а) Стратификация риска. После постановки диагноз АДПЖ, обследование должно быть направлено на оценку риска аритмических событий и ВСС. Пациенты с исходно низким риском должны проходить переоценку рисков ВСС (каждые 1-2 года или всякий раз, когда развиваются или ухудшаются клинические симптомы) включая ЭКГ, эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ, и проба м ы с физической нагрузкой, для оптимизации лечения.
По высоким стандартам доказательной медицины, факторы риска ВСС у пациентов с АДПЖ, еще не определены (в крупных проспективных исследованиях, посвященных выживаемости). Тем не менее, решением экспертов определены три категории риска ВСС (высокий, средний и низкий), основанным на обсервационных исследованиях или реестрах пациентов с АДПЖ (список 2).
Категория высокого риска (вероятность опасных аритмических событий в течение года > 10%) включает пациентов, у которых была остановка серд ца на фоне ФЖ или устойчивой ЖТ, или пациентов с тяжелой дисфункцией ПЖ (фракционное изменение площади ПЖ < 17% или ФВ ПЖ < 35%) или дисфункцией ДЖ (ФВЛЖ < 35%). У этой группы пациентов расчетная годовая частота опасных для жизни аритмических событий > 10%.
Категория промежуточного риска (вероятность опасных аритмических событий в течение года от 1 до 10%), по решению экспертов, включает пациентов с одним или несколькими факторами риска. Эти факторы риска классифицируются как «большие» или «малые».
Большие факторы риска включают синкопальный эпизод необъяснимого происхождения (т.е. не опосредованный нервной системой), или, предположительно, соответствующий желудочковой аритмии, неустойчивую желудочковую тахикардию, и умеренную дисфункцию правого желудочка (фракционное изменение площади правого желудочка от 17 до 24%, или фракция выброса правого желудочка от 36 до 40%) или дисфункция ЛЖ (ФВЛЖ от 36 до 45%). Прогностическая значимость малых факторов риска остается неопределенной.
Категория низкого риска (вероятность опасных аритмических событий в течение года < 1%) включает пациентов с АДПЖ и родственников без факторов риска, а также здоровых носителей генов. Следует отметить, что семейный анамнез аритмических событий, по-видимому, не влияет на риск у других членов семьи.
б) Лекарственная терапия:
1. Бета-блокаторы. По нынешнему решению экспертов, использование β-блокаторов (отитрованных до максимально переносимой дозы) рекомендуется у большинства пациентов с диагнозом АДПЖ, учитывая потенциальную пользу для этой категории пациентов. Во-первых, подавление симпатической активности может потенциально снизить риск желудочковых аритмий, связанных с физической нагрузкой.
Во-вторых, β-адреноблокаторы могут снизить риск необоснованной ИКД терапии, на синусовую тахикардию или наджелудочковую аритмию. В-третьих, β-адреноблокаторы доказали свою эффективность для лечения сердечной недостаточности. Еще одно потенциальное значение терапии β-блокаторами — замедление прогрессирования заболевания у бессимптомных лиц (за счет снижения напряжения стенки ПЖ); однако этот эффект не был доказан. Важно обозначить отсутствие данных о снижении вероятности ВСС на фоне терапии β-адреноблокаторами.
2. Антиаритмические препараты. Хотя антиаритмическая терапия не снижает риск ВСС при АДПЖ, она показана для уменьшения частоты симптом-ных желудочковых аритмий (ЖЭС, устойчивой и неустойчивой ЖТ) и в дополнение к ИКД, для снижения частоты желудочковых аритмий у пациентов с частыми разрядами ИКД. Антиаритмическую терапию также можно рассматривать как дополнение к катетерной аблации (без резервного ИКД) у пациентов с рецидивирующей гемодинамически стабильной ЖТ.
Профилактическая антиаритмическая лекарственная терапия (без имплантации ИКД) у бессимптомных пациентов с АДПЖ не обеспечивает надежной защиты от ВСС и, как правило, не показана.
Амиодарон, применяемый отдельно или в комбинации с β-адреноблокаторами, является наиболее эффективным препаратом для предотвращения симптомных желудочковых аритмий. Можно также рассмотреть возможность применения соталола; однако его эффективность необходимо оценить с помощью ЭФИ или мониторирования ЭКГ.
