а) Эпидемиология и течение болезни. Заболеваемость и распространенность АДПЖ не определены. Распространенность болезни среди населения в целом оценивается в 0,02%, но географически она меняется. В некоторых регионах Италии (Падуя, Венеция) и Греции (остров Наксос) распространенность АДПЖ достигает 0,4-0,8%.
Примерно 50% больных имеют отягощенный семейный анамнез. АДПЖ демонстрирует неполную пенетрантность (т.е. не у всех носителей патогенной мутации разовьются фенотипические проявления) и ограниченное фенотипическое выражение (т.е. носители одной и той же мутации могут иметь разные фенотипы), что, вероятно, объясняет недооценку распространенности семейных заболеваний.
АДПЖ встречается у молодых людей; около 80% пациентов с наследственной АДПЖ моложе 50 лет, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет 31 год. Заболевание почти никогда не диагностируется в младенчестве, и редко в возрасте до 10 лет.
Высокий риск угрожающих жизни аритмий у пациентов с АДПЖ охватывает период от подросткового до пожилого возраста, достигая своего пика (4,0 на 100 человеко-лет) от 21 года до 40 лет. Следует отметить, что болезнь в более молодом возрасте (в среднем 23 года) дебютирует ВСС или ФЖ, а в более позднем (в среднем 36 лет) — устойчивой мономорфной ЖТ. (Объяснение этому феномену может быть следующее: ФЖ развивается на начальных этапах, при первичном формировании электрической нестабильности, без четкого морфологического субстрата, а мономорфная ЖТ развивается на уже сформировавшемся рубце).
Поздний клинический дебют наблюдается редко и не означает благоприятного прогноза; около 21% всех пациентов с АДПЖ обращаются к врачу после 50 лет, преимущественно с устойчивой ЖТ.
Поскольку АДПЖ является аутосомно-доминантным заболеванием, мужчины и женщины подвержены ему одинаково. Однако среди лиц с фенотипическими проявлениями мужской пол преобладает. В когортах по всему миру, мужчины имеют худший прогноз: с большей вероятностью развивается тяжелый фенотип заболевания, симптомы и ВСС.
Однако в Североамериканском реестре АДПЖ не было обнаружено гендерных различий клинических проявлений АДПЖ. В одном исследовании, включавшем пациентов со спорадической АДПЖ, мужчины имели значительно более высокий риск ЖТ/ФЖ, тогда как женщины имели значительно более высокий риск смерти от сердечной недостаточности или вероятность трансплантации сердца. Однако другие клинические проявления, включая аномалии ЭКГ, дисфункцию ДЖ и ПЖ, а также общую сердечную смертность, были сопоставимы для обоих полов.
Некоторые пациенты с АДПЖ бессимптомны, у некоторых болезнь можно заподозрить только по желудочковой эктопии и другим аномалиям на рутинной ЭКГ, или других исследованиях из-за отягощенного семейного анамнеза. Согласно одному отчету, у 10% изначально здоровых субъектов при эхокардиографии были выявлены структурные признаки заболевания в течение среднего периода наблюдения 8,5 лет; почти у 50% наблюдались симптомные желудочковые аритмии.
Прогрессирование заболевания от легкой до средней степени тяжести произошло у 5% пациентов, а от умеренного до тяжелого — у 8%.
Расчетный общий уровень смертности у пациентов с АДПЖ варьируется в разных исследованиях, и составляет от 0,08 до 3,6% в год. Аритмическая ВСС — основная причина летальности, которая регистрируется в основном у молодых людей и спортсменов. В 50% случаев она является первым клиническим проявлением АДПЖ. Фактически, до 5% ВСС у молодых людей в США связаны с АДПЖ. На северо-востоке Италии АДПЖ ответственна за 22% ВСС у молодых спортсменов, и 8% ВСС у не спортсменов.
На далеко зашедших стадиях заболевания прогрессирующая правожелудочковая или бивентрикулярная сердечная недостаточность способствует неблагоприятному исходу.
б) Клиническая картина. Клиническая картина может сильно различаются, потому что АДПЖ включает спектр различных состояний. Различные патологические процессы могут проявляться разными симптомами. Кроме того, АДПЖ может прогрессировать во времени и, следовательно, проявляться по-разному в зависимости от стадии болезни.
