а) Имплантация кардиовертера-дефибриллятора. В настоящее время ИКД является наиболее эффективным методом лечения для профилактики ВСС у пациентов с СБ.
Существует общее мнение, что имплантация ИКД рекомендуется пациентам с 1 типом ЭКГ (спонтанным или индуцированным блокадой Na+-каналов), и ВСС в анамнезе (класс показаний I) (рис. 1). Общая эффективность ИКД терапии (по крайней мере, одна обоснованная дефибрилляция) у этих пациентов составляет 18, 24, 32,3 6 и 38% через 1, 2, 3, 4 и 5 лет наблюдения соответственно.
Кроме того, терапия ИКД считается полезной у пациентов с СБ и обмороком, судорожными припадками или ночным агональным дыханием, которое, вероятно, вызвано желудочковой тахиаритмией (класс показаний IIa). Однако эта группа пациентов требует тщательного клинического обследования для исключения некардиальных причин этих симптомов, прежде чем рекомендовать имплантацию ИКД.
Это особенно важно, учитывая тот факт, что большинство обмороков у пациентов с СБ имеют неаритмический механизм, и их риск опасных аритмических событий не выше, чем у полностью бессимптомных пациентов.
С другой стороны, нет аналогичного консенсуса относительно ведения бессимптомных пациентов с СБ. Хотя некоторые эксперты рекомендуют тщательное наблюдение, другие предлагают оценивать индуцируемость ЖТ/ФЖ с помощью программной стимуляции для стратификации риска у пациентов со спонтанной 1 типа ЭКГ. Имплантации ИКД у пациентов с индуцируемой ЖТ/ФЖ является спорным вопросом и имеет класс показаний IIb.
Для бессимптомных пациентов с нормальной исходной ЭКГ и пациентов со спонтанной 1 типа ЭКГ, но без индуцируемой ЖТ/ФЖ во время программной стимуляции, консервативный подход (т.е. общие меры предосторожности и последующее наблюдение) представляется оптимальным.
Важно понимать, что терапия ИКД не обходится без осложнений, и решение о профилактической имплантации ИКД бессимптомным пациентам следует рассматривать в контексте низкой частоты сердечных событий (0,5% в год) и высокого долгосрочного риска технических осложнений, связанных с устройством (16%).
Это актуально, учитывая, что пациенты с СБ после имплантации ИКД имеют более продолжительный срок жизни, а из-за молодого возраста и большей активности у них высока вероятность перелома электродов, необходима замена устройств на протяжении жизни, и они испытывают проблемы из-за необоснованных разрядов.
Необоснованные разряды являются одними из наиболее важных побочных эффектов терапии ИКД и возникают в 2,5 раза чаще, чем обоснованные. В одном отчете необоснованные разряды через 10 лет после имплантации ИКД наблюдались у 37% пациентов. Необоснованная терапия ИКД обычно провоцируется наджелудочковой аритмией, переломами электродов и чрезмерной чувствительностью на зубец Т.
Несколько стратегий потенциально могут снизить частоту необоснованных разрядов, например, дополнительная имплантация предсердного электрода (для дифференциальной диагностики желудочковых и наджелудочковых аритмий), изменение настроек детекции аритмии (программирование одной зоны VF с частотой более 210 уд/мин, и, возможно, зону мониторинга более 180 уд/мин) и агрессивное лечение наджелудочковых аритмий.
Следует отметить, что даже после тщательного программирования устройства, необоснованные разряды все равно происходят часто.
б) Катетерная аблация. У пациентов с СБ с частыми эпизодами ЖТ/ФЖ мономорфные ЖЭС, из волокон Пуркинье правого желудочка, часто являются триггером для ЖТ, а фокальная радиочастотная аблация (РЧА) ЖЭС может быть полезной для уменьшения рецидивирования аритмий и терапии ИКД (рис. 2).
