Механизмы, лежащие в основе изменений на ЭКГ и аритмогенеза у пациентов с СБ, до конца не изучены. Были предложены две гипотезы: (1) гипотеза нарушения реполяризации, основанная на трансмуральной дисперсии при реполяризации ВТПЖ; (2) гипотеза нарушения деполяризации, основанная на задержке активации в субэпикардиальном слое миокарда ВТПЖ.
Вероятно, оба механизма имеют место, и их комбинация приводит к формированию типичной ЭКГ картины и склонности к нарушениям ритма. Кроме того, обе гипотезы признают центральную роль ВТПЖ как критического аритмогенного субстрата при СБ.
а) Гипотеза нарушения реполяризации. Изменения сегмента ST-T при СБ отражают серьезные изменения в реполяризации желудочков, которая отличается в субэндокардиальном и субэпикардиальном слоях миокарда (далее эпикардиальный и эндокардиальные слои).
Клеточная основа этого феномена является результатом потери функции Na+-каналов (снижение INa), что по-разному изменяет морфологию потенциала действия в клетках эпикардиального и эндокардиального слоев миокарда.
Ito — выраженный реполяризующий ток; он частично реполяризует мембрану, формируя быструю (фаза 1) реполяризацию потенциала действия, устанавливая высоту начального плато (фаза 2) и приводя к ярко выраженной «вырезке» потенциала действия и, в сочетании с токами Ca2+ деполяризации, к потере его стандартной конфигурации и появлению морфологии «пик и купол» (spike-and-dome) потенциала действия.
Плотность каналов Ito неоднородно распределена по толщине миокарда и в различных областях сердца, она намного выше в правом желудочке (ПЖ), чем в левом (ЛЖ), в эпикардиальном слое, чем на эндокардиальном, и ближе к основанию, чем к верхушке. Эти региональные различия приводят к укорочению продолжительности, заметной выемке фазы 1, и к морфологии «пик и купола» потенциалов действия эпикардиального и срединного слоев миокарда ПЖ по сравнению с эндокардиальным слоем и ЛЖ.
Выраженная Ito-опосредованная выемка потенциала действия в эпикардиальном слое желудочков, по сравнению с эндокардиальным, создает трансмуральный градиент во время ранней реполяризации желудочков, который регистрируется в виде элевации в точке J или зубца J на ЭКГ (рис. 1).
Рисунок 1. Дисперсия реполяризации потенциала действия (ПД) при синдромах волны J. (А, Б) Оценка параметров дисперсии ПД и волны J. (В) Измерение дисперсии реполяризации ПД. (Г) Измерение дисперсии реполяризации при потере купола ПД с одной конкретной точки на эпикардиальном слое (Эпи). ППД90 — длительность потенциала действия при 90% реполяризации; ТДР — трансмуральная дисперсия реполяризации; ЭДР — эпикардиальная дисперсия реполяризации; ЭКГ — электрокардиограмма; Эндо — эндокардиальный
Нарушение функции Na+-канала и снижение INa, связанное с СБ, усиливает выемку, производимую Ito, что приводит к частичной или полной потере купола потенциала действия, преждевременной реполяризации и значительному укорочению потенциала действия, предположительно за счет деактивации или потенциал-зависимой модуляции, что снижает ICaL.
Эти изменения происходят преимущественно в тех отделах, где много Ito (например, эпикардиальном слое ВТПЖ). Напротив, эндокардиальные клетки демонстрируют гораздо меньший Ito и, следовательно, снижение INa существенно не влияет на морфологию и продолжительность потенциала действия. Это, вероятно, проявится на ЭКГ в виде ранней реполяризации — элевации точки J, сглаженности терминальной части QRS и умеренной элевации сегмента ST.
Дальнейшее увеличение реполяризующего тока может привести к полной потере купола потенциала действия в эпикардиальном слое ВТПЖ, что приведет к более выраженной дисперсии реполяризации (реполяризация эпикардиального слоя предшествует реполяризации эндокардиального) и трансмуральному градиенту, который проявляется в увеличении элевации сегмента ST.