3. Лечение сердечной недостаточности. Пациентам с ПЖ или бивентрикулярной сердечной недостаточностью рекомендуется стандартное фармакологическое лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами и диуретиками. Хотя ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента хорошо известны тем, что замедляют прогрессирование других кардиомиопатий, их эффективность для пациентов с АДПЖ еще предстоит доказать.
4. Антикоагулянтная терапия. Длительная терапия пероральными антикоагулянтами обычно показана для вторичной профилактики пациентам с документально подтвержденным внутрисердечными тромбообразованием, венозной или системной тромбоэмболией. Однако профилактическая антикоагуляция для первичной профилактики кардиоэмболии, в связи с дилатацией или дисфункцией желудочков (глобальной или локальной), не рекомендуется.
в) Катетерная аблация. Эндокардиальная катетерная аблация мономорфной ЖТ бывает успешна у 60-80% пациентов с АДПЖ, однако часто регистрируются отсроченные рецидивы (от 50 до 70%). Для обеспечения клинического контроля ЖТ часто требуется дополнительная антиаритмическая лекарственная терапия и повторные процедуры аблации. Некоторые данные свидетельствуют о значительно более высокий эффективности эпикардиальной катетерной аблации, по сравнению с эндокардиальной, как в остром, так и отсроченном периоде.
В настоящее время катетерная аблация ЖТ считается паллиативной, а не лечебной процедурой, и рекомендуется в основном пациентам с рецидивирующей ЖТ, частыми разрядами ИКД, а также пациентам с пароксизмальной или непрерывно рецидивирующей ЖТ, резистентной к антиаритмической терапии.
Важно отметить, что аблация ЖТ не снижает риск ВСС при АДПЖ. Поэтому катетерная аблация не должна рассматриваться как альтернатива терапии ИКД у пациентов с АДПЖ и документированной ЖТ. Тем не менее, катетерная аблация может рассматриваться как терапия первого выбора без резервного ИКД для отдельных пациентов с гемодинамически стабильной, мономорфной и рефрактерной к медикаментозной терапии ЖТ (класс показаний IIb).
г) Имплантация кардиовертера-дефибриллятора. Терапия ИКД является наиболее эффективным и надежным методом первичной и вторичной профилактики ВСС у пациентов с АДПЖ (со снижением смертности, по разным данным, от 24 до 35% за 3 года наблюдения). Имплантация ИКД рекомендуется для вторичной профилактики у пациентов с предшествующей остановкой сердца или устойчивой ЖТ из-за относительно высокой частоты рецидивов в этой подгруппе.
Кандидаты на ИКД с целью первичной профилактики делятся на группы высокого, среднего и низкого риска (рис. ниже; см. список 2). Профилактическая имплантация ИКД рекомендуется пациентам с такими факторами риска как тяжелая дисфункция ПЖ [фракционное изменение площади ПЖ < 17% или ФВ ПЖ < 35%] или дисфункция ЛЖ [ФВ ЛЖ < 35%]) независимо от аритмий. И наоборот, профилактическая имплантация ИКД не рекомендуется бессимптомным пациентам с АДПЖ без факторов риска или здоровым носителям генов.
Стратификация риска и показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) при аритмогенной дисплазии правого желудочка. На основании имеющихся данных о годичных уровнях смертности, связанных с конкретными факторами риска, риск серьезных аритмических событий в категории высокого риска превышает 10% в год, в категории промежуточного риска — от 1 до 10% в год, в категории низкого риска — менее 1% в год. Показания к имплантации ИКД были определены консенсусом, принимали во внимание не только статистический риск, но и общее состояние здоровья, социально-экономические факторы, психологическое воздействие и побочные эффекты устройства. АДПЖ — аритмогенная дисплазия правого желудочка; ВСС — внезапная сердечная смерть; ЖТ — желудочковая тахикардия; ЛЖ — левый желудочек; ПЖ — правый желудочек; ФЖ — фибрилляция желудочков.
* О больших и малых признаках см. в тексте.
