до 5%. Тем не менее, исследования более широких групп населения показывают, что прогноз, как правило, более благоприятный, и большинство этих пациентов, вероятно, достигают нормальной продолжительности жизни с небольшими функциональными ограничениями.
У лиц из общей популяции с ГКМП ежегодный риск ВСС составляет от 0,5 до 1%, а общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — 1,4% в год.
По сравнению с пациентами с обструкцией ВТЛЖ, пациенты с ГКМП, у которых обструкция ВТЛЖ не может быть вызвана физиологически, по-видимому, имеют более благоприятный прогноз, с более низким риском развития большинства связанных с ГКМП осложнений, включая прогрессирующую сердечную недостаточность, ВСС или эмболический инсульт, и смертность, связанная с ГКМП, составляет 0,5% в год.
Приблизительно у 2-9% пациентов с ГКМП развивается конечная стадия заболевания (или «выгорание»), характеризующаяся систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса менее 50%) и иногда прогрессирующей дилатацией ЛЖ и истончением его стенки. Прогрессирование заболевания до конечной стадии, вероятно, связано с обширным рубцеванием миокарда и может произойти в молодом возрасте (приблизительно 50% пациентов моложе 40 лет).
Единственным известным предиктором конечной стадии ГКМП является прогрессирование заболевания до конечной стадии у членов семьи. Переход к конечной стадии ГКМП имеет угрожающий прогноз; в течение 3 лет примерно две трети этих пациентов умирают вследствие тяжелой сердечной недостаточности или ВСС или нуждаются в трансплантации сердца. Выживаемость после трансплантации является высокой (75% через 5 лет; 60% через 10 лет).
Современные медицинские и инвазивные стратегии лечения, включая установку имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) и процедуры редукции межжелудочковой перегородки, а также трансплантацию сердца, значительно изменили течение ГКМП, в результате чего в настоящее время ежегодная общая смертность, связанная с заболеванием, составляет всего 0,5%.
Мужчины заметно преобладают в опубликованных когортах пациентов с ГКМП, что свидетельствует о более высокой пенетрантности мутаций, вызывающих ГКМП, у пациентов мужского пола. При этом на момент постановки диагноза женщины в среднем на 9 лет старше мужчин. Кроме того, степень фиброза миокарда выше у пациентов мужского пола; тем не менее, женщины с диагнозом, как правило, более симптомны, чаще имеют обструкцию ВТЛЖ, и течение заболевания у них хуже, чем у мужчин. Похоже, что пол не влияет на риск ВСС или частоту возникновения предсердных или желудочковых аритмий у пациентов с ГКМП.
Различная этиология гипертрофической кардиомиопатии. Большинство случаев у подростков и взрослых вызвано мутациями в генах белков саркомеров. AL — легкая цепь амилоида; ATTR — амилоидоз, транстиретиновый тип; FHL-I — белок I из четырех с половиной доменов LIM; LEOPARD — лентиго, электрокардиографические аномалии, глазной гипертелоризм, стеноз легочной артерии, аномалии гениталий, задержка роста и нейросенсорная глухота; MELAS — митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды; MERRF — миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами; MYBPC3 — миозин-связывающий белок С сердечного типа; MYH7 — тяжелая цепь миозина 7; MYL3 — легкая цепь миозина 3; TNNI3 — сердечный тропонин I; TNNT2 — сердечный тропонин Т; TPMI — тропомиозина I; АМФ — аденозинмонофосфат
б) Клиническая картина. Клиническая картина ГКМП характеризуется крайней вариабельностью течения заболевания, возраста начала заболевания, тяжести симптомов и риска ВСС. Многие пациенты либо бессимптомны, либо имеют легкие симптомы, и диагноз часто ставится в результате семейного скрининга, обнаружения шума во время рутинного обследования или выявления аномалий на электрокардиограмме (ЭКГ). Большинство пациентов обращаются в подростковом или юношеском возрасте, но симптомы могут развиваться в любом возрасте.
Симптомы могут быть связаны с диастолической дисфункцией ЛЖ, обструкцией ВТЛЖ, ишемией миокарда, сердечными аритмиями или комбинацией этих механизмов. Тем не менее, нет предсказуемой корреляции между клиническими симптомами и наличием или тяжестью обструкции ВТЛЖ или степенью гипертрофии ЛЖ. Степень гипертрофии ЛЖ обычно не меняется после достижения раннего взрослого возраста.
1. Сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность различной степени встречается более чем у 50% пациентов с ГКМП. Одышка, особенно при физической нагрузке, является наиболее распространенным симптомом ГКМП. Наиболее частым механизмом сердечной недостаточности является обструкция ВТЛЖ, но диастолическая дисфункция ЛЖ может спровоцировать симптомы сердечной недостаточности даже при отсутствии обструкции ВТЛЖ.
Хотя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) обычно сохранена или даже повышена, у меньшей части пациентов ГКМП может прогрессировать до конечной стадии, характеризующейся систолической дисфункцией ЛЖ и иногда протрестирующей дилатацией ЛЖ и истончением его стенки. У этих пациентов могут развиваться выраженные симптомы сердечной недостаточности в виде легочного и системного венозного застоя (ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка, отеки), которые могут стать рефрактерными к медикаментозной терапии и потребовать трансплантации сердца.
2. Обструкция выходного тракта левого желудочка. Приблизительно у 20-30% пациентов с ГКМП наблюдается обструкция ВТЛЖ в покое, и у такой же части пациентов обструкция ВТЛЖ проявляется только в ответ на маневры, снижающие преднагрузку или постнагрузку ЛЖ или увеличивающие сократимость или частоту сердечных сокращений («динамическая» обструкция ВТЛЖ). Обструкция ВТЛЖ является наиболее частой причиной появления симптомов сердечной недостаточности (одышки) у пациентов с ГКМП, но также может вызывать боль в груди и обмороки.
Градиенты ВТЛЖ и связанные с ними симптомы могут усугубляться физическими упражнениями, дегидратацией, низким объемом циркулирующей крови, обильным приемом пищи, избыточным потреблением алкоголя и некоторыми лекарствами (такими как сосудорасширяющие средства, диуретики, дигоксин). При физикальном обследовании обструкция ВТЛЖ может проявляться динамическим систолическим шумом изгнания (с усилением интенсивности в ответ на пробу Вальсальвы, во время или сразу после физической нагрузки или в положении стоя), шумом митральной регургитации и двухфазным артериальным пульсом.
Сидение на корточках уменьшает градиент ВТЛЖ и интенсивность систолического шума.
3. Ишемия миокарда. Дискомфорт в грудной клетке при физической нагрузке возникает у 25-30% пациентов с ГКМП, обычно при нормальной коронарной артериограмме и, вероятно, связан с микрососудистой стенокардией, вызванной несоответствием потребности миокарда в кислороде и его доставкой. Некоторые пациенты также испытывают атипичную боль в груди, часто появляющуюся или усиливающуюся после обильной еды. У части пациентов также может быть обструктивное поражение эпикардиальной коронарной артерии, что предвещает неблагоприятный исход.
4. Обморок. Обмороки возникают у 15-25% пациентов с ГКМП. Еще 20% жалуются на пресинкопальные состояния. Провоцировать обморок у пациентов с ГКМП могут различные механизмы, включая аритмии (ЖТ или ФП), нейрокардиогенные обмороки и гипотензия во время физической нагрузки, вызванная обструкцией ВТЛЖ или аномальными сосудистыми реакциями. Появление симптомов часто провоцируют изменения условий нагрузки ЛЖ во время физической активности, при обильном приеме пищи и дегидратации.
Обмороки обычно возникают у молодых пациентов с малым конечно-диастолическим объемом ЛЖ. Обмороки при физической нагрузке чаще встречаются у пациентов с обструкцией ВТЛЖ, чем у пациентов без обструкции, в то время как необъяснимые обмороки в покое и нейро-опосредованные обмороки, по-видимому, не связаны с обструкцией ВТЛЖ.
Нейрокардиогенный обморок характеризуется классическими продромальными симптомами, включая головокружение, чувство жара, тошноту и туннельное зрение. Люди склонны осаждаться на землю, а не падать внезапно. Обморок кратковременный, пациенты приходят в сознание с чувством тошноты и обессиленные. С другой стороны, обмороки во время физической нагрузки или возникшие сразу после приступа сердцебиения или боли в груди предполагают кардиальный механизм.