Рисунок 2. Показания к лечению синдрома Бругада. Рекомендации и класс показаний взяты из Priori et al. и Priori and Blomstrom-Lundqvist. Рекомендации без классов показаний взяты из соглашения экспертов. АДС — агональное дыхание во сне; ВТПЖ — выносящий тракт правого желудочка; ЖТ — желудочковая тахикардия; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; ИПР — имплантируемый петлевой регистратор; СБ — синдром Бругада; ФЖ — фибрилляция желудочков; ЭКГ — электрокардиография; ЭС — экстрастимул из верхушки правого желудочка
Более того, недавние исследования показывают, субстратная аблация эпикардиального аритмогенного субстрата в передней стенке правого желудочка и правого желудочка может значительно снизить склонность к аритмии и ЭКГ-проявления болезни у большинства пациентов. Цели аблации включают участки, потенциально представляющие аномалии деполяризации или скрытый субстрат для реентри фазы 2, вторичный по отношению к гетерогенной реполяризации: поздние потенциалы и низковольтные фракционированные биполярные электрограммы.
Проба с блокаторами Na+-каналов (например, флекаинидом, аймалином или прокаинамидом) используется для определения аритмогенного субстрата перед аблацией, и для обеспечения полного удаления субстрата после аблации (рис. 3).
Рисунок 3. Устранение фенотипа синдрома Бругада (СБ) путем аблации эпикардиального аритмогенного субстрата. Вверху — исходная ЭКГ и эпикардиальная карта продолжительности потенциала действия, кодированная цветом, построенная на системе CARTO. Седловидные изменения сегмента ST в отведении V2 (во втором межреберном промежутке) и небольшая (2,2 см2) фиолетовая зона аномального удлинения потенциала действия (210 мсек). Пограничная зона (зеленого и синего цветов > 110 мсек и < 200 мсек) имеет потенциалы относительно более короткие (136 мсек). В центре — 1 тип ЭКГ и эпикардиальная карта продолжительности потенциала действия после введения аймалина. Индуцированному аймалином 1-му типу ЭКГ соответствует значительное увеличение фиолетовой зоны до 21,5 см2. Примеры аномальных и удлиненных электограмм в этой зоне представлены слева (289 и 219 мсек). Внизу — ЭКГ и эпикардиальная карта продолжительности потенциала действия после аблации эпикардиального субстрата. На фоне повторного введения аймалина в конце процедуры на ЭКГ регистрировалась горизонтальная или косовосходящая элевация сегмента ST с минимальной межжелудочковой задержкой проведения, характеризующейся незначительным расширением QRS с более выраженным зубцом S в отведениях I и II, и qR морфологией в отведении aVR. Аномальные удлиненный и фрагментированные электрограммы более не регистрировались (87 и 96 мсек, светло-синий цвет). На двух желудочковых электрограммах из ранее аномальной зоны красными звездочками помечено отсутствие поздних потенциалов. Электрограммы представлены из системы CARTO, отведение V2 (белый цвет), дистальный (светло-синий цвет) и проксимальный (желтый цвет) биполярные и униполярные (желтый цвет) сигналы на скорости 200 мм/сек снизу вверх соответственно. Следует отметить в отведении V2 представлена типичная корытообразная деформация сегмента ST, которая после аблации трансформировалась в горизонтальную элевацию. ЭКГ — электрокардиограмма
Механизм эффекивности эпикардиальной аблации при СБ остается неясным; тем не менее, недавние экспериментальные исследования показывают, что катетерная аблация уничтожает клетки с наиболее заметной выемкой потенциала действия, тем самым устраняя участки аномальной реполяризации и субстрат для желудочковых аритмий.
Катетерная аблационная терапия может спасти жизнь пациентам с устойчивыми аритмиями или тем, у кого имплантация ИКД нецелесообразна или нежелательна. Самые последние рекомендации экспертов рекомендуют аблацию (класс IIb) для пациентов с СБ и частыми обоснованными разрядами ИКД в условиях рецидивирующих электрических штормов (см. рис. 2).
Важно отметить, что, несмотря на нормализацию спонтанной 1 типа ЭКГ после эпикардиальной аблации, в одном отчете рецидив ЖТ/ФЖ наблюдался у 27% пациентов, что позволяет предположить, что ИКД остается краеугольным камнем терапии для пациентов с СБ.
в) Фармакологическая терапия. Некоторые фармакологические препараты использовались для лечения и профилактики желудочковых аритмий у пациентов с СБ (см. рис. 2).
