Основные терапевтические методы предотвращения опасных для жизни сердечных событий включают β-блокаторы, левостороннюю (иногда двустороннюю) шейно-грудную симпатическую денервацию и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора (ИКД).
У негенотипированных пациентов β-адреноблокаторы составляют основу терапии, тогда как шейно-грудная симпатическая денервация и имплантация ИКД являются терапевтическими вариантами у пациентов с высокого риска, с рецидивирующими сердечные событиями, несмотря на терапию β-блокаторами (табл. 9). В будущем сыграть роль может симпатическая денервация почек.
а) Фармакологическая терапия. Лечение β-адреноблокаторами значительно (от 53 до 64%) снижает риск угрожающих жизни событий, связанных с LQTS (обморок, остановка сердца и ВСС), независимо от возраста (см. табл. 8). Эффект от терапии, по-видимому, выше у пациентов с высоким риском сердечных событий. С другой стороны, пациенты с очень низким риском (отсутствие в анамнезе обмороков, QTc менее 500 мсек, девочки моложе 14 лет, мужчины LQT2 любого возраста и женщины LQT1 старше 14 лет) имеют столь небольшую частоту событий, что β-адреноблокаторы могут не принести существенной пользы.
Данные генетики могут использоваться для составления плана терапевтического лечения. Учитывая критическую роль катехоламинов в провоцировании аритмий в LQT1, терапия β-блокаторами особенно эффективна для этой группы пациентов; примерно у 90% пациентов с LQT1, получавших β-блокаторы, отсутствовали обмороки и остановки сердца после среднего периода наблюдения 5,4 года, с общим уровнем смертности 1%.
Хотя обычно считалось, что β-блокаторы имеют более низкую эффективность у пациентов с LQT2 по сравнению с пациентами с LQT1, недавние данные свидетельствуют в пользу аналогичной степени снижения риска у пациентов с LQT2 (терапия β-блокаторами уменьшала сердечные события с 58 до 23% после среднего наблюдение 4,9 года). Более высокая частота остаточных событий у пациентов с LQT2 на фоне терапии β-блокаторами, вероятно, связана с более высокой общей частотой событий у пациентов с этим генотипом, а не со сниженной эффективностью медикаментозной терапии в этой популяции высокого риска.
Следует отметить, что в популяции LQT2 существует триггер-специфичный ответ на терапию β-блокаторами; β-блокаторы, по-видимому, больше защищают от событий, вызванных физической нагрузкой, чем от событий, не связанных с упражнениями, или связанных с возбуждением другой природы (см. рис. ниже).
Триггерные факторы риска и ответ на терапию при синдроме удлиненного интервала QT типа 2 (LQT2). Знаки «плюс» и «минус» являются приблизительными отражением соотношения риска/реакции на основе отношений рисков и связанных значений Р из многомерных моделей. PAS — домен Per-Arnt-Sim канала hERG; ТМ — трансмембранный
С другой стороны, спорно значение терапии β-блокаторами у пациентов с LQT3. У этих пациентов по-прежнему наблюдается высокая частота сердечных событий, несмотря на терапию β-блокаторами. Среди пациентов с LQT3, на терапии β-блокаторами, скорректированный риск сердечных событий в четыре раза выше, чем среди пациентов с LQT1.
Однако при исключении пациентов с наиболее тяжелым фенотипом LQT3 (т.е. пациентов, перенесших сердечное событие в младенчестве и пациентов с QTc более 600 мсек), терапия β-блокаторами оказывается полезной. Однако важно отметить, что удлинение интервалов QT усугубляется при низкой частоте сердечных сокращений; таким образом, снижение частоты сердечных сокращений с помощью β-адреноблокаторов может быть потенциальной проблемой у этих пациентов.
В настоящее время β-адреноблокаторы считаются основной терапией для предотвращения опасных для жизни сердечных событий. Из следует рассматривать как терапию первой линии у всех не генотипированных пациентов, и у пациентов с генотипами LQT1 или LQT2, независимо от их симптомов или факторов риска, учитывая примерно 12% риск ВСС как первого проявления LQTS (рис. 1).
Возможные исключения могут составить LQTS пациенты с очень низким риском (на основании клинических параметров и параметров ЭКГ), у которых лечение β-блокаторами может рассматриваться в индивидуальном порядке. При этом важно понимать, что все эти рекомендации основаны на наблюдательных, а не на рандомизированных клинических исследованиях.