1. Стадии. Можно выделить четыре клинико-патологические стадии АДПЖ: (1) скрытая аритмическая; (2) явная аритмическая; (3) стадия недостаточности правого желудочка; (4) стадия бивентрикулярной недостаточности. Хотя АДПЖ является генетически обусловленным заболеванием, оно связано с длительным бессимптомным течением, и люди в подростковом возрасте могут не иметь каких-либо клинических или инструментальных (при скрининге) признаков АДПЖ.
Ранняя АДПЖ часто протекает бессимптомно («скрытая» стадия) и иногда связана с незначительными желудочковыми аритмиями, и незначительными структурными изменениями правого желудочка. Тем не менее, эти пациенты подвержены риску ВСС, особенно при интенсивных физических нагрузках.
По мере прогрессирования заболевания явная аритмическая стадия обычно проявляется симптомными желудочковыми аритмиями (учащенное сердцебиение, обмороки или остановки сердца) и более очевидными морфологическими аномалиями при визуализирующих исследованиях. Дальнейшее течение болезни приводит к дилатации и дисфункции правого желудочка (стадия недостаточности правого желудочка), приводя к развитию симптомов и признаков правожелудочковой недостаточности.
Если естественное течение не буде прервано ВСС, прогрессирующая дисфункция миокарда может привести к бивентрикулярной сердечной недостаточности на поздних этапах развития АДПЖ, обычно в течение 4-8 лет после типичного развития полной блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ). Терминальная стадия заболевания часто неотличима от дилатационной кардиомиопатии и проявляется застойной сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий (ФП) и высокой частотой тромбоэмболических осложнений.
В целом, определение точного положения пациента на временной шкале этого спектра может быть затруднительным, и некоторые пациенты могут оставаться стабильными в одной и той же стадии болезни, в течение нескольких десятилетий.
2. Желудочковые нарушения ритма. АДПЖ — одна из самых аритмогенных болезней сердца. В отличие от других кардиомиопатий, электрическая нестабильность присутствует на самых ранних стадиях АДПЖ, а желудочковые аритмии и ВСС часто проявляются до развития какой-либо явной дисфункции миокарда. Желудочковые нарушения ритма варьируются от изолированной эктопии до устойчивой ЖТ или ФЖ.
Приблизительно у 50% пациентов с АДПЖ наблюдаются симптомные желудочковые аритмии, чаще всего устойчивая и неустойчивая мономорфная ЖТ, которые проявляются в виде учащенного сердцебиения, головокружений или обмороков.
Важно отметить, что в отличие от других форм кардиомиопатий и каналопатий, большинство обмороков при АДПЖ вызваны именно желудочковыми аритмиями (а не вазовагальными, или неаритмическими причинами) и связаны с плохим прогнозом. Фактически, необъяснимые обмороки являются независимым предиктором ВСС с чувствительностью 40% и специфичностью 90%.
Частота желудочковых аритмий при АДПЖ варьируется в зависимости от тяжести заболевания, от 23% у пациентов с легкой формой заболевания, до почти 100% у пациентов с тяжелой формой заболевания. Желудочковые аритмии обычно возникают во время физической нагрузки. У 50-60% пациентов с АДПЖ мономорфную ЖТ можно спровоцировать при нагрузочном тестировании.
Одной из неприятных особенностей АДПЖ является ВСС, которая может стать первым клиническим проявлением АДПЖ у 50% больных. У большинства пациентов механизмом ВСС при АДПЖ является ускорение ЖТ, с дегенерацией в ФЖ. Кроме того, недостаточность ПЖ и дисфункция ЛЖ независимо связаны с сердечно-сосудистой смертностью.
3. Наджелудочковые нарушения ритма. Наджелудочковые аритмии наблюдаются примерно у 14% пациентов с АДПЖ, и до 25% из тех пациентов, кто направляется на лечение желудочковых аритмий. В порядке убывания у этих пациентов встречается ФП, предсердную тахикардию (ПТ) и трепетание предсердий (ТП). Наличие наджелудочковых аритмий связано с увеличением тяжести заболевания и сердечной недостаточностью.
Часто предсердные аритмии в этой популяции могут протекать бессимптомно, и выявляются только при плановом опросе имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), или после необоснованного разряда ИКД.