б) Гипотеза нарушения деполяризации. Все больше данных свидетельствует о том, что аномалии деполяризации, связанные с каналопатией, и структурные аномалии в ВТПЖ вносят вклад в формирование аритмогенного субстрата, лежащего в основе СБ.
Снижение INa, наблюдаемое при СБ, связанное с мутацией SCN5A, приводит к замедлению нарастания фазы 0 потенциала действия и, как следствие, замедлению предсердной и желудочковой электрической проводимости. Это часто отражается в удлинении интервалов AV и внутрижелудочковой проводимости (интервала PR и продолжительности QRS) на ЭКГ пациентов с СБ с мутацией SCN5A.
Замедление проводимости и ультраструктурные аномалии эпикардиального слоя (интерстициальный фиброз и измененная экспрессия белков щелевых контактов) преимущественно распространяется на ВТПЖ. Эти аномалии деполяризации, вероятно, способствуют элевации сегмента ST, увеличивая тем самым трансмуральный градиент мембранного потенциала.
Гипотеза нарушения деполяризации косвенно подтверждается гистологическими исследованиями, визуализирующими исследованиями, ЭКГ (изначально к ЭКГ критериям СБ относили БПНПГ, сейчас большинство СБ-подобных ЭКГ, не удовлетворяющих критериям, представляют собой неполную БПНПГ) и ЭФИ, включая регистрацию поздних потенциалов и фрагментированных электрограмм на эпикардиальном слое ВТПЖ, при электроанатомическом картировании высокой плотности, сигнал-усредненной ЭКГ и поверхностном ЭКГ картировании.
Эпикардиальная катетерная аблация аритмогенного субстрата значительно снижает частоту нарушений ритма и ЭКГ проявления болезни.
в) Механизм формирования желудочковых аритмий. Увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации (между эпикардиальный и эндокардиальными слоями миокарда) способствует формированию волн реентри между деполяризованным эндокардиальным и преждевременно реполяризованным эпикардиальным слоями.
Значительный сдвиг в сторону выходящих токов может привести к акцентуации выемки потенциала действия. В результате потенциал мембраны во время фазы 1 потенциала действия становится более отрицательным, приводя к снижению активации ICaL. Как следствие, потеря купола и заметное укорочение длительности потенциала действия развиваются только в областях с выраженным Ito (эпикардиальный слой).
Затем купол может распространяться из областей, где он сохраняется, в области, где он теряется, вызывая экстрасистолию с очень коротким интервалом сцепления (реентри фазы 2), которая, в свою очередь, может инициировать полиморфную ЖТ или ФЖ (рис. 2).
Рисунок 2. Возможный механизм аритмогенеза при синдромах Бругада и ранней реполяризации. (А) С усиленной реполяризацией в областях с заметным транзиторным выходящим током (Ito) может происходить полная реполяризация, создавая субстрат для аритмий. (Б) Одновременные потенциалы действия двух эпикардиальных участков (Эпи1, Эпи2) и одного эндокардиального участка (Эндо) и поверхностная электрокардиограмма. Потеря купола потенциала действия в Эпи1, но не в Эпи2, приводит к очевидному распространению купола от Эпи2 к Эпи1, создавая условия для реентри
Нарушения реполяризации способствуют возникновению полиморфной ЖТ, а нарушение деполяризации (локальное замедление проводимости, ведущее к разрыву волны и реентри) позволяет ЖТ становиться устойчивой и дегенерировать в ФЖ. Поскольку ВТПЖ является критической областью, связанной с аномалиями деполяризации и реполяризации, ЖТ и ФЖ при СБ часто происходят именно оттуда.
г) Механизм влияния возраста и пола. Влияние возраста и пола на фенотип СБ (более распространен у взрослых мужчин) может быть связано с различиями в экспрессии Na+-каналов между мужчинами и женщинами (например, более высокой плотностью Ito у мужчин) или с различиями в уровнях гормонов (например, более высокий уровень тестостерона у мужчин).
Сообщается, что концентрация тестостерона выше у мужчин с СБ, чем в контрольной группе, и сообщалось о регрессе картины ЭКГ СБ после кастрации у мужчин с неоплазией простаты. Выемка фазы 1, как фенотипическое проявление дисфункции Na+-каналон, потенциально опосредована половыми гормонами, что объясняет преобладание СБ у мужчин.