Пропранолол и надолол являются наиболее широко используемыми β-адреноблокаторами. Имеются ограниченные данные об эффективности в предотвращении сердечных событий у пациентов с LQTS других β-блокаторов, хотя некоторые данные свидетельствуют о превосходстве надолола и пропранолола по сравнению с метопрололом у пациентов с LQT1 и LQT2. Лекарства длительного действия предпочтительны для улучшения соблюдения режима лечения и предотвращения сильных колебаний уровня в крови.
Неселективный β-блокатор надолол (который имеет сильный отрицательный хронотропный эффект и длительный период полувыведения [от 20 до 24 час]) является терапией первого выбора у пациентов с LQTS. Пропранолол, вероятно, является предпочтительным β-адреноблокатором у пациентов с LQT3, учитывая его свойства, напрямую блокировать поздний Na+ ток.
Защитный эффект β-адреноблокаторов связан с адренергической блокадой, которая снижает риск сердечных аритмий; следовательно, цель терапии β-блокаторами — снизить максимальную частоту сердечных сокращений во время физических упражнений, а адекватность блокады следует оценивать с помощью тестов с физической нагрузкой или амбулаторного мониторирования.
Рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно повышать дозу (в течение нескольких недель, особенно у бессимптомных пациентов), чтобы помочь улучшить переносимость и комплаентность пациента, чтобы по возможности избавить пациента от перспективы имплантации ИКД. Следует отметить, что β-адреноблокаторы существенно не укорачивают интервал QT.
Несмотря на положительные эффекты β-адреноблокаторов, у пациентов была зарегистрирована высокая частота остаточных сердечных событий, которые наблюдались у 10, 23 и 32% пациентов с LQT1, LQT2 и LQT3, соответственно, после в среднем 5,4 лет наблюдения. Поэтому для пациентов с сохраняющимися симптомами, несмотря на лечение β-адреноблокаторами, следует рассмотреть возможность применения других методов. Сообщалось, что несоблюдение режима лечения является важной причиной событий, происходящих на фоне лечения Р-блокаторами у пациентов с LQT1.
б) Имплантация кардиовертера-дефибриллятора. ИКД — эффективный способ предотвращения ВСС у пациентов с LQTS высокого риска (по результатам 8-летнего наблюдения смертность 1,3% у пациентов с ИКД высокого риска по сравнению с 16% у пациентов без ИКД), поэтому имплантацию ИКД следует рассматривать для вторичной профилактики у пациентов с предшествующей остановкой сердца и для первичной профилактики у тех, кто имеет необъяснимые обмороки или желудочковые тахиаритмии на фоне терапии β-блокаторами (рис. 2).
Рисунок 2. Согласованные рекомендации экспертов по имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов пациентам с синдромом удлиненного интервала QT. Имплантация ИКД не показана бессимптомным пациентам, у которых не тестировалась терапия [3-блокаторами, кроме особых обстоятельств. ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
Профилактическая имплантация ИКД раньше рассматривалась для пациентов с LQTS с факторами риска ВСС (см. табл. 8), независимо от медикаментозной терапии. Последние данные показывают, что пациенты с LQT1 и LQT2 и высоким риском должны рассматриваться для профилактической имплантации ИКД только в случае рецидивирующих сердечных событий на фоне терапию β-блокаторами (например, обмороки или torsades de pointes), не соблюдения или непереносимости медикаментозной терапии. При использовании этого подхода большинству пациентов с LQTS не требуется ИКД. Очень важно четкое понимание пациентом и семьей относительных преимуществ каждой стратегии.
Хотя терапия β-адреноблокаторами значительно снижает риск ВСС в этой популяции, она не является панацеей, и некоторые сердечные события все же происходят. С другой стороны, данные свидетельствуют о том, что обмороки почти всегда предшествуют остановке сердца у пациентов, получающих β-блокаторы, что позволяет применять другие терапевтические методы, такие как имплантация ИКД. Кроме того, ИКД-терапия не обходится без осложнений.
Необходимо принять во внимание возможную инфекцию, проблемы с электродами, необоснованные разряды, психологические последствия, а также необходимость периодической проверки всей системы.
Это особенно важно для детей и молодых людей, у которых первоначальное решение об имплантации ИКД имеет далеко идущие последствия, такие как многократные процедуры замены устройства и удаления электродов, увеличивающие риски для жизни.
Поскольку терапия ИКД не предотвращает возникновение аритмий, симптомным и пациентам с высоким риском рекомендуется одновременное лечение β-адреноблокаторами. Кроме того, рекомендуется тщательное программирование настроек детекции аритмии на ИКД, чтобы снизить риск необоснованных разрядов. Обычно это программирование одной зоны ФЖ с частотой более 220 уд/мин и, возможно, зоны мониторинга с частотой более 180 уд/мин.