Из-за критической роли Ito и ICaL формировании аритмий при СБ было показано, что такие препараты, как хинидин, которые ингибируют Ito или увеличивают ICaL, имеют терапевтическую ценность. Обе группы препаратов могут потенциально восстанавливать купол потенциала действия эпикардиального слоя миокарда правого желудочка, тем самым нормализуя сегмент ST и предотвращая реентри фазы 2 и желудочковые аритмии при СБ. Следует отметить, что амиодарон и β-адреноблокаторы неэффективны.
Кроме того, противопоказаны препараты IC класса (флекаинид, пропафенон) и некоторые антиаритмические средства IA класса (прокаинамид) с преобладающим эффектом блокирования Na+-каналов, поскольку они могут усугубить элевацию сегмента ST и спровоцировать аритмии.
1. Блокада Ito. В настоящее время нет кардиоселективных блокаторов Ito. Тем не менее, хинидин, блокатор Na+-каналов класса IA, имеет относительно сильную способность блокировать Ito, и проявил эффективность в снижении вероятности индукции аритмии при ЭФИ у 76% пациентов с синдромом Бругада, и в предотвращении спонтанных аритмий. В частности, хинидин оказался весьма эффективен при лечении электрического шторма у пациентов СБ.
При хорошей переносимости рекомендуются дозы от 600 до 900 мг, но могут использоваться и более низкие дозы.
Использовать хинидин рекомендуется постоянно, в качестве дополнения к ИКД, у пациентов с частыми срабатываниями или электрическим штормом в анамнезе. Кроме того, хинидин следует рассматривать у пациентов с СБ из группы высокого риска, которым имплантация ИКД невозможна или нежелательна. Хотя хинидин был предложен в качестве профилактической меры у бессимптомных пациентов со спонтанной 1 типа ЭКГ, в крупных клинических испытаниях он не оценивался.
Нерандомизированные клинические исследования по-казыли, что терапия хинидином (или дизопирамидом), эффективность которой доказана при ЭФИ, т.е. препарат препятствует индукции ФЖ с помощью программной стимуляции, потенциально может быть использована в качестве альтернативы терапии ИКД при определенных обстоятельствах, особенно для тех пациентов, которые отказываются от имплантации устройств.
Этот подход требует, чтобы устойчивая полиморфная ЖТ или ФЖ индуцировалась при первоначальном ЭФИ, и не индуцировалась на фоне терапии, несмотря на агрессивней протокол стимуляции (с 3 или менее экстрастимулами, 5 или менее диастолических порогов, из двух точек в ПЖ, на 2 разных длительностях цикла [ДЦ] стимуляции). Эта стратегия также требует хорошей переносимости и приверженности к длительной лекарственной терапии.
Опыт применения дизопирамида (блокатора Na+-каналов IA класса) гораздо более ограничен, но его эффективность кажется приемлемой. Совсем недавно было показано, что бепридил подавляет ЖТ/ФЖ, в основном за счет ингибирования Ito и увеличения INa. Тедисамил, экспериментальный мощный блокатор Ito без относительно сильного блокирования входящего тока, свойственного хинидину, может стать альтернативой.
2. Увеличение ICaL. Некоторые препараты, увеличивающие ICaL потенциально могут быть эффективны при лечении желудочковых аритмий, связанных с СБ. β-Адренергические агонисты, такие как изопротеренол, денопамин и орципреналин (в РФ не зарегистрированы), продемонстрировали свой эффект.
Инфузия изопротеренола (доза, титрованная для увеличения частоты сердечных сокращений на 20%), отдельно или в комбинации с хинидином, успешно использовалась для снижения элевации сегмента ST и подавления рецидивирующих эпизодов ФЖ у пациентов с электрическими штормами (см. рис. ниже).
Однако, прежде чем рассматривать терапию изопротеренолом, крайне важно удостовериться что именно СБ лежит в основе шторма ФЖ. Инфузия изопротеренола может иметь печальные последствия для пациентов с ФЖ вследствие других причин, особенно КПЖТ. Это особенно важно иметь ввиду потому что элевация сегмента ST, подобная СБ, может иногда появляться на короткий период у успешно дефибриллированного от ФЖ пациента.
Ингибиторы фосфодиэстеразы III, цилостазол и милринон, являются другими многообещающими препаратами для снижения элевации сегмента ST и аритмогенеза при СБ, вероятно, за счет увеличения ICaL и снижения Ito, вторичного по отношению к увеличению цАМФ и частоты сердечных сокращений.