4. Тромбоэмболия. Тромбоэмболические осложнения возникают примерно у 0,5% пациентов с АДПЖ ежегодно и, вероятно, связаны с тромбообразованием в желудочковых микроаневризмах и мешотчатых выпячиваниях стенки, или с глобальной дилатации желудочков.
в) Первичное обследование. ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, сигнал-усредненная ЭКГ (если доступно), эхокардиография и МРТ обеспечивают оптимальную клиническую оценку пациентов с подозрением на АДПЖ. Электрические аномалии часто предшествуют структурным изменениям, и поэтому стандартная ЭКГ и сигнал-усредненная ЭКГ, нагрузочные тесты и суточное мониторирование ЭКГ могут иметь большую диагностическую ценность, чем МРТ на ранних стадиях АДПЖ.
Если неинвазивное обследование не выявляет достаточное количество диагностических признаков АДПЖ, следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования для постановки диагноза, включая вентрикулографию правого желудочка, эндомиокардиальную биопсию и инвазивное ЭФИ.
Неинвазивная диагностика АДПЖ может быть чрезвычайно сложной. Несколько факторов, в том числе выраженная фенотипическая изменчивость, неполная и низкая (30%) пенетрантность, а также связанное с возрастом развитие и прогрессирование заболевания, вносят свой вклад в сложность постановки клинического диагноза.
Особенно затруднительно распознавание ранних стадий АДПЖ, когда глобальная систолическая функция ПЖ может быть нормальной, с локальными или региональными аномалиями движения стенок, которые трудно определить количественно; тем не менее, отсутствие клинических признаков не означает низкий риск.
1. Критерии диагноза. «Золотого стандарта» диагностики АДПЖ на ранних стадиях заболевания нет. При первичном обращении ЭКГ может быть нормальной у 50% пациентов с АДПЖ. Более того, до 36% пациентов с АДПЖ, у которых в анамнезе были устойчивые желудочковые аритмии или остановка сердца, не имеют ни основных, ни второстепенных критериев при визуализации сердца (МРТ или эхокардиограмма).
Поэтому диагноз АДПЖ в настоящее время ставится по модифицированными критериями, включающими клинические признаки, данные визуализирующих исследований, гистологии, и ЭКГ-характеристики (табл. 2). Согласно этой схеме диагноз АДПЖ ставится по наличию (1) двух больших критериев, или одного большого и двух малых критериев, или четырех малых критериев (точный диагноз); (2) один большой и один малый, или три малых критерия (вероятный диагноз); (3) один большой или два малых критерия из разных категорий (возможный диагноз).
Модифицированные критерии определяются по следующие визуализирующим методам: эхокардиография, МРТ и ангиография. Поскольку АДПЖ — редкое заболевание, при выполнении и анализе этих исследований важно осознавать важность экспертной интерпретации сложной морфологии ПЖ, и необходимость количественного определения его структуры и функции, а также специальных протоколов для оптимизации оценки. Следует рассмотреть возможность направления в центры, обладающие соответствующим опытом.
2. Эндомиокардиальная биопсия. Точный диагноз АДПЖ требует гистологического подтверждения. При биопсии миокарда должна быть выявлена потеря кардиомиоцитов (< 45% остаточных кардиомиоцитов) с фиброзом и жировой инфильтрацией (> 40% фиброзной ткани и > 3% жировой ткани). Однако биопсия миокарда не обладает достаточной чувствительностью (по данным одного отчета 67%) из-за неоднородности заболевания.
По соображениям безопасности биопсия проводится в основном из межжелудочковой перегородки, которая редко бывает затронута патологическими изменениями. Забор биопсии из свободной стенки правого желудочка может улучшить возможность диагностики АДПЖ. Однако из-за часто наблюдаемого истончения стенок при аневризмах или дивертикулах, забор проб свободной стенки связан с риском перфорации сердца, особенно при случайном выборе мест. Поэтому роль эндомиокардиальной биопсии в диагностике АДПЖ остается спорной.
Электроанатомическое вольтажное картирование является эффективным методом обнаружения зон низкого вольтажа правого желудочка, отражающих атрофию миокарда с замещением фиброзно-жировой тканью у пациентов с АДПЖ. Было показано, что оно улучшает диагностическую точность биопсии миокарда за счет улучшения точности с выбором мест забора проб. Фрагменты миокарда берутся из областей с низким вольтажом, предпочтительно из пограничной зоны, чтобы минимизировать риск перфорации.