Европейский регистр 233 пациентов с LQTS с ИКД показал, что 28% получали обоснованную терапию ИКД, и что будущую обоснованную терапию ИКД можно предсказать с помощью четырех переменных: (1) возраст менее 20 лет на момент имплантации; (2) QTc больше 500 мсек; (3) предшествующая остановка сердца; и (4) сердечные события на фоне терапии.
Система оценки М-FACT (табл. 10), основанная на этих клинических переменных, была разработана для заблаговременного выявления пациентов с наибольшей и наименьшей вероятностью получения обоснованных шоковых разрядов, что может служить поводом для имплантации ИКД. В течение 7 лет обоснованная ИКД терапия не применялась ни у одного пациента, у которого не было ни одного из этих факторов, и наблюдалась у 70% пациентов со всеми четырьмя клиническими факторами. Пациенты с 0 баллов по шкале М-FACT вряд ли получат пользу от имплантации ИКД.
Кроме того, профилактическую терапию ИКД следует рассматривать у пациентов с очень высоким риском, включая симптомных пациентов с двумя или более генными мутациями, включая пациентов с вариантами синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена с врожденной глухотой.
в) Левая шейно-грудная симпатэктомия. Левая шейно-грудная симпатэктомия, которая включает резекцию нижней половины левого звездчатого ганглия и первых 2-4 грудных ганглиев (Т1-Т4), является еще одним вариантом антиадренергического лечения пациентов с LQTS. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не повредить верхнюю половину ганглиев, чтобы избежать синдрома Горнера.
В настоящее время левосторонняя шейно-грудная симпатэктомия рекомендуется для пациентов с LQTS и высоким риском, у которых лекарственная терапия может быть недостаточной, β-блокаторы не эффективны, не переносятся, или противопоказаны, а терапия ИКД нецелесообразна (например, маленькие дети) или от нее отказываются.
Хотя сердечная симпатическая денервация обеспечивает значительное и долгосрочное снижение частоты остановок сердца и обмороков (более эффективно у пациентов с LQT1, чем у пациентов с другими типами LQTS), полностью она не защищает от ВСС. Исследования пациентов с LQTS, перенесших левостороннюю шейно-грудную симпатэктомию, все же продемонстрировали смертность 5% через 5 лет.
Более того, около 50% пациентов с LQTS высокого риска испытали одно или несколько сердечных событий, а пациенты с чрезвычайно злокачественным LQTS могут не ореагировать на сердечную симпатическую денервацию. Следовательно, левостороннюю шейно-грудную симпатэктомию нельзя рассматривать как излечение или альтернативу ИКД для пациентов высокого риска.
Важно отметить, что у пациентов, перенесших левостороннюю шейно-грудную симпатэктомию часто встречаются послеоперационные осложнения. У значительной части пациентов наблюдается левосторонняя сухость слизистых, одностороннее покраснение лица при физической нагрузке, контралатеральный гипергидроз, разная температура рук, временный и постоянный птоз и парестезия левой руки. Тем не менее пациенты, как правило, довольны результатами операции, т.к. после процедуры чувствуют себя безопаснее, несмотря на побочные эффекты.
г) Постоянная кардиостимуляция. Кардиостимуляция в сочетании с терапией β-блокаторами может потенциально снизить риск брадикардитического удлинения интервала QT, уменьшить нарушения сердечного ритма (за счет исключения последовательности интервалов короткий-длинный-короткий) и уменьшить неоднородность реполяризации.
Кардиостимуляторы могут быть особенно полезны у симптомных, несмотря на терапию β-блокаторами, пациентов или у тех, у кого брадикардия или АВ-блокада ограничивают использование такой терапии. В частности, пациентам с документированной пауз-зависимой или брадикардитической torsades de pointes и пациентам с генотипом LQT3, кардиостимуляция может значительно помочь.
Тем не менее, кардиостимуляция не снижает в достаточной степени высокую смертность пациентов с рецидивирующими симптомами (синкопе или torsades de pointes), на фоне терапии β-адреноблокаторами. Поэтому, если рассматривается кардиостимуляция, использование ИКД более логично, поскольку он обеспечивает защиту от ВСС, а также пользу от кардиостимуляции. Однако, когда имплантация ИКД связана с чрезвычайно высокой частотой нежелательных явлений (например, у маленьких детей), предсердная кардиостимуляция в сочетании с терапией β-блокаторами, потенциально может служить мостом к установке ИКД.
При кардиостимуляции предпочтителен подбор частоты предсердной стимуляции, которая укорачивает QTc до менее чем 440 мсек. Рекомендуется минимизировать желудочковую стимуляцию, насколько это возможно, поскольку это потенциально увеличивает гетерогенность реполяризации желудочков. Однако у пациентов с атриовентрикулярной блокадой важна желудочковая стимуляция для поддержания атриовентрикулярной синхронизации и устранения желудочковых пауз и циклов длинный-короткий.