Желудочковые аритмии являются редкой причиной обмороков, но их следует заподозрить, если потеря сознания происходит внезапно, без продромального периода, особенно в состоянии покоя или при минимальной нагрузке. Иногда спровоцировать обмороки могут пароксизмальные предсердные аритмии с быстрым желудочковым ритмом, особенно у пациентов с сохраненной функцией предсердий и высоким давлением наполнения.
5. Фибрилляция предсердий. ФП является наиболее распространенной аритмией, наблюдаемой при ГКМП, с ежегодной заболеваемостью примерно от 1 до 2% и распространенностью примерно от 20 до 25%. Частота ФП увеличивается с возрастом, чаще всего она появляется после 55 лет (но примерно на 10 лет раньше, чем в общей популяции) и очень редко встречается у пациентов моложе 25 лет. Высокая частота ФП при ГКМП, вероятно, связана с повышенным давлением и размером левого предсердия (ЛП), вызванными диастолической дисфункцией ЛЖ.
Фактически, размер ЛП является одним из наиболее важных факторов, определяющих возникновение ФП. Кроме того, степень фиброза миокарда ЛЖ (определяемая при магнитно-резонансной томографии сердца [МРТ]) и задержка межпредсердной проводимости (отражаемая большей продолжительностью зубца Р), по-видимому, коррелируют с более высокой частотой ФП. Кроме того, некоторые мутации, связанные с ГКМП, по-видимому, предрасполагают к ФП, возможно, вызывая внутреннюю предсердную миопатию.
Примечательно, что наличие или тяжесть обструкции ВТЛЖ, по-видимому, не связаны с увеличением частоты развития ФП.
Из-за имеющейся гипертрофии желудочков и нарушения релаксации миокарда высокая частота сокращения желудочков и потеря вклада предсердий в наполнение желудочков во время ФП обычно плохо переносятся. Фактически пароксизмы ФП могут вызвать острое клиническое ухудшение, приводящее к обморокам или острой сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой диастолической дисфункцией и обструкцией ВТЛЖ.
Кроме того, ФП при ГКМП связана с повышенным риском инсульта и тромбоэмболических осложнений (восьмикратное увеличение риска по сравнению с пациентами с ГКМП без ФП), с распространенностью и ежегодной частотой 27,1 и 3,8% соответственно. ФП ассоциируется с четырехкратным увеличением смертности, связанной с ГКМП, в основном за счет более высокой частоты развития сердечной недостаточности и смерти, связанной с инсультом. Следует отметить, что ФП, по-видимому, не связана с повышенным риском ВСС.
6. Желудочковые аритмии. Преобладающим аритмическим синдромом, связанным с ГКМП, является внезапная остановка сердца, предположительно из-за полиморфной ЖТ или ФЖ. ВСС происходит с ежегодной частотой около 6%. Тем не менее, в некоторых подгруппах пациентов могут быть гораздо более высокие показатели, превосходящие определение высокого риска ВСС в руководящем документе Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации (АСС/АНА) (годовой риск > 2%).
ГКМП является наиболее распространенной причиной ВСС у молодых людей, в том числе спортсменов, принимающих участие в соревнованиях, в Соединенных Штатах Америки. ВСС может возникать на протяжении всей жизни с пиком в подростковом и юношеском возрасте (до 35 лет) и может быть первым проявлением заболевания. Хотя ВСС чаще всего возникает при легкой нагрузке или сидячей деятельности, значительная часть таких событий связана с интенсивной физической нагрузкой.
У пациентов с ГКМП и имплантированным ИКД более половины выявленных желудочковых аритмий и срабатываний ИКД были связаны с умеренной или соревновательной физической активностью.
Амбулаторное холтеровское мониторирование часто выявляет желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) (более чем у 80% пациентов) и неустойчивую ЖТ (от 25 до 30%). Неустойчивая ЖТ связана с тяжестью гипертрофии ЛЖ и классом симптомов. Стабильная устойчивая мономорфная ЖТ встречается редко, но чаще наблюдается у пациентов с аневризмами верхушки ЛЖ. Среди реципиентов ИКД, имплантированных с целью первичной или вторичной профилактики, срабатывание ИКД в ответ на желудочковые аритмии происходит примерно у 5,5% пациентов с ГКМП в течение года.