Иммуногистохимический анализ образцов биопсии, для обнаружения изменения в распределении десмосомных белков, также может улучшить чувствительность и специфичность эндомиокардиальной биопсии. Было обнаружено, что пониженные уровни иммунореактивного сигнала плакоглобина на вставочных дисках характерны для пациентов с АДПЖ. Тем не менее, более поздние исследования показали, что саркоидоз и гигантоклеточный миокардит могут вызывать схожую картину.
3. Генетическое исследование. Молекулярно-генетическая диагностика потенциально может облегчить своевременную постановку диагноза, правильно интерпретировать пограничные результаты исследований, и подтвердить клинические подозрения на заболевание у пробанда. Несмотря на то, что пациенту с установленным клиническим диагнозом АДПЖ может лично не принести пользу генетическое исследование (поскольку наличие или отсутствие генного дефекта не повлияет на лечение), оно по-прежнему рекомендуется в перспективе каскадного скрининга родственников.
Раннее выявление бессимптомных носителей важно для определения групп риска, поскольку заболевание прогрессирует и может появиться позже из-за возрастной пенетрантности.
Однако анализ последовательности известных десмосомных генов, связанных с АДПЖ, позволяет выявить ответственную мутацию примерно у 50% пробандов. Тем не менее, недавние исследования подтверждают использование генетического тестирования в качестве нового диагностического инструмента при АДПЖ, и предполагают прогностическое влияние, поскольку тяжесть заболевания кажется разной в зависимости от основного гена, или наличия множественных мутаций.
Важно отметить, что генетическое тестирование не рекомендовано пациентам с одним малым признаком, в соответствии с критериями от 2010 г.
У значительной части пробандов может быть обнаружено более одной мутации, вызывающей заболевание (в основном в разных генах). Поэтому рекомендуется одновременно тестировать все гены десмосом у пробанда. Каждый раз, когда обнаруживается патогенная мутация, становится возможным установить досимптомный диагноз среди членов семьи, и при генетическом консультировании предоставить им информацию для отслеживания развития болезни, и оценки риска передачи болезни потомству.
4. Электрофизиологическое исследование. Ценность ЭФИ с программной стимуляцией желудочков для диагностики и стратификации риска у пациентов с АДПЖ ограничена, следовательно показания для него ограничены. ЭФИ не продемонстрировало способности предсказать аритмические события (и показания к ИКД терапии) по возможности индукции ЖТ или ФЖ у этих больных.
Тем не менее, электроанатомическое вольтажное картирование может помочь идентифицировать и количественно оценить область электроанатомического рубца (которая коррелирует с морфологическими изменениями миокарда), и оказалось более чувствительным, чем МРТ для выявления рубцового поражения правого желудочка. Похоже, что размер зон низкого вольтажа может предсказывать повышенный риск аритмических событий.
Кроме того, было показано, что этот метод особенно полезен для дифференциации субклинической АДПЖ от идиопатической правожелудочковой ЖТ из ВТПЖ.
Субстратное картирование также может быть использовано для направления и повышения диагностической точности биопсии миокарда. Поэтому проведение ЭФИ может быть рассмотрено для отдельных пациентов, но не рекомендуется в качестве рутинного исследования.
Важно отметить, что проаритмогенный эффект высоких доз в/в изопротеренола (45 мкг/мин в течение 3 мин, независимо от частоты сердечных сокращений) может потенциально помочь в диагностике АДПЖ, особенно на ранних стадиях заболевания.
Возникновение полиморфных желудочковых нарушения ритма (ЖЭС, устойчивой и неустойчивой ЖТ) с преобладающей морфологией БЛНПГ (отличной от типичной картины, наблюдаемой при ЖТ из ВТПЖ) при пробе с изопротеренолом (во время или в течение 10 мин после прекращение инфузии) наводит на мысль об АДПЖ при отсутствии других органических заболеваний сердца (чувствительность 91%; отрицательная прогностическая ценность 99%). Напротив, отрицательной проба с изопротеренолом считается в случае индукции устойчивой мономорфной ЖТ из ВТПЖ.