д) Катетерная аблация. У пациентов с LQTS частые эпизоды torsades de pointes иногда вызываются фокальными мономорфными ЖЭС. В этой ситуации катетерная аблация очага ЖЭС может быть полезной для снижения аритмического бремени и частоты ИКД терапии.
е) Модификации образа жизни. Информирование и изменение образа жизни для предотвращения аритмий имеют решающее значение для пациентов с LQTS. Пациентам следует избегать лекарств, удлиняющих интервал QT или снижающих уровень калия или магния в сыворотке крови, им следует консультироваться со своим врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства или добавки, отпускаемые без рецепта. Кроме того, пациентов необходимо информировать о состояниях, которые могут привести к потенциально опасным электролитным нарушениям (например, обезвоживание, диарея, рвота, несбалансированное питание для похудения).
Кроме того, следует подчеркнуть важность соблюдения медикаментозного лечения. Несоблюдение приема β-адреноблокаторов и использование препаратов, удлиняющих интервал QT, являются причиной подавляющего большинства опасных для жизни событий у пациентов с LQT1. Профилактические меры у пациентов с LQTS в целом, и пациентов с LQT2 в частности, включают избегание неожиданных слуховых раздражителей (таких как будильники, дверные звонки и телефоны), особенно во время отдыха или сна. Семьи с LQTS могут также рассмотреть возможность обучения сердечно-легочной реанимации и эксплуатации автоматического внешнего дефибриллятора.
ж) Спорт и физическая активность. Физическая активность и эмоции, связанные со стрессом, часто провоцируют сердечные события у пациентов с LQTS, особенно с LQT1 или LQT2.
Следовательно, все соревновательные виды спорта, кроме тех, которые относятся к категории класса IA, такие как бильярд, боулинг, крикет и гольф (классификация видов спорта, где цифры обозначают увеличивающийся статический компонент нагрузки, а буквы — динамический компонент нагрузки) должны быть ограничены у пациентов с симптомами LQTS независимо от продолжительности QTc или основного генотипа, а также у бессимптомных пациентов с исходным удлинением QT (QTc не менее 470 мсек у мужчин, QTc не менее 480 мсек у женщин).
Плавание особенно опасно для пациентов с LQT1, поэтому его следует ограничивать или проводить под соответствующим наблюдением, даже у субъектов с подтвержденным генотипом в отсутствие фенотипа LQTL
Пациенты мужского пола с LQT1 требуют более строгих ограничений физических упражнений в возрасте до 15 лет, поскольку у них выше вероятность развития сердечных событий именно в этом возрасте, тогда как у пациенток женского пола первые сердечные события обычно развиваются после 20 лет.
Последние данные показывают, что занятия спортом безопаснее, чем считалось ранее, и ограничения по активности IA класса, могут быть ослаблены для бессимптомных пациентов с генетически подтвержденным генотипом LQT3 и пациентов с генотип-положительным/фенотип-отрицательным LQTS (за исключением пациентов с генотипом LQT1, и в отсутствие семейного анамнеза ВСС), при условии адекватного лечения.
Кроме того, должны быть легко доступны автоматические внешние дефибрилляторы и персонал, обученный обращению с ними и сердечно-легочной реанимации. Кроме того, следует принять меры предосторожности, чтобы избежать обезвоживания, перегревания и электролитных нарушений, связанных с физической нагрузкой.
Занятия спортом также можно рассмотреть для бессимптомных на фоне лечения пациентов с LQTS с удлинением интервала QT. Эти решения, однако, должны быть тщательно обдуманы экспертом в области LQTS, чтобы гарантировать оценку рисков, информированность и хороший контакт со спортсменами и членами их семей.
Один из вариантов для спортсмена — приобретение личного автоматического внешнего дефибриллятора, разработка плана действий в чрезвычайной ситуации с информированием и обучением официальных лиц и членов команды.
з) Ген-специфическая терапия. Стандартные варианты лечения LQTS (включая β-адреноблокаторы, сердечную симпатическую денервацию, ИКД) лишь в незначительной степени зависят от генотипа, но при этом достаточно эффективны. Тем не менее, β-адреноблокаторы и левая шейно-грудная симпатэктомия обладают некоторой степенью специфичности генотипа, будучи достаточно эффективными при LQT1 и LQT2 и менее эффективными при LQT3. Точно так же изменение образа жизни и ограничение физических упражнений наиболее полезны при LQT1 и LQT2. Однако на практике, эта очевидная специфичность генотипа влияет на терапевтические решения только у очень небольшого числа пациентов.