3. Увеличение INa. Препараты, увеличивающие INa, включая бепридил и диметиллитоспермат В (в РФ не зарегистрированы), также были предложены в фармакологическом подходе к лечению СБ. Как уже отмечалось, антиаритмические эффекты бепридила, вероятно, опосредованы ингибированием Ito, а также увеличением пикового и позднего INa.
г) Модификации образа жизни. Осведомленность и изменение образа жизни для предотвращения аритмий имеют решающее значение для пациентов с СБ (см. рис. 2). Пациенты должны знать о важности обращения за медицинской помощью во время лихорадки, чтобы обеспечить быстрое и агрессивное лечение гипертермии (часто с ЭКГ мониторированием).
Кроме того, сообщалось о некоторых лекарствах, которые усугубляют элевацию сегмента ST при СБ и провоцируют аритмии, и их следует избегать. Членам семьи стоит рассмотреть возможность базового обучения реанимационным мероприятиям и использованию автоматического внешнего дефибриллятора в домашних условиях.
д) Спорт и физическая активность. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы дать окончательные рекомендации по участию бессимптомных пациентов с СБ в спортивных соревнованиях. Четкой связи между нагрузкой и ВСС не установлено. Учитывая тот факт, что риск аритмического события у бессимптомных пациентов с СБ невелик, и что злокачественные желудочковые аритмии обычно не связаны с физической активностью, участие бессимптомных спортсменов с СБ в соревновательных видах спорта не запрещено.
Участие в соревновательных видах спорта также может быть рассмотрено для ранее симптомного спортсмена с СБ при условии, что применяются специфические методы лечения, и что у спортсмена не было симптомов на фоне лечения в течение не менее чем 3 мес.
Важно, чтобы соответствующие меры предосторожности были приняты во избежание гипертермии, обезвоживания и электролитных нарушений, связанных с физической нагрузкой, которые потенциально могут вызвать желудочковые аритмии у пациентов с СБ. Кроме того, спортсмены должны осознавать потенциальное влияние повышения тонуса блуждающего нерва после тренировки на запуск аритмических событий.
Другие соображения включают приобретение автоматического внешнего дефибриллятора как части личного спортивного снаряжения спортсмена, а также разработку плана действий на случай чрезвычайной ситуации, с соответствующим обучением официальных лиц команды.
е) Семейный скрининг. Большинство людей с диагнозом СБ унаследовали мутацию, вызывающую заболевание, от родителей. Хотя пробанд с СБ может иметь заболевание в результате мутации гена de novo, это случается очень редко (примерно 1%). Поскольку заболевание вызвано аутосомно-доминантным генетическим дефектом, потомство имеет 50% шанс наследования мутации, вызывающей заболевание.
Тем не менее, семейный анамнез может оказаться отрицательным из-за невозможности распознать заболевание у членов семьи, низкой пенетрантности, ранней смерти родителя до появления предупреждающих симптомов, или позднего появления симптомов у пораженного родителя.
Поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает наследственное заболевание.
Когда у пациента установлена причинная мутация, рекомендуется провести генетическое исследование всех родственников первой степени родства (каскадный семейный скрининг). Члены семьи с положительным результатом теста на семейную мутацию должны сделать базовую ЭКГ и проводить ежегодные скрининговые обследования ЭКГ. Кроме того, они должны избегать приема лекарств, которые могут вызвать желудочковые аритмии (агрессивно снижать температуру в случае лихорадки) и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении симптомов.
С другой стороны, члены семьи с отрицательными мутациями и их потомки не имеют риска развития заболевания и не нуждаются в дальнейшем наблюдении. Генетическое исследование также можно провести для пренатальной диагностики. Все пациенты, которые проходят генетическое исследование, должны получить генетическую консультацию до и после результатов исследования.
Когда генетическое исследование пробанда не проводится или генетический анализ не позволяет идентифицировать определенную мутацию, вызывающую заболевание (или выявляется один или несколько генетических вариантов неизвестной значимости), генетическое исследование родственных членов семьи не рекомендуется. В этом случае рекомендуется, чтобы лица из группы риска с семейным анамнезом СБ проходили мониторинг ЭКГ каждые 1-2 года на предмет наличия элевации ST, характерной для СБ 1 типа.