Среди пациентов в группе промежуточного риска имплантация ИКД должна рассматриваться для пациентов с «большими» факторами риска, такими как необъяснимые обмороки, пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии или умеренная дисфункция правого желудочка (фракционное изменение площади правого желудочка от 17 до 24% или ФВПЖ от 36 до 40%) или умеренной дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ от 36 до 45%). Польза от имплантации ИКД для пациентов с «малыми» факторами риска пока точно не установлена.
Вопрос решается индивидуально, после тщательного обсуждения долгосрочных рисков и преимуществ имплантации ИКД у отдельного пациента, и с учетом пожеланий полностью информированного пациента и семьи.
Частота обоснованной ИКД терапии высока (от 24 до 78%) в первые несколько лет после имплантации, а в пересчете на год составляет около 9,5%. Многократные разряды ИКД и электрический шторм — не редкость среди этих пациентов. Следует отметить, что интервал от имплантации до ИКД терапии весьма различен, и обычно превышает 1 год у значительной части пациентов.
Важно понимать, что имплантация ИКД является инвазивной мерой и сопряжена с определенным риском осложнений, а также с необходимостью периодических контрольных визитов, и замен устройства. В частности, у этих пациентов относительно часто встречаются осложнения, связанные с электродами. Более чем у 6% пациентов в течение 7 лет возникают серьезные осложнения, требующие ревизии. Перфорации правого желудочка электродом может развиваться на фоне истончения его стенок.
Кроме того, прогрессирующая потеря здорового миокарда с замещением фиброзно-жировой тканью может привести к нарушениям чувствительности и стимуляции, особенно при апикальном позиционировании ПЖ электрода. При имплантации в межжелудочковую перегородку, по-видимому, ПЖ электрод служит дольше.
Необоснованная ИКД терапия встречается у 10-25% пациентов с АДПЖ (годовая вероятность около 3,7%), в основном в молодом возрасте, и обычно спровоцирована синусовой тахикардией или наджелудочковой тахиаритмией. Программирование ИКД с учетом этих обстоятельств помогает снизить частоту необоснованных разрядов.
Подавляющее большинство желудочковых аритмий у пациентов с АДПЖ составляют мономорфные ЖТ, которые могут быть успешно купированы антитахикардической стимуляцией. Поэтому ИКД следует запрограммировать на антитахикардитическую стимуляцию в качестве первой терапии, даже в зоне быстрой ЖТ. Кроме того, терапия β-блокаторами может помочь предотвратить чрезмерную синусовую тахикардию и частый желудочковый ответ на фоне предсердных аритмий.
Двухкамерные устройства лучше различаю желудочковые и наджелудочковые аритмий, но имеют дополнительный потенциал осложнений, связанных с добавлением предсердного электрода.
Поэтому пользу и риски имплантации ИКД следует тщательно взвесить у этой молодой группы пациентов. Нельзя недооценивать негативное психологическое воздействие имплантированного устройства и необоснованных разрядов.
д) Физическая активность и спорт. Интенсивные нагрузки могут служить триггером опасных для жизни аритмий и, как было показано, удваивают риск внезапной сердечной смерти у подростков и молодых людей с АДПЖ. Это может быть связано с острой перегрузкой объемом, растяжением ПЖ и адренергической стимуляцией на фоне нагрузки. Кроме того, механический стресс потенциально может способствовать развитию и прогрессированию фенотипа АДПЖ.
Спортивная дисквалификация, сама по себе, может спасти жизнь спортсмена. Следовательно, люди с определенным, вероятным или возможным диагнозом АДПЖ не должны участвовать в большинстве соревновательных видов спорта, за исключением, возможно, видов спорта с низкой интенсивностью класса 1А. Кроме того, следует избегать любой деятельности (соревновательной или нет) провоцирующей сердцебиения, обмороки или предобморочные состояния.
Хотя обычно рекомендуется ограничение развлекательных мероприятий умеренного или высокоинтенсивного уровня, недавний отчет показал, что участие в развлекательных видах спорта не было связано с более ранним проявлением симптомов или повышенным риском желудочковых аритмий или смерти, по сравнению с неактивными пробандами АДПЖ.