Рассматриваются несколько ген-специфических методов лечения LQTS, включая блокаторы Na+-каналов, активаторы К+-каналов, блокаторы α-адренергических рецепторов, ингибиторы протеинкиназ и атропин. Однако текущий опыт применения этих препаратов ограничен.
1. LQT3. В настоящее время LQT3 — единственный вариант LQTS, для которого в соответствии с действующими рекомендациями рекомендуется ген-специфическая терапия (см. табл. 9). Учитывая тот факт, что увеличение позднего входящего тока Na+ (INaL) лежит в основе удлинения интервала QT у пациентов с генотипом LQT3, у этих пациентов успешно применялись блокаторы Na+-каналов. Было показано, что мексилетин, блокатор Na+-каналов класса IB, сокращает интервал QT и снижает частоту аритмических событий у пациентов с LQT3.
До тех пор, пока проспективные клинические испытания не подтвердят эффективность мексилетина, его следует использовать у пациентов с LQT3 с QTc, превышающим 500 мсек, только в сочетании с β-блокаторами или под прикрытием ИКД. Кроме того, некоторые исследователи рекомендуют проверять эффективность мексилетина путем введения половины суточной дозы во время непрерывного мониторинга ЭКГ. Только если QTc укорачивается более чем на 40 мсек в течение 90 мин после введения препарата (когда достигается пиковая концентрация в плазме), мексилетин следует добавлять к терапии β-блокаторами.
Было показано, что флекаинид, блокатор Na+-каналов класса IC, сокращает интервал QT у пациентов с LQT3 со специфической мутацией (D1790G) в гене SCN5A. Однако сообщается, что флекаинид вызывает фенотип синдрома Бругада у некоторых пациентов с LQT3; поэтому этот препарат не следует использовать у пациентов с LQT3, за исключением пациентов с этой специфической мутацией SCN5A.
Антиангинальное средство ранолазин обладает уникальными электрофизиологическими свойствами. В отличие от других блокаторов Na+-каналов, которые уменьшают как ранний (пик), так и поздний компоненты тока Na+ (INa и INaL, соответственно), ранолазин преимущественно снижает INaL. Более того, ранолазин снижает перегрузку клеток миокарда Са2+ и подавляет аритмии, вызванные РПД, в моделях LQT3 на животных. Ранолазин сокращает интервал QT без расширения комплекса QRS у пациентов с LQT3 и потенциально может иметь терапевтический эффект.
2. LQT2. Дополнительный прием препаратов калия может быть полезен, особенно пациентам с LQT2, которые особенно чувствительны к низким уровням К+, поскольку проводимость каналов KCNH2 напрямую связана с внеклеточными концентрациями К+. Поэтому следует прилагать усилия для поддержания уровня К+ в сыворотке выше 4 ммоль/л у пациентов с этим генотипом. Экстренное внутривенное восполнение уровня калия может быть эффективным для подавления torsades de pointes. Кроме того, длительный прием пероральных добавок калия, даже у пациентов с нормальным исходным уровнем К+, потенциально может уменьшить нарушения реполяризации в LQT2.
Увеличение внеклеточных концентраций К+ увеличивает IKr, по крайней мере, частично компенсирует потерю IKr при LQT2 и может потенциально ограничивать развитие аритмогенного субстрата на фоне удлинения QT. Еще предстоит доказать, приводят ли эти эффекты к клинической пользе в виде снижения риска сердечных событий.
и) Семейный скрининг. Своевременное (часто досимптомное) выявление носителей заболевания важно, поскольку профилактические меры и методы лечения могут эффективно предотвратить ВСС. Поэтому, когда пациенту поставлен диагноз LQTS, у всех членов семьи первой степени родства (т.е. родителей, братьев и сестер и детей) следует изучить ЭКГ, чтобы выявить скрытые формы болезни. Необъяснимая внезапная смерть молодого человека должна вызвать аналогичную оценку, чтобы исключить LQTS (и другие канало- или кардиомиопатии) в семье.
Когда у пробанда выявлена причинная мутация, родственникам первой степени родства должен быть предложен генетический скрининг, даже лицам с отрицательным клиническим и/или ЭКГ фенотипом. Генотипирование членов семьи помогает исключить диагноз у одних, выявить скрытых носителей мутации и провести профилактическое лечение среди других. Однако перед тем, как приступить к этому тестированию, необходимо подробное генетическое консультирование, особенно для бессимптомных лиц. Следует признавать право любого человека отказаться от тестирования.