Эстроген подавляет экспрессию канала К.4.3, что приводит к уменьшению Ito и неглубокой выемке фазы 1, тогда как тестостерон усиливает внешние токи (IKr, IKs, IK1) и уменьшает внутренний ток (ICaL), тем самым углубляя выемку фазы 1.
д) Механизм температурной чувствительности. СБ на фоне лихорадки — это термин, используемый для описания ухудшения клинических и/или ЭКГ характеристик этого синдрома во время лихорадочных состояний у людей с известным или предполагаемым диагнозом СБ. Фактически, лихорадка была провоцирующим фактором желудочковых аритмий в 18% случаев в большой группе пациентов с СБ, поступивших с остановкой сердца.
В одном отчете распространенность 1 типа ЭКГ у пациентов с лихорадкой была в 20 раз выше, чем у пациентов без таковой, что подчеркивает важность лихорадки в выявлении этого ЭКГ феномена.
Точный механизм, с помощью которого лихорадка вызывает аритмию при СБ, остается неизвестным. Возможно, высокая температура приводит к ухудшению биофизических свойств дефектных Na+-каналов и дальнейшему снижению INa. С другой стороны, аритмии, вызванные лихорадкой, могут быть опосредованы влиянием температуры на нормальные каналы.
Согласно этой модели, нормальные Na+-каналы менее эффективны при высоких температурах, но эта небольшая потеря функции становится клинически значимой только в присутствии других факторов, которые уменьшают резерв реполяризации или деполяризации (например, гетерозиготные мутации по типу потери функции). Следует отметить, что лихорадка, по-видимому, не увеличивает интервал PR или продолжительность QRS, в отличие от лекарств, используемых для провокации.
е) Механизм изменений, вызванных физической нагрузкой. Физические упражнения могут усугубить изменения ЭКГ при СБ, но не провоцируют развитие желудочковых аритмий. Механизмы реакции ЭКГ на физические упражнения при СБ сложны потому, что разнится реализация эффектов молекулярно-генетических мутаций, лежащих в основе фенотипа заболевания.
Связанные с СБ мутации по типу потери функции в SCN5A больше снижают INa на фоне тахикардии, вероятно по мере накопления мутантных Na+-каналов в медленном инактивированном состоянии. Na+-каналы активируются при деполяризации и инактивируются в течение нескольких миллисекунд после нее. Во время диастолы каналы должны восстановиться после инактивации, перед повторным открытием.
При высокой частоте сердечных сокращений диастолический интервал становится слишком коротким, чтобы мутантные каналы успели полностью восстановиться из медленного инактивированного состояния, что приводит к снижению доступности открытых каналов и, как следствие, прогрессирующей потере функции Na+-каналов, вызванной мутациями SCN5A. Помимо тахикардии, связанной с нагрузкой, играют роль и другие факторы (например, вегетативная нервная система, дисбаланс ионного тока).
ж) Механизм действия лекарств. Лекарственные препараты, которые в первую очередь блокируют INa, но не Ito (флекаинид, аймалин и прокаинамид), могут еще больше снижать INa, который уже снижен мутациями. Так объясняется использование блокаторов Na+-каналов для выявления скрытых форм СБ, и потенциальных проаритмических побочных эффектов этих и других лекарственных препаратов.
Напротив, хинидин, помимо блокирования INa, имеет относительно сильный эффект блокирования Ito. Следовательно, хинидин может эффективно снижать подъем сегмента ST и подавлять желудочковые аритмии у пациентов с СБ.
Стимуляция β-адренергических рецепторов увеличивает внутренний ICaL и ослабляет избыток выходящего тока, что приводит к снижению подъема сегмента ST в правых грудных отведениях и потенциально лежит в основе терапевтического эффекта, наблюдаемого при инфузии изопротеренола для предотвращения желудочковых аритмий у пациентов с СБ, и электрическим штормом. Напротив, ацетилхолин способствует потере купола потенциала действия, подавляя ICaL и/или увеличивая ток К+.