Проблема ограничения физических упражнений является сложной задачей для членов семей пациентов с АДПЖ. Ограничение спортивной активности является разумным для здоровых носителей гена без симптомов, или явной клиники заболевания. Для членов семей пробандов без идентифицированной мутации польза от ограничения физических упражнений не определена. Проба с нагрузкой (для оценки желудочковых аритмий на фоне физической активности) потенциально может помочь сориентировать пациента по допустимому безопасному уровню нагрузки.
Тем, кто все же участвует в спортивных состязаниях, следует рассмотреть возможность частого скрининга на АДПЖ.
е) Семейный скрининг. Поскольку основная мутация при АДПЖ имеет аутосомно-доминантный тип наследования, потомство имеет 50% шанс унаследовать мутацию, вызывающую заболевание. Однако из-за возрастной пенетрантности многие носители мутаций могут не демонстрировать признаки фенотипа в раннем возрасте, а многие другие могут проявлять фенотип, в отсутствие симптомов и, следовательно, оставаться не диагностированными до тех пор, пока не будет проведен скрининг.
Когда у пробанда выявляется причинная мутация, всем родственникам первой степени родства рекомендуется каскадный семейный скрининг. Члены семьи без мутаций и их потомки не имеют риска развития АДПЖ, и не нуждаются в дальнейшем наблюдении. У членов семьи, с генетической мутацией, могут быть клинические проявлений заболевания, учитывая отсутствие у этой болезни связи генотипа с фенотипом. Для активного выявления заболевания рекомендуется обследование пациентов с выявленными мутациями.
Клиническая оценка может начаться в возрасте 10-12 лет, потому что клинические проявления заболевания и ВСС крайне редки в возрасте менее 10 лет. Из-за возрастной пенетрантности АДПЖ здоровым носителям генов также следует предлагать повторную клиническую оценку (каждые 2-3 года), особенно в подростковом и юношеском возрасте.
Когда молекулярно-генетическая диагностика пробанда не проводится или не позволяет идентифицировать конкретную мутацию, вызывающую заболевание (или выявляет один или несколько генетических вариантов неизвестного значения), генетический скрининг родственников не рекомендуется. Вместо этого, всем членам семьи первой линии родства рекомендуется клинический скрининг, с подробным выяснением анамнеза и физикальным обследованием: ЭКГ в 12 отведениях, эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ и МРТ сердца.
Учитывая низкую пенетрантность, наблюдаемую в большинстве семей, скрининг следует распространить на всех родственников, по крайней мере, на одно поколение следующее за самым молодым пациентом с подтвержденным диагнозом. Важно отметить, что ни один тест не может исключить диагноз АДПЖ. Следовательно, для определения фенотипа индивидуума из группы риска по-прежнему необходимо полное обследование. Приблизительно одна треть родственников из группы риска, при исходном обследовании, соответствует диагностическим критериям АДПЖ от 2010 г..
Бессимптомные члены семьи, без находок при обследовании сердца, с меньшей вероятностью столкнутся с опасными для жизни аритмиями во время краткосрочного (4 года) наблюдения и с меньшей вероятностью унаследуют дефект гена. Тем не менее, эти люди должны проходить регулярное наблюдение до тех пор, пока не будут доступны диагностические инструменты, обладающие исключающей силой. Рекомендуется, чтобы клинический скрининг проводился каждые 2-3 года в возрасте от 10 до 20 лет, и каждые 5 лет после достижения возраста 20 лет.
Скрининг может быть прекращен в возрасте 50-60 лет, поскольку после этого заболевание проявляется редко. Важно отметить, что общая скорость прогрессирования АДПЖ у родственников пробанда обычно низкая, и только минимальные изменения могут наблюдаться при любом одном методе тестирования между исходным уровнем и актуальными данными. Электрическая динамика на ЭКГ, суточном мониторировании или сигнал-усредненной ЭКГ наблюдается в гораздо большей степени, чем структурная динамика на МРТ.
Среди членов семей пациентов с АДПЖ примерно у трети в конечном итоге развивается заболевание, а у 10% развиваются стойкие желудочковые аритмии. Риск выше у членов семьи с подтвержденным генотипом, у которых вдвое выше риск развития АДПЖ, и в восемь раз выше риск развития устойчивых желудочковых аритмий по сравнению с членами семьи пробандов без десмосомной мутации.
